空調(diào)凈化和潔凈級(jí)別

-對(duì)無菌萬級(jí)及非無菌藥品(yàopǐn)的潔凈要求第一頁，共57頁。提出(tíchū)的問題較系統(tǒng)地講解一下(yīxià)國內(nèi)所謂的“無菌萬級(jí)區(qū)”的管理介紹美國、歐盟的潔凈區(qū)分級(jí)管理第二頁，共57頁。國內(nèi)外潔凈(jiéjìng)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)研討歐、美和WHO標(biāo)準(zhǔn)回顧基本概念標(biāo)準(zhǔn)介紹發(fā)展趨勢(shì)非無菌藥品我國現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)的誤區(qū)萬級(jí)無菌更衣室HVAC-檢漏和風(fēng)速(fēnɡsù)測試第三頁，共57頁。英制標(biāo)準(zhǔn)中把1立方英尺中直徑≥0.5μm的微粒數(shù)作為潔凈級(jí)別的級(jí)別，100級(jí)，指每立方英尺中的粒子數(shù)有100個(gè)。1米=3.28英尺1米3=35.29英尺3公制(gōngzhì)級(jí)別以立方米中微粒對(duì)數(shù)命名，如M3.5相當(dāng)于英制中的100級(jí)級(jí)別、定義(dìngyì)及概念第四頁，共57頁。我國GMP與國際(guójì)間差距中文字?jǐn)?shù)(zìshù)用計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)，歐盟GMP通則不包括原料藥顯而易見，我國《規(guī)范》篇幅過短中外(zhōngwài)GMP篇幅比較（中文字?jǐn)?shù)）分類通則無菌藥品小計(jì)WHOGMP2.6~1萬3.6萬EUGMP~2~1萬~3萬FDACGMP~27萬~9萬中國GMP0.740.15萬~1萬第五頁，共57頁。FDA無菌藥品(yàopǐn)GMP指南行業(yè)(hángyè)指南無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品的CGMP5萬字行業(yè)指南(zhǐnán)人用藥廠及獸藥廠上報(bào)滅菌工藝驗(yàn)證指南(zhǐnán)2萬字第六頁，共57頁。歐、美無菌藥品(yàopǐn)GMPCGMP無菌藥品7萬字（5萬+2萬）歐盟無菌藥品~1萬字2005-09-21有增補(bǔ)版，與FDA2004-09標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)一致中國(zhōnɡɡuó)無菌藥品0.15萬字無菌萬級(jí)的由來對(duì)非無菌藥品的環(huán)境要求歐盟無菌藥品(yàopǐn)GMP附錄第七頁，共57頁。潔凈區(qū)懸浮粒子分類(fēnlèi)系統(tǒng)對(duì)照表WHO（GMP）美國（209E）美國（習(xí)慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D第八頁，共57頁。USP28<1116>引用了209E、ISO對(duì)潔凈級(jí)別(jíbié)劃分標(biāo)準(zhǔn)范圍級(jí)別名稱≥0.5μm電子工業(yè)國際制(公)美國慣用(英)粒子數(shù)/m3粒子數(shù)/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制藥工業(yè)M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－10000000283000第九頁，共57頁。USP28<1116>潔凈(jiéjìng)級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)表藥典(yàodiǎn)標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)鍵區(qū)提法。FDA無菌制造工藝生產(chǎn)的無菌藥品CGMP指南要求：關(guān)鍵區(qū)正常情況不得檢出菌。表中均為動(dòng)態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標(biāo)包括地面；*接觸碟或擦拭法24-30cm2區(qū)域級(jí)別浮游菌cfu/m3表面菌*手套*衣服*關(guān)鍵區(qū)M3.5100<3<3<3<5控制區(qū)M5.510000<20<5<10地<10<20控制區(qū)100000<100－－－第十頁，共57頁。關(guān)鍵區(qū)指無菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應(yīng)采用高效過濾器對(duì)使用點(diǎn)以層流方式送風(fēng)，風(fēng)速應(yīng)足以吹除灌封區(qū)的微粒(wēilì)。一般情況下，風(fēng)速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足夠。