腦梗死—因為血管狹窄、閉塞或供血不足而使對應(yīng)部位腦組織缺血壞死。白色梗死即缺血性梗死紅色梗死即出血性梗死腦梗死的病理生理專家講座第1頁

腦梗死按不一樣病因和發(fā)病機(jī)制臨床上分為腦血栓形成，腦栓塞和腦腔隙性梗死，統(tǒng)稱為缺血性卒中。腦梗死的病理生理專家講座第2頁腦梗死的病理生理專家講座第3頁腦梗死的病理生理專家講座第4頁腦梗死的病理生理專家講座第5頁腦梗死的病理生理專家講座第6頁腦組織對缺血耐受性最差——

腦耗氧量最大：腦重量占體重2%，腦耗氧量占總耗氧量23%，腦血流占全身血流量15%。腦組織能量儲存匱乏：如腦供血完全停頓—腦組織中氧在8~12秒耗盡，ATP、磷酸肌酸在2分鐘內(nèi)耗盡。缺血腦組織極易受損：完全中止腦供血—6秒鐘出現(xiàn)意識喪失，10秒鐘自發(fā)腦電活動消失，5分鐘開始產(chǎn)生永久腦細(xì)胞損害。腦梗死的病理生理專家講座第7頁1.腦梗死病理生理腦梗死發(fā)病后數(shù)小時（3~6小時），梗死區(qū)中心部分腦細(xì)胞缺血性壞死，難以逆轉(zhuǎn)。但周圍邊緣地帶為缺血性半暗帶或水腫帶，如治療合理，則可能恢復(fù)或緩解，使腦梗死區(qū)不再擴(kuò)大，有利于神經(jīng)功效代償與康復(fù)。Astrup等（1981）提出缺血閾和缺血半暗帶概念。正常人腦血流量55ml/（100g·min）腦梗死的病理生理專家講座第8頁當(dāng)腦血流量降至20ml左右，腦誘發(fā)電位就有異常，降至15ml左右，腦電活動即消失。所以，腦血流量﹤20ml（100g·min）時腦電活動衰竭，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。當(dāng)腦流量降至10~12ml/（100g·min）時腦細(xì)胞即發(fā)生離子失衡，即產(chǎn)生能量衰竭。腦梗死的病理生理專家講座第9頁腦缺血中心區(qū)局部腦血流量常低于10ml/（100g·min）。腦細(xì)胞電活動喪失且發(fā)生離子失衡而發(fā)生不可逆性損害。腦梗死的病理生理專家講座第10頁圍繞缺血中心腦組織，其腦血流處于電衰竭[15~18ml/（100g·min）]與能量衰竭[10~12ml/（100g·min）]閾值間，稱為缺血半暗帶，其腦功效失活，但仍保持正常離子平衡和結(jié)構(gòu)完整，恢復(fù)再灌注后有可能恢復(fù)。預(yù)防“缺血半暗帶”組織深入梗死辦法能挽救殘余神經(jīng)功效?！叭毖氚祹А卑l(fā)覺為腦缺血溶栓和細(xì)胞保護(hù)治療提供了理論依據(jù)。腦梗死的病理生理專家講座第11頁

