ESBLs的耐藥機(jī)制及抗菌藥物應(yīng)用原則

2病例男性，41歲，以系“發(fā)熱、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困難2天”入院。神志清，R40-50bpm。氧飽83%，HR130-150次/分，竇速，BP60/30mmhg。血常規(guī)：WBC2.03*109/l，N%82%。HB140g/l，PLT126*109/l。PCT200ng/l生化：肌酐399.8，血鉀3.32，血鈉123，AST90u/l。血?dú)馊樗?.6，氧分壓46mmHg，PCO227mmHg。5臨床抗感染治療經(jīng)驗(yàn)性治療（初始治療）針對(duì)性治療（抗病原微生物治療）6初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則ICU患者的特殊狀況區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)聯(lián)合治療的必要性7抗菌藥物

抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過(guò)去50年來(lái)細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來(lái)的一個(gè)潛在問(wèn)題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。時(shí)間依賴(lài)殺菌濃度依賴(lài)殺菌抗生素后效應(yīng)細(xì)菌數(shù)量死亡率癥狀和體征的識(shí)別抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動(dòng)力學(xué)和MIC.時(shí)間濃度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)起效劑量抗菌藥物在體內(nèi)起效的過(guò)程溶解吸收分布代謝排泄10藥代學(xué)特點(diǎn)藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時(shí)變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律(ADME)；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時(shí)間——感染部位

時(shí)間-血漿濃度變化曲線11藥物分布的參數(shù)表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度（Co）計(jì)算該藥所占的血漿容積。分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。血漿蛋白結(jié)合率。

13蛋白結(jié)合率與藥物的毒性當(dāng)抗菌藥物血濃度過(guò)高時(shí)，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會(huì)降低。兩種藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。血清白蛋白過(guò)低(2％～2.5g％)時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會(huì)降低。

14藥效學(xué)特點(diǎn)

盡管藥物動(dòng)力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時(shí)間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對(duì)病原菌的影響。這個(gè)缺點(diǎn)被80年代發(fā)展起來(lái)的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門(mén)科學(xué)。藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。15評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評(píng)價(jià)抗菌藥物療效時(shí)，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是：臨床療效，即臨床治療愈率或有效率病原菌的清除目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥方案有關(guān)抗菌藥物1821PK/PD原則——根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類(lèi)第一大類(lèi)：時(shí)間依賴(lài)型一旦濃度達(dá)到一個(gè)閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對(duì)穩(wěn)定。殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過(guò)MIC4-5倍處此類(lèi)代表藥物：β內(nèi)酰胺類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素和萬(wàn)古霉素。22與時(shí)間依賴(lài)型有關(guān)的PK/PD參數(shù)與時(shí)間依賴(lài)型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是T＞MIC，即血藥濃度達(dá)到或超過(guò)MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。23

PK/PD原則

—根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類(lèi)

第二大類(lèi)：濃度依賴(lài)型藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長(zhǎng)，而這個(gè)延長(zhǎng)的傾向也與其濃度相關(guān)。此類(lèi)代表藥物：氨基苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)和甲硝唑等

25根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值26PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義

提高抗菌活性降低耐藥性發(fā)生降低藥物的毒性3132β-內(nèi)酰胺酶分類(lèi)

一、當(dāng)今對(duì)相關(guān)流行病學(xué)的認(rèn)識(shí)我國(guó)G-菌檢出率呈逐年上升趨勢(shì)革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌50%-60%CHINET2010-2012腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高產(chǎn)ESBL菌檢出率(%)1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295.2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9.3、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333.4、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2009;9(5):321-330.5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330.8、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.我國(guó)ESBL流行情況在當(dāng)今處于東南亞“領(lǐng)頭羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4當(dāng)今社區(qū)ESBLs發(fā)生率顯著增高P<0.001北京協(xié)和醫(yī)院楊啟文教授資料大腸桿菌產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類(lèi)侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌感染－危險(xiǎn)因素注重危險(xiǎn)因素評(píng)估醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素尿路/血管置管使用抗菌藥物曾住院2或3種抗菌藥物聯(lián)用糖尿病氣管插管腫瘤腎功能衰竭免疫缺陷曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危險(xiǎn)因素評(píng)估

