老年患者抗精神病藥的評(píng)估及標(biāo)準(zhǔn)

四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部（藥劑科）盧靜2016.9.10一、老年患者抗精神病藥的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)二、常見抗抑郁藥的評(píng)估三、臨床應(yīng)用原則及特點(diǎn)老年患者精神類疾病的發(fā)生率正以

不易察覺的速度增長(zhǎng)老年人受生理機(jī)能衰退、多種疾病共存等因素影響，極易患精神疾病。抑郁、焦慮、神經(jīng)衰弱、老年癡呆為主。2015年WHO以傷殘調(diào)整生命年（DALY）為指標(biāo)衡量精神疾病負(fù)擔(dān)中發(fā)現(xiàn)：2013年中國(guó)≥60歲老年癡呆、抑郁和焦慮分別占老年人總疾病負(fù)擔(dān)的13.46%、8.41%和2.04%，且隨年齡增加而顯著增高我國(guó)尚缺對(duì)總體情況的描述和分析多種因素導(dǎo)致精神類藥物在

老年患者中不當(dāng)使用老年病極可能伴發(fā)精神類疾病神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病常伴發(fā)抑郁、焦慮障礙因各種軀體不適癥狀就診于綜合性醫(yī)院各科室而非精神科，導(dǎo)致老年精神疾病誤診率和漏診率較高；非精神專科醫(yī)生常面臨開具精神類藥物處方的境況，面對(duì)日益復(fù)雜的精神類藥物和專業(yè)知識(shí)的不足，常不當(dāng)開具精神類藥物處方非精神病?？漆t(yī)院的精神專科醫(yī)生配比低全國(guó)共728家精神?？漆t(yī)院，占總數(shù)的0.77‰老年抑郁的發(fā)病率逐年上漲老年抑郁：成人在60歲或之后出現(xiàn)的重度抑郁障礙（MDD）社區(qū)居住老人：發(fā)病率：5%抑郁癥狀：8-16%住院治療老人：發(fā)病率：37%老年抑郁很普遍，而且通常伴有一些軀體疾病、認(rèn)知功能損害，藥物治療和心理治療都可以作為一線治療。精神類藥物不當(dāng)使用影響巨大短期應(yīng)用存在的風(fēng)險(xiǎn)跌倒→骨折→長(zhǎng)期臥床→一病不起認(rèn)知功能障礙老年患者住院時(shí)間超過1個(gè)月且服用精神類藥物，認(rèn)知功能可能輕度損害長(zhǎng)期應(yīng)用存在風(fēng)險(xiǎn)中、重度認(rèn)知功能損害老年癡呆患者使用精神類藥物增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)身體、精神依賴：尋求替代療法建立老年患者用藥評(píng)估體系是最終目的以精神類藥物為切入點(diǎn)建立老年患者精神類藥物評(píng)估體系方法學(xué)可推廣至其他疾病，有利于綜合評(píng)估體系的建立實(shí)現(xiàn)老年患者個(gè)體化給藥減少多重用藥減少用藥錯(cuò)誤、過度用藥個(gè)體化給藥→精準(zhǔn)用藥方法學(xué)體系的建立是核心如何建立方法學(xué)體系依托現(xiàn)有的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)估體系建立的基準(zhǔn)檢索全球可得的所有相關(guān)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)制定方法、標(biāo)準(zhǔn)和流程，選擇最優(yōu)建立評(píng)估體系中的指標(biāo)體系確定指標(biāo)體系的構(gòu)成補(bǔ)充、更新，建立相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)老年患者精神類藥物的評(píng)估評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)輔助評(píng)估工具Beers標(biāo)準(zhǔn)（2015版）、STOPP/START標(biāo)準(zhǔn)(2014版)；中國(guó)潛在不適當(dāng)用藥評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)臨床判斷（老年綜合評(píng)估量表）認(rèn)知功能評(píng)估量表、生活自理能力評(píng)估量表跌倒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估聊表目前被公認(rèn)的僅有Beers標(biāo)準(zhǔn)藥物種類藥物名稱依據(jù)證據(jù)質(zhì)量/推薦強(qiáng)度抗抑郁藥阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、去甲阿米替林、帕羅西汀、普羅替林、曲米帕明、阿莫沙平1.強(qiáng)抗膽堿能、鎮(zhèn)靜作用，2.易導(dǎo)致直立性低血壓，3.多塞平≤6mg/d療效與安慰劑相當(dāng)中等/強(qiáng)推薦巴比妥類異戊巴比妥、仲丁巴比妥、布他比妥、甲基苯巴比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥1.高度的軀體依耐性和耐受性；2.劑量增高，風(fēng)險(xiǎn)增大。高/強(qiáng)推薦苯二氮卓類阿普唑侖、艾司唑侖、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮、三唑侖1.苯二氮卓類藥物可增加認(rèn)知功能障礙、譫妄、跌倒、骨折和車禍的風(fēng)險(xiǎn)中等/強(qiáng)推薦非苯二氮卓類右佐匹克隆、唑吡坦、扎來普隆1.與苯二氮卓類藥物不良反應(yīng)相似2.增加急救、住院、車禍風(fēng)險(xiǎn)，且改善睡眠質(zhì)量作用很小中等/強(qiáng)推薦指標(biāo)體系的建立不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)OutcomeRearch的研究方法PK/PD參數(shù)基礎(chǔ)研究→臨床轉(zhuǎn)化相互作用指標(biāo)美國(guó)FDA、D等網(wǎng)站同類藥物聯(lián)用指標(biāo)臨床指南不良反應(yīng)結(jié)局指標(biāo)以結(jié)局為檢索詞，返檢相關(guān)證據(jù)確定檢索詞檢索證據(jù)，評(píng)估不良反應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的頻度和嚴(yán)重程度臨床驗(yàn)證回顧性病例對(duì)照研究ADR的檢出率可預(yù)防/避免ADR的比例PK/PD參數(shù)是劑量、療程調(diào)整的重要參數(shù)之一，所有評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)均未涉及1.藥物清除速度慢，血液濃度增加。