多粉塵操作或設(shè)備結(jié)構(gòu)干擾層流，風(fēng)速還需加大FDArecommendconductingnonviableparticlemonitoringwitharemotecountingsystem遠(yuǎn)程空氣粒子監(jiān)控系統(tǒng)（CGMP摘錄）FDACGMP-2004-09-摘錄(zhāilù)第十一頁，共57頁。FDA對(duì)潔凈(jiéjìng)區(qū)的設(shè)置FDA建議，整個(gè)無菌灌裝室可設(shè)定為100級(jí)（ISO5，企業(yè)(qǐyè)在灌裝間滿布高效過濾器）無菌生產(chǎn)線直接相鄰的區(qū)域至少應(yīng)為動(dòng)態(tài)1萬級(jí)（ISO7）企業(yè)(qǐyè)可將此區(qū)域設(shè)為1000級(jí)（ISO6）次重要的區(qū)域，如設(shè)備清潔，則可為10萬級(jí)（ISO8）第十二頁，共57頁?？梢姡簼崈?jiéjìng)廠房的潔凈(jiéjìng)度按塵粒劃分，在209E及ISO標(biāo)準(zhǔn)中，均無風(fēng)速、換氣次數(shù)及微生物指標(biāo)美國制藥行業(yè)的潔凈(jiéjìng)區(qū)標(biāo)準(zhǔn)收載入U(xiǎn)SP<1116>在2004年9月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標(biāo)外，對(duì)關(guān)鍵作業(yè)區(qū)有氣流組織＋風(fēng)速的要求懸浮粒子動(dòng)態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求須對(duì)浮游菌、沉降菌、表面微生物監(jiān)控美國(měiɡuó)的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)第十三頁，共57頁。歐盟GMP2002微粒(wēilì)指標(biāo)A級(jí)風(fēng)速為：0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）級(jí)別分動(dòng)態(tài)及靜態(tài)；5μm：<1應(yīng)視作不檢出；2005年9月21日修改，考慮光散射及電子噪聲等可能誤報(bào)，標(biāo)準(zhǔn)為<20個(gè)/m3應(yīng)對(duì)(yìngduì)A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測定，并建議對(duì)B級(jí)區(qū)也連續(xù)測定級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)塵粒最大允許數(shù)/m3≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定第十四頁，共57頁。歐盟GMP2002微生物指標(biāo)(zhǐbiāo)微生物污染限度參考標(biāo)準(zhǔn)(a)級(jí)別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(shí)(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各數(shù)值(shùzí)均為平均值。（b）單個(gè)沉降碟的暴露時(shí)間可以少于4小時(shí)。第十五頁，共57頁。WHOGMP2002微粒(wēilì)標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)分為動(dòng)態(tài)及靜態(tài)，除A區(qū)外，其它區(qū)二者差一個(gè)級(jí)別，指標(biāo)查WHO技術(shù)報(bào)告902，2002A級(jí)沒有(méiyǒu)要求連續(xù)微粒測試圖示

級(jí)別靜態(tài)動(dòng)態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定第十六頁，共57頁。WHOGMP-2002說明(shuōmíng)-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無操作(cāozuò)人員在場情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應(yīng)達(dá)到表中的靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應(yīng)當(dāng)保持表2中的A級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)灌裝時(shí)，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會(huì)使灌裝點(diǎn)測試結(jié)果并不始終符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。第十七頁，共57頁。WHOGMP-2002說明(shuōmíng)-2A級(jí)區(qū)：高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進(jìn)行各種無菌連接(liánjiē)的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應(yīng)均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.4520％m/s（指導(dǎo)值）。