應(yīng)該注意到，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌可以在治療過(guò)程中發(fā)展而來(lái)。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)３～４天3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。危險(xiǎn)因素評(píng)估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83

二、當(dāng)今對(duì)ESBLs臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類(lèi)酶抑制劑復(fù)合劑頭孢他啶、頭孢吡肟頭霉素類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi)頭孢他啶頭孢噻肟頭孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉維酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.產(chǎn)ESBLs菌株碳青霉烯類(lèi)敏感率最高產(chǎn)ESBL大腸埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸87016320.25to≥6421.142.536.3頭孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6頭孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5頭孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亞胺培南1430.250.5≤0.06to8左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美羅培南727≤0.060.12≤0.06to≥32米諾環(huán)素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加環(huán)素8700.250.5≤0.008to4對(duì)產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的體外抗菌活性比較AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌

MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥128阿莫西林/克拉維酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3頭孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1頭孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5頭孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亞胺培南4930.51≤0.06to≥32左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥16美羅培南2311≤0.060.5≤0.06to≥32米諾環(huán)素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加環(huán)素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29對(duì)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較512013年我院大腸埃希菌耐藥情況碳青霉烯

BL/BLIs3、4代頭孢頭霉素類(lèi)

氨基糖苷類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)可取得一定療效，但一般不作為首選碳青霉烯類(lèi)藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類(lèi)治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類(lèi)對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著，

在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)治療

產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無(wú)確切臨床研究證明。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應(yīng)哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類(lèi)/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333BL/BLIs對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的作用發(fā)揮抗菌作用的是母體頭孢菌素酶抑制劑只是保護(hù)母體（的抗菌作用）

除舒巴坦對(duì)不同桿菌的抗菌活性外母體和酶抑制劑應(yīng)具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性母體需要合適的絕對(duì)量，酶抑制劑需要有有效保護(hù)母

體的匹配量碳青霉烯

vsBL/BLIs的死亡率（目標(biāo)治療）VardakasK,etal.JAntimicrobChemother2012;67:2793酶抑制劑的酶誘導(dǎo)劑作用3種酶抑制劑的特性比較酶抑制劑抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶產(chǎn)生AmpC他唑巴坦++++++++++++克拉維酸+++++++++++舒巴坦++++++++++重癥感染菌量大時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)酶概率大β-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1976年克拉維酸1978年舒巴坦1987年他唑巴坦分子分類(lèi)功能分類(lèi)克拉維酸他唑巴坦舒巴坦A2b++++++++++2be++++++++++++2br++++++2f+++++++++B3+++C1+++++D2dv++++vV:不確定Pérez-LlarenaFJetal.CurrentMedicinalChemistry,2009;16:3740-3765.β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn)ESBLs細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染

的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染的

患

者，不宜作為首選藥物。在已上市的β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量

β內(nèi)酰胺酶時(shí)，β內(nèi)酰胺類(lèi)/β內(nèi)酰胺酶抑制

劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2酶抑制劑復(fù)合制劑的地位輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h；

哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h其他β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83其他抗菌藥物氨基糖苷類(lèi)可作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥

之一。喹諾酮類(lèi)可用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌引起的輕、中度尿路感染。頭霉素類(lèi)抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn)ESBLs細(xì)菌的

次選藥物，需要注意到是，頭霉素類(lèi)易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。青霉素類(lèi)和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素

類(lèi)、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。我國(guó)產(chǎn)超廣譜

β-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專(zhuān)家共識(shí)ChinJExpClinInfectDis(ElectronicEdition),May2010,Vol4,No.2院內(nèi)獲得性肺炎的常用抗生素AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí)sepsis：

感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓CritCareMed,2013;41(2):580-637