2.對(duì)藥物的敏感性增加，易發(fā)生各種不良反應(yīng)。

3.伴發(fā)軀體疾病多，有時(shí)會(huì)服用多種藥物。

老年患者抗抑郁藥使用原則全面檢查和評(píng)估肝腎功能、甲狀腺功能、心電圖檢查列出所有正在使用的藥物，包括吸煙、飲酒情況若有條件，檢測(cè)血藥濃度與心臟病、COPD、腦卒中、糖尿病、消化道疾病及老年認(rèn)知功能損害相鑒別明確診斷抑郁癥包含癥狀很多，睡眠障礙，興趣下降，重復(fù)思慮，注意力受損等老年患者抗抑郁藥使用原則藥量個(gè)體化，使用最低有效劑量由于老年人的生理和藥動(dòng)學(xué)改變，藥物的劑量需做調(diào)整注意藥物的相互作用SSRI和三環(huán)類抗抑郁藥：CYP2D6氟伏沙明：CYP3A4和CYP1A2抗抑郁藥SSRIs“6朵金花”氟西汀,帕羅西汀,氟伏沙明,舍曲林,（艾司）西酞普蘭SNRIs文拉法辛，度洛西汀，米那普侖TCA阿米替林，氯米帕明，多塞平，丙咪嗪四環(huán)類馬普替林，米安色林其他類米氮平，安非他酮，曲唑酮，瑞波西汀，嗎氯貝胺突觸前神經(jīng)突觸間隙突觸后神經(jīng)不同抗抑郁藥主要作用機(jī)理5-HTNE選擇性:SNRI(文拉法辛，度洛西汀)NaSSAs：米氮平選擇性：SSRI(氟西汀，帕羅西汀，舍曲林西酞普蘭)SMA:曲唑酮，奈法唑酮MAOIs