10-18ml

10ml腦梗死的病理生理專家講座第12頁

腦缺血時會觸發(fā)神經(jīng)元水平生化和代謝改變—缺血性病理生化級聯(lián)反應(yīng)，最終造成神經(jīng)元死亡。腦梗死的病理生理專家講座第13頁1.1缺血早期，產(chǎn)生無氧糖酵解，產(chǎn)生大量乳酸、造成細(xì)胞內(nèi)外酸中毒。1.2因為酸中毒，抑制細(xì)胞線粒體電子呼吸鏈，使ATP合成受阻，能量衰竭，Na+K+－ATPase活性受抑制，細(xì)胞離子失衡，大量K+到細(xì)胞膜外，Na+、Cl－及Ca++大量進(jìn)入胞內(nèi)。腦梗死的病理生理專家講座第14頁1.3ATP合成障礙加劇，誘導(dǎo)形成更多自由基及脂質(zhì)過氧化物，自由基可損傷線粒體膜，造成能量合成障礙，損害細(xì)胞膜，破壞細(xì)胞完整性，損害溶酶膜，引發(fā)溶酶體釋放，水解胞內(nèi)物質(zhì)。1.4因為細(xì)胞離子失衡，大量Na+、Cl－內(nèi)流，帶動水分內(nèi)流增加，細(xì)胞毒性水腫形成，酸中毒加劇，細(xì)胞水腫。腦梗死的病理生理專家講座第15頁1.5Ca++內(nèi)流促發(fā)興奮性氨基酸遞質(zhì)（谷氨酸、天門冬氨酸），單胺遞質(zhì)（多巴胺、去甲腎上腺、5－HT）等大量釋放，造成突觸傳遞失常。大量Ca++內(nèi)流可激活Ca依賴蛋白酶、磷脂酶、核酸內(nèi)切酶，加速細(xì)胞蛋白質(zhì)、脂質(zhì)降解，造成線粒體和細(xì)胞膜破壞。大量Ca++內(nèi)流激活一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）產(chǎn)生大量NO，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。腦梗死的病理生理專家講座第16頁1.6因為磷酯酶被激活，使細(xì)胞膜磷酯降解，細(xì)胞內(nèi)大量積聚游離脂肪酸（FFA）其代謝物包含在生四烯酸（AA），AA代謝產(chǎn)物前列腺素（PGs）及白三烯（LTs）同時大量形成自由基損傷，是主要細(xì)胞毒理之一。1.7因為腦血流量降低，蛋白質(zhì)合成障礙，部位選擇性缺血后神經(jīng)元損傷與蛋白質(zhì)合成障礙未能及時恢復(fù)相關(guān)，蛋白質(zhì)合成對腦血流量降低尤其敏感。腦梗死的病理生理專家講座第17頁1.8炎癥反應(yīng)：缺血/再灌注時，最早反應(yīng)是缺血區(qū)白細(xì)胞積聚和炎癥細(xì)胞因子釋放如IL－1、TNF－α和血小板活化因子（PAF）。細(xì)胞因子、粘附因子刺激引發(fā)局部炎癥反應(yīng)，并加劇微循環(huán)障礙。腦缺血時白細(xì)胞表面CD18受體受到刺激后與微血管壁上細(xì)胞粘附分子結(jié)合，加之PAF激活，使細(xì)胞更易聚集、凝集，造成微循環(huán)障礙，甚至造成再灌注后“無復(fù)流”現(xiàn)象。隨即白細(xì)胞經(jīng)過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入腦組織內(nèi)，釋放出各種分解酶，造成組織破壞。腦梗死的病理生理專家講座第18頁1.9最終因為激活細(xì)胞凋亡基因，造成神經(jīng)細(xì)胞程序性死亡（凋亡），使半暗帶區(qū)與壞死區(qū)融合。腦梗死的病理生理專家講座第19頁

再灌注損傷—試驗研究發(fā)覺，只有在腦缺血早期恢復(fù)其腦血流，才能預(yù)防腦損傷，延遲再灌注反而會加重腦損傷，這種再灌注損傷在腦缺血損傷中起主要作用。因再灌注時血氧供給恢復(fù)，產(chǎn)生了大量自由基，破壞細(xì)胞膜，加重腦細(xì)胞損傷，或因為炎癥因子促使白細(xì)胞、血小板粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞壁，繼之侵入血管周圍，引發(fā)組織腫脹，壓迫血管，造成再灌注后“無復(fù)流”現(xiàn)象或繼發(fā)性毛細(xì)血管循環(huán)關(guān)閉所致。經(jīng)廣泛研究，當(dāng)前認(rèn)為再灌注時間窗為缺血后3－6小時。腦梗死的病理生理專家講座第20頁