三、當(dāng)今對(duì)重癥感染與碳青霉烯的認(rèn)識(shí)A.Vasudevanetal.JournalofGlobalAntimicrobialResistance.2013(1)123–130.產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌重癥感染顯著增加死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR)一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.8595%CI:1.39-2.47,P＜0.001)當(dāng)今對(duì)感染性疾病抗生素選擇的臨床思考分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)類(lèi)型臨床思考發(fā)生速度急性;亞急性;慢性經(jīng)驗(yàn)性覆蓋病原體

嚴(yán)重程度輕度;中度;重度治療急迫性和選用殺菌劑細(xì)菌敏感性敏感菌;耐藥菌診斷依據(jù)及針對(duì)性覆蓋身體部位局部;全身

口服、靜脈宿主免疫力免疫正常;免疫缺陷

治療強(qiáng)度感染發(fā)生場(chǎng)所社區(qū);護(hù)理院；醫(yī)院；ICU

針對(duì)不斷變遷的耐藥菌合并癥單純性;復(fù)雜性組織濃度；綜合治理;預(yù)后安全性碳青霉烯類(lèi)抗生素是最佳選擇碳青霉烯類(lèi)是硫霉素基礎(chǔ)上研發(fā)的新型β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素具有廣譜、強(qiáng)效、對(duì)絕大多數(shù)β內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定藥敏可靠，接種物效應(yīng)小，臨床療效好是治療危重感染、混合感染、耐藥菌感染和初始抗生素治

療失敗患者的常用抗菌藥物之一耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低不同碳青霉烯類(lèi)對(duì)不同類(lèi)型的PBP有不同的親和力耐碳青霉烯類(lèi)菌株的出現(xiàn)、增多和播散在當(dāng)今是新的挑戰(zhàn)不同抗生素對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科重癥感染患者死亡率PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333起始充分治療顯著降低產(chǎn)ESBL腸桿菌重癥感染患者的病死率起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降80%14天病死率數(shù)據(jù)來(lái)自PatersonDL等2004年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對(duì)病原體敏感下降80%PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333升階治療與病死率降階梯(n=88)升階梯(n=61)不變(n=245)3050102040病死率%KollefMH.Chest2006;129:1210-1218碳青霉烯BL/BLIs其他抗生素碳青霉烯類(lèi)是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選治療藥物產(chǎn)ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類(lèi)型感染起源首選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染社區(qū)獲得性感染厄他培南阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染院內(nèi)感染美羅、亞胺、帕尼阿米卡星非復(fù)雜性尿路感染社區(qū)獲得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸非復(fù)雜性尿路感染院內(nèi)感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-3332011年MDR-專(zhuān)家共識(shí)推薦治療方案KanjSS,etal.MayoClinProc.2011;86(3)250-259.對(duì)于重癥感染的MDR陰性菌感染的推薦建議病原體一線治療方案二線治療方案經(jīng)驗(yàn)性治療推薦方案：?jiǎn)我桓腥咎记嗝瓜惶婕迎h(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物治療藥物哌拉西林/他唑巴坦，多粘菌素混合陽(yáng)性菌和陰性菌感染抗MRSA藥物聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)；替加環(huán)素單藥或聯(lián)合抗銅綠假單胞菌藥物治療抗MRSA藥物聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦；抗MRSA藥物聯(lián)合多粘菌素目標(biāo)性治療推薦方案：產(chǎn)ESBLs腸桿菌碳青霉烯類(lèi)；哌拉西林/他唑巴坦；磷霉素替加環(huán)素；氟喹諾酮類(lèi)；多粘菌素產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌替加環(huán)素；多粘菌素磷霉素MDR銅綠假單胞菌抗銅綠假單胞菌藥物(碳青霉烯，如美羅培南等)多粘菌素；聯(lián)合治療方案腹腔內(nèi)感染治療指南患者情況推薦的抗菌治療CA,膽道外,穩(wěn)定,無(wú)ESBL（+）菌感染的危險(xiǎn)因素阿莫西林/克拉維酸，或環(huán)丙沙星+甲硝唑CA,膽道外