(嗎氯貝胺)選擇性(NRIs)：瑞波西汀DANDRIs：安非他酮TCAs:阿米替林MAOIs

(嗎氯貝胺)抗抑郁藥不良反應(yīng)與神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)系抗抑郁藥DA再攝取抑制劑5-HT再攝取抑制劑5-HT3激動(dòng)5-HT2激動(dòng)NE再攝取抑制劑H1受體阻斷Ach阻斷精神運(yùn)動(dòng)激活，精神病胃腸功能紊亂，激活效應(yīng)惡心性功能障礙視物模糊口干便秘竇速尿潴留記憶障礙鎮(zhèn)靜/困倦體重增加口干尿潴留激活效應(yīng)震顫老年患者藥物吸收藥動(dòng)/藥效改變藥動(dòng)學(xué)改變藥物作用延長(zhǎng)脂溶性藥物分布容積增加；藥物游離濃度增加血漿蛋白減少；藥物清除延長(zhǎng)藥物半衰期增加藥物蓄積肝臟藥物代謝能力下降，腎臟清除受損藥效學(xué)改變CNS受體敏感性改變神經(jīng)遞質(zhì)功能降低藥物起效顯著延遲不良反應(yīng)明顯增加精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)遲滯椎體外系反應(yīng)老年患者抗抑郁藥的選擇和劑量調(diào)整級(jí)別和作用成人常見劑量老年人起始推薦劑量劑量調(diào)整一級(jí)治療SSRIs舍曲林50-200mg25-50mg女：C老年=C青年，男：C老年>C青年，艾司西酞普蘭10-20mg10mgCmax增加34%，t1/2:27.3h→40.7h二級(jí)治療SNRIs度洛西汀60-120mg20-30mg可不必調(diào)整劑量，但易摔倒，故建議減量文拉法辛75-255mg37.5-75mgt1/2:10h→13h老年患者抗抑郁藥的選擇和劑量調(diào)整級(jí)別和作用成人常見劑量老年人起始推薦劑量劑量調(diào)整二級(jí)治療新型抗抑郁藥安非他酮150-450mg150mg無需做劑量調(diào)整，但清除率明顯降低20%米氮平15-45mg睡前15mg與成人劑量相同，但AUC和Css增高其他選擇TCAs去甲替林睡前25-50mg-二代抗精神病藥阿立哌唑10-30mg2-5mg-其他抗抑郁藥帕羅西汀：老年患者中血藥濃度增加20%半衰期從21h增加至30h（20mg），至38h（30mg）西酞普蘭半衰期隨年齡增加而延長(zhǎng)約30%，清除率隨年齡增加而降低22~65歲：16.5l/h65~75歲：6.34l/h75~93歲：2.31l/h選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）作用機(jī)理抑制5-HT再攝取增加5-HT釋放選擇性選擇性的作用于5-HT再攝取超過NE的再攝取對(duì)所有5-HT亞型為非選擇選擇性抑制突出前膜5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度“6朵金花”的臨床應(yīng)用特點(diǎn)起效最快：艾司西酞普蘭起效最快，氟西汀較慢，最具興奮作用：氟西汀和舍曲林，適用于伴有感情淡漠、無精打采、嗜睡的患者，不適用于伴焦慮和失眠的抑郁患者最具鎮(zhèn)靜作用：氟伏沙明和帕羅西汀相互作用最小：舍曲林和西酞普蘭（代謝酶的抑制性最低）治療焦慮最佳：帕羅西汀耐受性最好：艾司西酞普蘭和舍曲林“6朵金花”的臨床特點(diǎn)盡管SSRIs的作用機(jī)制相同，但是：對(duì)抑制5-羥色胺重吸收的選擇性和對(duì)其它受體/轉(zhuǎn)運(yùn)體的結(jié)合能力而不同；SSRI類抗抑郁藥互相不可替代。不能耐受某種SSRI的患者，卻可能對(duì)另一種SSRI反應(yīng)甚佳SSRI的藥效學(xué)特性與不良反應(yīng)的關(guān)系與α-和β-腎上腺素能受體親和力低對(duì)心血管系統(tǒng)影響?。