缺血性神經(jīng)元損傷級聯(lián)反應(yīng)腦梗死的病理生理專家講座第21頁2.腦梗死治療缺血性腦血管病急性期治療依據(jù)病理生理、組織病理所見存在時間窗（可為3~6小時），所以合理治療分為三個不一樣時間采取對應(yīng)不一樣治療辦法。腦梗死的病理生理專家講座第22頁2.1第一階段（1~48小時）2.1.13~6小時內(nèi)（超早期）溶血栓治療：要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥、禁忌癥。溶栓治療目標(biāo)在6小時時間窗內(nèi)使血管再通，重建血供，使半暗帶腦細(xì)胞從壞死邊緣挽救過來?？捎媚蚣っ福║K）150萬IU~200萬IU，我國“九五”攻關(guān)經(jīng)驗，靜脈溶栓有效溶劑量為≥100萬IU，150萬IU比較安全，200萬IU對較多患者安全，250萬IU繼發(fā)腦出血可能性大。動脈溶栓為50萬~75萬IU。我國UK靜脈溶栓血管再通率為48%，動脈溶栓血管再通率為84%。腦梗死的病理生理專家講座第23頁組織型纖溶酶激活物（t-PA）0.85mg/kg（總量﹤90mg）重組組織型纖溶酶激活物（rt-PA）0.9mg/kg（總量≤90mg）靜脈給藥，其10%劑量一次性注入，其余劑量連續(xù)60分鐘滴入。腦梗死的病理生理專家講座第24頁超選擇性動脈溶栓比靜脈溶栓含有更高再通率（動脈為40%~100%，而靜脈為34%~59%）和更低腦出血率，但動脈溶栓價格貴及不能盡早給予，可能耽擱病情。最近有主張聯(lián)合應(yīng)用靜脈和動脈溶栓方案即先給予一定劑量溶栓劑靜脈注射，同時主動進(jìn)行超選擇性動脈溶栓。溶栓治療最嚴(yán)重并發(fā)癥為腦出血。急性腦梗死不經(jīng)溶栓治療時癥狀性腦出血發(fā)生率5%~10%，溶栓治療時癥狀性腦出血為20%~28%。腦梗死的病理生理專家講座第25頁不適合溶栓治療，依據(jù)病情和病因，可酌情應(yīng)用降纖治療——各種蛇毒酶制劑，當(dāng)前慣用蛇毒制劑有：Ancrod（含類凝血酶）：2~5Au/kg溶于250~500ml生理鹽水中，6~8小時滴完。維持量1~2Au/kg溶于生理鹽水100~200ml靜滴，以后依據(jù)纖維蛋白原濃度決定用藥或停藥。依據(jù)美國Stroke雜志發(fā)表Ancrod多中心試驗認(rèn)為發(fā)病6小時內(nèi)應(yīng)用，治療缺血性腦血管有效，其療效與其用量正相關(guān)。是一個安全有效治療方法，國內(nèi)還未見應(yīng)用Ancrod治療報道。腦梗死的病理生理專家講座第26頁東菱迪芙（巴曲酶、為類凝酶，是單鏈糖蛋白）：首日10u以后隔日5u，5u，靜滴。降纖酶（含高純度類凝血酶）與東菱迪芙、Ancrod是一類產(chǎn)品。首日10u，以后隔日10u，5u，靜滴。腦梗死的病理生理專家講座第27頁2.1.2發(fā)病后12~24小時內(nèi)或48小時內(nèi)禁用葡萄糖液，可用林格氏液或生理鹽水，加ATP、輔酶A、維生素C等。防止葡萄糖不利原因加重半暗帶損害。腦梗死的病理生理專家講座第28頁2.1.3抗血小板聚集治療

