解讀《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》

華中科技大學同濟醫(yī)學院同濟醫(yī)院兒科學系方峰

《建議》的由來提出者：中華醫(yī)學會兒科學分會感染學組、全國兒科臨床病毒感染協(xié)作組和《中華兒科雜志》編輯部；提出時間：2008年4月在第八屆全國小兒感染性疾病暨第三屆全國小兒巨細胞病毒感染學術會議上首次提出討論稿；修改完成：廣泛征求意見、反復討論和推敲，于2012年在中華兒科雜志第4期發(fā)表《建議》的宗旨和構架

宗旨：立足于“巨細胞病毒性疾病”；強調當患有較嚴重或易致殘的HCMV疾病時方考慮抗病毒治療的指導思想構架：6個部分：①前言；②HCMV的致病特性；③HCMV感染的臨床分類；④兒童HCMV性疾病的診斷；⑤抗HCMV的藥物治療；⑥HCMV感染的預防。前后呼應，環(huán)環(huán)相扣一、前言

我國HCMV感染的流行病學信息；病毒具有潛伏-活化和長期感染的生物學特性、弱致病性和疾病易感人群與危害性；制定本《建議》的基礎二、HCMV的致病特性

感染細胞類型——有助于理解實驗室病毒學證據(jù)的臨床意義；病毒的細胞嗜性和組織嗜性——有助于認知和理解臨床表現(xiàn)類型；病毒的組織嗜性與宿主感染時年齡和免疫狀態(tài)密切相關——這一致病特性決定了不同年齡段初次感染HCMV后發(fā)生疾病的臨床表現(xiàn)特征組織嗜性與宿主年齡和免疫狀況有關★胎兒和新生兒：神經細胞、唾液腺和腎上皮最為敏感，網狀內皮系統(tǒng)常受累★年長兒和成人：免疫正常時，病毒多局限于唾液腺和腎臟，顯性原發(fā)感染易累及淋巴細胞；免疫抑制時，肺部最常侵及，易呈播散型

★由于血腦屏障和血眼屏障的防護作用，眼內和顱內HCMV感染主要見于宮內感染和免疫缺陷者

三、HCMV感染的臨床分類

從感染來源、原發(fā)感染時間和臨床征象三個角度：感染來源：分為原發(fā)感染和再發(fā)感染（recurrentinfection）——HCMV潛伏-活化特性所決定，二者致病風險和排病毒狀態(tài)有所不同；原發(fā)感染時間：分為先天感染、圍生期感染和生后感染——先天感染危害最大，先天感染者需要進行臨床評估和隨訪觀察；臨床征象：分為癥狀性感染（全身性或單個器官或系統(tǒng)感染——HCMV疾?。┖蜔o癥狀性感染；特別強調，絕大多數(shù)兒童HCMV感染表現(xiàn)為無癥狀性感染——取決于HCMV的弱致病性HCMV是弱致病因子★原發(fā)感染后排毒時間通常較長；而后呈潛伏感染或低水平復制（單個細胞可呈潛伏感染，而特殊器官內總是有些細胞產病毒顆粒）

★有HCMV復制并不總是代表疾病過程

★免疫正常者絕大多數(shù)感染為無癥狀或亞臨床型★免疫抑制個體才易引起HCMV性疾病四、兒童HCMV性疾病的診斷

二個方面：診斷依據(jù)：疾病高發(fā)人群臨床特征病毒學證據(jù)診斷標準：臨床診斷確定診斷（一）診斷依據(jù)

1.疾病高發(fā)人群：特殊人群需要高度警惕HCMV疾病的發(fā)生；2.臨床特征：單列“先天感染”與“免疫抑制兒童癥狀性感染”——易發(fā)生疾病且可發(fā)生嚴重疾病的特殊人群——有助于從臨床角度識別先天HCMV疾病和免疫抑制兒童的HCMV疾病與做出臨床診斷；其他臨床較為常見的表現(xiàn)類型進行分述先天癥狀性感染-1

～10%有典型CID表現(xiàn)黃疸(DB↑為主)和肝脾大最常見；血小板減少性瘀斑；CNS受累：頭小畸形、腦室擴大伴周邊鈣化、感音神經性耳聾、神經肌肉異常、驚厥視網膜脈絡膜炎；肝酶增高；外周血異淋增多；腦脊液蛋白增高；Coombs試驗陰性的溶貧；常見畸形：腹股溝斜疝5%非典型：以1種或多種組合表現(xiàn)。單獨頭小畸形、肝脾大、血小板減少或聽力缺陷相對常見