盒膭?dòng)過速、心悸、體位性低血壓、頭暈等與多巴胺受體親和力低無錐體外系的副反應(yīng)震顫、共濟(jì)失調(diào)等與組胺受體親和力低無鎮(zhèn)靜樣副反應(yīng)，對(duì)患者的認(rèn)知和精神運(yùn)動(dòng)性活動(dòng)無損害：低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等與膽堿能受體親和力低抗膽堿能方面的副反應(yīng)很少：口干、視物模糊、心動(dòng)過速、便秘、尿潴留等SSRIs常見不良反應(yīng)SSRIs惡心腹瀉口干，頭暈失眠頭痛焦慮，易激惹抗膽堿能體重增加ED氟西汀+++++++++++-++帕羅西汀+++++++++++++++氟伏沙明++++++++++舍曲林+++++++++-西酞普蘭++++++-艾司西酞普蘭++++++-SSRI的優(yōu)、缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：療效與三環(huán)類相當(dāng)；起效：1-3周選擇性高，副作用少無心臟毒性t1/2長(zhǎng)，每日1次不降低抽搐閾值缺點(diǎn)：胃腸道副反應(yīng)明顯，尤其是剛開始用藥；與經(jīng)CYP2D6和CYP3A4代謝的藥物具有相互作用對(duì)嚴(yán)重抑郁或伴自殺傾向的療效不太理想二線治療-（SNRIs）選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑（SNRIs）優(yōu)點(diǎn)：起效快：雙重抑制作用臨床治愈率高：抑郁癥狀消除更徹底，同時(shí)清除殘留，可有效防止疾病復(fù)發(fā)；抑郁焦慮和難治性抑郁的首選。缺點(diǎn)：胃腸道癥狀血壓升高加拿大衛(wèi)生部警告超劑量使用文拉法辛可能導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，該風(fēng)險(xiǎn)高于SSRIs類抗抑郁藥。上市后已收到有關(guān)單獨(dú)使用文拉法辛導(dǎo)致急性過量死亡病例。二線治療-新型抗抑郁藥去甲腎上腺素及多巴胺再攝取抑制劑（NDRI）安非他酮無心臟毒性，可用于重度抑郁和SSRI不耐受的患者NE能及特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSAs）米氮平起效快，對(duì)激越、失眠效果好，對(duì)性功能無影響體重增加TCAs類抗抑郁藥作用機(jī)理：抑制NE和5-HT的再攝取，有抗膽堿能與抗組胺的作用在老年患者中不作為常規(guī)治療藥物（除去甲替林）有嚴(yán)重的抗膽堿能反應(yīng)：口干，便秘，排尿困難，視線模糊等心血管副作用：體位性低血壓，心動(dòng)過速等初期致焦慮惡化：特殊情況下抗抑郁藥的使用家族史及用藥史：若一級(jí)親屬對(duì)抗抑郁藥療效良好且ADR少，可使用該藥治療；雙相抑郁：首選：安非他酮，療效好，轉(zhuǎn)躁率低，無心臟毒性抑郁+睡眠質(zhì)量差+體重較低/抑郁+激越明顯：米氮平：增加體重，鎮(zhèn)靜催眠抑郁+嚴(yán)重失眠：曲唑酮特殊情況下抗抑郁藥的使用抑郁+慢性疼痛：度洛西汀、文拉法辛緩釋劑；抑郁+慢性疼痛+高血壓：度洛西汀抑郁+冠心病（心肌梗死病史）/傳導(dǎo)阻滯：SSRI，避免使用三環(huán)類（增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)）抑郁+較重胃腸疾病且對(duì)SSRI不耐受：安非他酮（不宜用于癲癇患者）特殊情況下抗抑郁藥的使用抑郁+焦慮色彩嚴(yán)重SSRI，文拉法辛，米氮平；重度抑郁文拉法辛，安非他酮（權(quán)衡利弊可考慮TCAs）抑郁+強(qiáng)迫癥氟伏沙明抗抑郁藥治療策略急性期：控制癥狀，盡量達(dá)到治愈，推薦6~8周鞏固期：預(yù)防復(fù)燃，4~6個(gè)月，使用急