確診為急性腦梗死后可馬上用抗血小板聚集治療。阿斯匹林100~300mg/d，抵克利得250mg/d氯比格雷75mg/d，阿斯匹林100~300mg/d加潘生丁200mg，3/日。銀杏葉制劑（金納多、舒血寧、杏?。?，三七通舒膠囊。腦梗死的病理生理專家講座第29頁2.1.4神經(jīng)保護(hù)劑治療，為當(dāng)今腦卒中研究熱題。其作用機(jī)制在于經(jīng)過阻斷由缺血所致各種有害病理過程發(fā)生，從而預(yù)防或局限缺血所引發(fā)腦損害，降低腦細(xì)胞死亡和促進(jìn)功效恢復(fù)：一個理想神經(jīng)保護(hù)劑應(yīng)具備或盡可能具備以下特點：腦梗死的病理生理專家講座第30頁（1）降低各類缺血性卒中病人死亡率，改進(jìn)病人功效和神經(jīng)病學(xué)預(yù)后。（2）含有良好利/弊比，尤其防止心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)方面副作用。（3）應(yīng)防止對腦血管擴(kuò)張、促進(jìn)腦代謝和對腦功效有害作用。（4）不應(yīng)有抗凝作用。（5）使用方便、口服生物利用度高，符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。腦梗死的病理生理專家講座第31頁當(dāng)前處于臨床研究神經(jīng)保護(hù)劑包含鈣通道阻滯劑、谷氨酸釋放抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、GABA受體激動劑、自由基去除劑、抗細(xì)胞間粘附分子抗體、神經(jīng)營養(yǎng)因子等。大量動物試驗研究結(jié)果證實神經(jīng)保護(hù)有效，但已進(jìn)行近50種神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗，其結(jié)果大多無效或因藥品不良反應(yīng)而被提前終止。僅少數(shù)藥品如胞二磷膽堿（膜穩(wěn)定劑）、氯甲噻唑（GABA受體激動劑）等對一些腦卒中亞型可能有一定療效并受時間窗限制。腦梗死的病理生理專家講座第32頁即使當(dāng)前神經(jīng)保護(hù)劑臨床試驗結(jié)果令人失望，但這并不排除神經(jīng)保護(hù)劑可能作用。當(dāng)前國內(nèi)用比較多保護(hù)劑是胞二磷膽堿是細(xì)胞膜組成部分之一磷脂酰膽堿合成原料，也能促進(jìn)大腦乙酰膽堿合成，含有能去除自由基，又能穩(wěn)定細(xì)胞膜，且含有雙重保護(hù)作用?？苫謴?fù)缺血時膜磷脂合成，抑制磷脂酶A1、A2活性，降低花生四烯酸聚集，增加血流，降低乳酸合成，恢復(fù)Na+、K+－ATP酶活性。日本和歐洲已使用，美國已經(jīng)過Ⅲ期臨床試驗。腦梗死的病理生理專家講座第33頁納絡(luò)酮經(jīng)過競爭性拮抗內(nèi)源性阿片肽受體、抑制花生四烯酸代謝，促進(jìn)過氧化物歧化酶生成，阻止脂過氧化，提升Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+內(nèi)流，阻斷病理損害通路。新型自由基去除劑依達(dá)拉奉（Edaravone，MCI-186）由日本三菱東京制藥株式會社近年開發(fā)并于年4月在日本上市，我國正在Ⅳ期臨床試驗。腦梗死的病理生理專家講座第34頁中藥復(fù)方丹參、醒腦靜、葛根素、川芎等注射液使用還需深入經(jīng)循證醫(yī)學(xué)認(rèn)可。腦梗死的病理生理專家講座第35頁2.1.5調(diào)整血壓，改進(jìn)微循環(huán)，降低乳酸堆積，減輕或消除顱內(nèi)盜血綜合征慎用降血壓藥，禁用或慎用血管擴(kuò)張劑。急性腦梗死，為了確保腦灌注壓，標(biāo)準(zhǔn)上不用降血壓治療，在發(fā)病后第一個24小時，維持血壓相對較高水平尤為主要。既往有高血壓患者維持在160~180/100~105mmHg水平；無高血壓者，血壓維持在100~180/100mmHg水平。血壓高于200/100mmHg，可給降壓藥，以ACEI和β受體阻滯劑為主，血壓高于220/120mmHg時，可選取卡托普利6.25~12.5mg或拉貝洛爾5~20mgiV，舒張壓高于140mmHg也可慎重靜滴硝普鈉。腦梗死的病理生理專家講座第36頁2.1.6發(fā)病24~48小時后酌情加強(qiáng)脫水降顱壓減輕腦細(xì)胞水腫可用甘露醇、速尿、甘油果糖、七葉皂甙鈉、白蛋白等。大面積腦梗死伴有腦疝危象者可行外科減壓手術(shù)。腦梗死的病理生理專家講座第37頁2.2第二階段（3~14天）2.2.12~3天后主要是抗腦水腫、降顱壓是腦保護(hù)主要辦法，繼續(xù)使用上述降顱壓辦法。2.2.2繼續(xù)使用第一階段神經(jīng)保護(hù)劑治療包含去除自由基、鈣離子拮抗劑，興奮性氨基酸受體拮抗劑、抗細(xì)胞粘附分子抗體等。腦梗死的病理生理專家講座第38頁2.2.3應(yīng)用促進(jìn)和改進(jìn)腦細(xì)胞代謝，有助腦細(xì)胞功效恢復(fù)細(xì)胞賦活劑。