B、C、D換氣次數(shù)應(yīng)根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時(shí)，通常應(yīng)使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。指標(biāo)中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比較小，對(duì)測試數(shù)據(jù)影響不大，總體上看，WHO還是低于歐洲標(biāo)準(zhǔn)第十八頁，共57頁。級(jí)別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時(shí)接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度(xiàndù)WHO的A區(qū)的微生物指標(biāo)均為＜3個(gè)菌歐美的標(biāo)準(zhǔn)均為＜1，意在不得檢出最難點(diǎn)(nádiǎn)是操作人員手套及工作服第十九頁，共57頁。a)強(qiáng)調(diào)動(dòng)態(tài)監(jiān)控，標(biāo)準(zhǔn)與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)(xiāngguān)b)關(guān)鍵區(qū)（高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)）有風(fēng)速及氣流組織要求c)對(duì)關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施B＋A級(jí)d)歐盟和CGMP指南中，關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實(shí)是不得檢出，這是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。國際(guójì)GMP對(duì)潔凈度基本要求第二十頁，共57頁。歐盟標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)的四大難點(diǎn)A區(qū)的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢出微生物（指標(biāo)<1），而WHO則允許有3個(gè)菌，其它B、C、D級(jí)別指標(biāo)相同。歐盟要求：…除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌裝外，A區(qū)的微粒應(yīng)連續(xù)監(jiān)控或頻繁取樣。建議B區(qū)也采用類似的系統(tǒng)…。這類體系通常需要專用的粒子計(jì)數(shù)儀；…A區(qū)監(jiān)控的頻率應(yīng)足以保證檢出所有的干擾及瞬時(shí)發(fā)生的事件，一旦發(fā)生偏離常規(guī)時(shí)，即啟動(dòng)報(bào)警系統(tǒng)；WHO無此要求。凍干…無菌灌裝的小瓶在完成軋蓋前，尚沒形成完整的密封系統(tǒng)。因此，應(yīng)在A級(jí)保護(hù)下直到軋蓋完成。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)(shìyàn)標(biāo)準(zhǔn)提高。歐盟與WHO的其它內(nèi)容：幾無差別。第二十一頁，共57頁。無菌操作(cāozuò)區(qū)發(fā)展趨勢(shì)無菌制造工藝標(biāo)準(zhǔn)最低標(biāo)準(zhǔn)LABS（初級(jí)隔離系統(tǒng)(xìtǒng)）limitedaccessbarriersystem中間標(biāo)準(zhǔn)RABS/RABS+（中級(jí)隔離系統(tǒng)(xìtǒng)）RestrictedAccessBarrierSystem高級(jí)標(biāo)準(zhǔn)ISOLATOR（全隔離操作器）第二十二頁，共57頁。初級(jí)(chūjí)隔離系統(tǒng)-1LABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護(hù)必要時(shí)可將門簾打開通常通過(tōngguò)手套管操作減少對(duì)層流的干擾以B級(jí)作為背景LAF-天花板工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管操作人員第二十三頁，共57頁。中級(jí)隔離(gélí)系統(tǒng)-2RABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護(hù)只有應(yīng)急(yìngjí)才能打開開門必須有記錄通常通過手套管操作物料通過物料口進(jìn)對(duì)層流的干擾須作解釋以B級(jí)作為背景天花板-LAF工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管如需開門，層流應(yīng)擴(kuò)大，將操作人員復(fù)蓋，天花板=層流操作人員第二十四頁，共57頁。隔離(gélí)操作器-3第二十五頁，共57頁。非無菌藥品(yàopǐn)的生產(chǎn)環(huán)境第二十六頁，共57頁。非無菌藥品的級(jí)別(jíbié)-原文2006-09-20AZ英國做環(huán)境監(jiān)測及全球(quánqiú)規(guī)范組織的美國專家稱：monitoringofnon-steriles,therearenoregulatoryguidelinesthatgovernenvironmentalmonitoringofnon-steriles.However,theFDAdoesexpecttoseesomelevelofmonitoringintheseareas.IwouldliketoreferyoutotheQ&CManualguideline8-G41-2-M"EnvironmentalMonitoring"section5.3monitoringfornonclassifiedareas.Thekeyistonotclassifytheseareas.Theareasshouldbedesignedwithproperairflowandifpossibletobeabletomeetclass100,000.Theguidelinestatesthatsomelevelofmonitoringshouldbeperformedbasedonariskassessmentoftheareas.Typicallyitisjustviableparticulateairmonitoring.Somelevelofsurfacemonitoringshouldbeconductedtoshowthatthecleaningprogramisworking.Non-viableparticulatemonitoringisnotrequirediftheareasarenotclassified.第二十七頁，共57頁。非無菌藥品(yàopǐn)的級(jí)別-譯文2006-09-20AZ美國專家稱：對(duì)非無菌藥品的環(huán)境監(jiān)控來說，無官方的正式規(guī)定但FDA還是希望看到非無菌藥品生產(chǎn)區(qū)有某種程度的監(jiān)控請(qǐng)查“環(huán)境監(jiān)控”8-G41-2-M的5.3節(jié)“非法定級(jí)別區(qū)的監(jiān)控”其關(guān)鍵點(diǎn)是對(duì)這類區(qū)域的級(jí)別不作規(guī)定，但生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)有適當(dāng)?shù)臍饬?，并可能達(dá)到10萬級(jí)的水平。指南中提到：應(yīng)根據(jù)該區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)分析，來決定進(jìn)行某種程度的環(huán)境監(jiān)控。比較典型的做法是監(jiān)控空氣微生物，取表面樣，看清潔(qīngjié)方法是否達(dá)到預(yù)期要求。這些區(qū)域沒有規(guī)定級(jí)別，當(dāng)然就不要求微粒的監(jiān)控了。第二十八頁，共57頁。歐美對(duì)非無菌藥品的環(huán)境(huánjìng)要求歐美潔凈級(jí)別是對(duì)無菌藥品而言無環(huán)境監(jiān)測的強(qiáng)制規(guī)定，但GMP檢查時(shí)歐盟和FDA希望看到某種程度的監(jiān)測，如每季度一次對(duì)非無菌制劑，如口服制劑生產(chǎn)環(huán)境潔區(qū)的要求，提到“如果可能，應(yīng)按十萬級(jí)設(shè)計(jì)并有適當(dāng)?shù)臍饬鳌笨傮w認(rèn)為：環(huán)境對(duì)非無菌生產(chǎn)的影響不大，現(xiàn)越來越多提倡進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估2006-9-12DH發(fā)給(fāɡěi)Rolf的問題：歐盟非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)是否要求10萬級(jí)？EMEA的MagnusJahnsson歐洲藥品管理局答復(fù)：不，歐盟GMP中對(duì)非無菌產(chǎn)品不作規(guī)定第二十九頁，共57頁。對(duì)非無菌藥品(yàopǐn)環(huán)境的其它信息歐盟藥品管理局檢查處主任EmerCooke今年9月20日在北大稱：官方正式標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)此無規(guī)定，也沒有30萬級(jí)的提法。10萬級(jí)也是對(duì)無菌藥品的環(huán)境要求。對(duì)非無菌產(chǎn)品及一般原料藥而言，企業(yè)自己設(shè)HVAC系統(tǒng)，靜態(tài)測試，以確定設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)過程中，潔凈度（微粒）不需要作動(dòng)態(tài)測試，只監(jiān)控微生物指標(biāo)。更衣系統(tǒng)也不必完全與無菌藥品相同。征求了天津斯克、阿斯利康、西安楊森等意見，結(jié)果與上述情況完全一致征求了國內(nèi)設(shè)計(jì)單位意見：建議非無菌藥品可按10萬級(jí)設(shè)計(jì)，以便有歷史性銜接，且以前許多設(shè)計(jì)已這樣做了，只考核靜態(tài)，對(duì)動(dòng)態(tài)指標(biāo)與國際一致，不考核。至于是否(shìfǒu)采用高效過濾器，可不作規(guī)定。第三十頁，共57頁。我國潔凈(jiéjìng)廠房設(shè)計(jì)的誤區(qū)無菌藥品潔凈度不到位（示例(shìlì)圖）非無菌藥品資源浪費(fèi)第三十一頁，共57頁。中國(zhōnɡɡuó)GMP（1998修訂）我國百級(jí)基本(jīběn)采用了WHO中B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度靜態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，比動(dòng)態(tài)至少低一個(gè)數(shù)量級(jí)GMP規(guī)范中無明確的氣流組織和風(fēng)速要求（示例圖）潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μmCFU/米3CFU/皿(Ф90mm半小時(shí))100級(jí)≤35000≤5110000級(jí)≤350000≤2000≤1003100000級(jí)≤3500000≤20000≤50010300000級(jí)≤10500000≤60000≤100015第三十二頁，共57頁。我國規(guī)范(guīfàn)-98不足處標(biāo)準(zhǔn)不如1992年的明確，98年修訂時(shí)，層流、風(fēng)速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風(fēng)險(xiǎn)作業(yè)的要求變得不很明確。層流標(biāo)準(zhǔn)采用了國際上B級(jí)的限度。我國98版將國際上B級(jí)指標(biāo)（動(dòng)態(tài)），作為百級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)（靜態(tài)），與WHOGMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風(fēng)替代層流，標(biāo)準(zhǔn)一再降低《規(guī)范》對(duì)SVP，不要求層流保護(hù)孢子在微粒中耐熱性增強(qiáng)，取消層流對(duì)微生物控制(kòngzhì)極為不利。第三十三頁，共57頁。無菌藥品(yàopǐn)的安全性隱患國際標(biāo)準(zhǔn)要求無菌制造工藝灌裝的配置是B+A我國萬級(jí)區(qū)設(shè)置一開始沒有根據(jù)工藝要求，區(qū)分最終滅菌產(chǎn)品及非最終滅菌產(chǎn)品的不同要求。結(jié)果一些企業(yè)的設(shè)計(jì)(shèjì)陷入了誤區(qū)。WHO無菌制造工藝要求無菌操作區(qū)內(nèi)：不設(shè)水池、不設(shè)地漏、消毒劑要除菌過濾、不得進(jìn)行任何帶菌操作……，我們卻將帶菌操作放入了無菌控制區(qū)，如稱量、配液、過濾、清洗等等。因生產(chǎn)環(huán)境潔凈度差，接觸產(chǎn)品設(shè)備有的不能滅菌，一些只能用酒精消毒，無菌原料藥車間難以生產(chǎn)出無菌藥品。第三十四頁，共57頁。規(guī)范-98對(duì)布局(bùjú)的影響2003年9月出版許多(xǔduō)設(shè)計(jì)不分無菌控制及非無菌控制萬級(jí)混淆了無菌及非無菌控制區(qū)的界限降低了無菌控制區(qū)的無菌保證水平增大了污染的風(fēng)險(xiǎn)過大、過復(fù)雜更衣系統(tǒng)第三十五頁，共57頁。對(duì)平面布局(bùjú)的影響-無菌萬級(jí)國際上無菌操作應(yīng)在B級(jí)區(qū)中層流保護(hù)下進(jìn)行，我國沒有B級(jí)的設(shè)置，無菌萬級(jí)也是2003年9月才正式提出（藥品GMP檢查指南總則說明）WHOGMP2002無菌藥品附錄9.6Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：無菌操作區(qū)應(yīng)避免(bìmiǎn)設(shè)置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標(biāo)準(zhǔn)，禁止設(shè)置水池及地漏此條款不適用于最終滅菌產(chǎn)品，LVP第三十六頁，共57頁。無菌操作(cāozuò)區(qū)要求不設(shè)置水池及地漏；更衣室、物料(wùliào)緩沖間設(shè)連鎖或報(bào)警裝置；關(guān)鍵操作間設(shè)壓差表，氣流方向發(fā)生變化即作偏差論處；人員進(jìn)入，必須穿無菌衣、鞋、手套及無菌口罩；所用消毒酒精必須除菌過濾所用的清潔工具必須經(jīng)清潔、消毒/滅菌，無菌操作區(qū)清潔結(jié)束后，應(yīng)立即從無菌區(qū)取出所用容器、工器具、過濾器均須滅菌或消毒；膠塞必須滅菌；小瓶或安瓿須經(jīng)干熱滅菌；藥液經(jīng)除菌過濾；如果扎蓋設(shè)在無菌區(qū)，則鋁蓋應(yīng)當(dāng)滅菌；小車必須消毒(xiāodú)；如采用傳送帶形式，則分段設(shè)置的傳送帶，定期消毒(xiāodú)；除菌過濾使用竄聯(lián)方式（2只過濾器竄接），確保除菌過濾安全；空氣、表面、手、工作服態(tài)須每批監(jiān)控；結(jié)果進(jìn)批檔案；每年須通過培養(yǎng)基灌裝方式進(jìn)行再驗(yàn)證。第三十七頁，共57頁。防蟲濾器防蟲濾器新風(fēng)新風(fēng)高濕排風(fēng)除濕干燥風(fēng)化學(xué)轉(zhuǎn)輪除濕機(jī)

初效中效初效＋中效過濾值班風(fēng)機(jī)多葉調(diào)節(jié)閥送風(fēng)機(jī)新風(fēng)送風(fēng)管表冷器＋加熱器防蟲風(fēng)罩排風(fēng)熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風(fēng)口回風(fēng)表冷器高效過濾器24±2℃50±10%RH>5Pa高效過濾中效過濾低噪音風(fēng)機(jī)循環(huán)回風(fēng)24±2℃45±10%RH>30Pa空氣簾膜百級(jí)層流B區(qū)/萬級(jí)無菌區(qū)

萬級(jí)區(qū)回風(fēng)百級(jí)無菌區(qū)與-無菌萬級(jí)檢漏(jiǎnlòu)第三十八頁，共57頁。無菌制造工藝車間(chējiān)平面示意圖-國際WHO標(biāo)準(zhǔn)凍干冷卻準(zhǔn)備preparation軋蓋capping暫存？目檢inspection緩沖容器具清潔cleaning配制Prepa.暫存瓶子暫存稱量dispensing原料存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-3辦公室office中控in-proc備件spareparts維修貼簽labeling緩沖包裝材料Pack.material成品冷藏過濾filtration走廊人流滅菌脫包PBPBHTPB洗瓶滅菌Tunnelsterilizer暫存holding灌封Filling滅菌？更衣滅菌第三十九頁，共57頁。設(shè)計(jì)(shèjì)的誤區(qū)-示例萬級(jí)區(qū)第四十頁，共57頁。不符合(fúhé)WHO-GMP帶來的麻煩幾個(gè)問題1、藥液接收？2、灌裝：有套筒式罩，潔凈度？3、半壓塞傳輸？4、軋蓋10萬級(jí)，標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)偏低，現(xiàn)歐盟要求為100級(jí)凍干機(jī)房配液過濾接收灌裝腔室器具滅菌膠塞滅菌小瓶洗滅潔具軋蓋？人員10萬級(jí)1萬級(jí)10萬級(jí)無菌衣？第四十一頁，共57頁。進(jìn)包裝(bāozhuāng)-萬級(jí)區(qū)方式-簡生產(chǎn)人員脫衣?lián)Q鞋物料穿衣洗手M衣柜脫＋洗穿壓差表萬級(jí)稱量緩沖臨時(shí)人員往包裝往萬級(jí)更衣室第四十二頁，共57頁。進(jìn)萬級(jí)生產(chǎn)區(qū)及洗衣脫衣鞋脫衣鞋穿襪衣穿襪衣洗衣房緩沖工藝走廊萬級(jí)走廊單獨(dú)脫鞋？后緩沖(huǎnchōng)室？洗衣房的設(shè)置方式？第四十三頁，共57頁。萬級(jí)更衣(gēngyī)及洗衣-簡緩沖主要為洗衣設(shè)脫衣、脫鞋洗手穿萬級(jí)衣鞋脫衣、脫鞋洗手穿萬級(jí)衣鞋緩沖萬級(jí)洗衣房萬級(jí)工藝走廊第四十四頁，共57頁。10萬級(jí)區(qū)更衣(gēngyī)示例洗衣烘干潔具間十萬級(jí)存儲(chǔ)區(qū)脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋洗手洗手穿衣穿衣手消毒整衣洗衣？換鞋？傳遞(chuándì)？對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的意義？第四十五頁，共57頁。HVAC檢漏(jiǎnlòu)及風(fēng)速測試百級(jí)層流與百級(jí)亂流比較高效(ɡāoxiào)過濾器的檢漏風(fēng)速測試第四十六頁，共57頁。送風(fēng)速度(sùdù)和換氣次數(shù)達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，須一定的條件換氣次數(shù)，單位：次/小時(shí)總送風(fēng)量÷房間體積風(fēng)速，層流要求0.45（1±20%）米/秒折算-比較：二者有級(jí)別差異(chāyì)（比較）以高效送風(fēng)替代層流是沒有理由的SVP灌裝隨意取消層流也是不安全的第四十七頁，共57頁。層流與高效(ɡāoxiào)送風(fēng)比較設(shè)高效過濾器的面積為1米2，從送風(fēng)口到被保護(hù)(bǎohù)面的距離為2.5米，按送風(fēng)速度0.45米/秒計(jì)每小時(shí)送風(fēng)量相當(dāng)?shù)膿Q氣次數(shù)：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷（1m