先天癥狀性感染-2非神經損害多可恢復，神經性損害常不可逆約90%有后遺癥，包括感音神經性耳聾、智力障礙、神經缺陷等聽力損害可呈晚發(fā)性或進行性加重癥狀性感染25%-50%；無癥狀感染10%-15%其他常見疾病HCMV肝炎：多見嬰幼兒期原發(fā)感染者，最常見，輕癥有自愈性；HCMV肺炎：多見6個月以下原發(fā)感染幼嬰；輸血后綜合征：多見于新生兒期輸血后原發(fā)感染者；類傳單：多為年長兒原發(fā)感染表現(xiàn)，嬰幼兒期也可發(fā)生

免疫抑制兒童的癥狀性感染

原發(fā)感染和再發(fā)感染時都易發(fā)生；單核細胞增多癥樣綜合征最常見；肺炎（骨髓移植病人）其次；HCMV肝炎（肝移植受者）；免疫復合物性腎小球腎炎（腎移植患者）胃腸道疾?。ˋIDS及骨髓、腎和肝移植者）神經系統(tǒng)疾?。耗X膜腦炎、脊髓炎，周圍神經病和多發(fā)性神經根炎等3.病毒學證據(jù)——難點問題直接證據(jù)：直接檢出病毒或病毒成分間接證據(jù)：血清學證據(jù)特別對實時定量PCR技術在不同人群和不同樣本檢出的臨床意義進行描述病毒標記——直接證據(jù)病毒分離(shellvialassay——快速培養(yǎng))病毒顆?；蚓藜毎w(陽性率低)病毒抗原(IEA,EA,pp65等)病毒mRNA（特異基因轉錄產物）病毒DNA定量（無法獲得活動性感染的cutoff值）DNA載量與活動性感染呈正相關，高載量或動態(tài)監(jiān)測中出現(xiàn)載量明顯升高提示活動性感染可能；血清或血漿HCMVDNA陽性是活動性感染的證據(jù)；全血或單個核細胞陽性時存在潛伏感染的可能，高載量支持活動性感染；在新生兒期檢出病毒DNA是原發(fā)感染的證據(jù)

特異性抗體——間接證據(jù)原發(fā)感染證據(jù)：①動態(tài)觀察到抗HCMVIgG抗體陽轉；②抗HCMVIgM陽性而抗HCMVIgG陰性或低親和力IgG陽性近期活動性感染證據(jù)：①雙份血清抗HCMVIgG滴度≥4倍增高；②抗HCMVIgM和IgG陽性*新生兒期抗HCMVIgM陽性是原發(fā)感染證據(jù)*6個月內嬰兒需考慮來自母體的IgG抗體*嚴重免疫缺陷或幼嬰可出現(xiàn)特異性IgM假陰性（二）診斷標準*HCMV活動性感染證據(jù)+HCMV相關疾病表現(xiàn),排除現(xiàn)癥疾病的其他常見病因

——臨床診斷*病變組織或特殊體液分離到HCMV或檢出病毒標志物（病毒抗原和基因轉錄產物）是診斷HCMV臟器疾病有力證據(jù)

——確定診斷特殊部位HCMVDNA檢測

有臨床診斷意義艾滋病人csf檢出HCMVDNA可診斷CNS感染；先天感染新生兒csf內檢出HCMVDNA提示神經發(fā)育不良預后；眼玻璃體液檢出HCMVDNA是視網膜炎的證據(jù)；新生兒和免疫抑制者血清或血漿HCMVDNA載量與HCMV疾病嚴重程度和病毒播散有正相關性HCMV疾病診斷時注意的問題羊水中檢出病毒或復制性標志物提示宮內感染，但出生時需再次證實診斷出生2周后病毒學檢測不再能區(qū)分先天和圍生期感染，診斷先天感染只能根據(jù)臨床特征予以推測因唾液腺和腎臟是無癥狀感染者常見排毒部位，單從這些組織中分離到病毒或檢出病毒復制標志物需謹慎解釋當病情不能完全用HCMV感染解釋時，應注意尋找其基礎疾病或伴隨疾病五、抗HCMV藥物療法

明確提出抗HCMV藥物應用指征：(1)符合臨床診斷或確定診斷的標準并有較嚴重或易致殘的HCMV疾病如間質肺炎、黃疸型或淤膽型肝炎、腦炎和視網膜脈絡膜炎(可累及黃斑而致盲)；(2)移植后預防性用藥;(3)有CNS損傷包括聽力損害的先天感染者，以防止CNS和聽力損傷惡化常用抗HCMV藥物方案

分述更昔洛韋、纈更昔洛韋和膦甲酸的使用劑量、療程和注意事項等特別是對國內臨床使用廣泛的更昔洛韋，參照國外兒科經驗，提出誘導治療和維持治療的二期短程療法，并較為詳盡地提出各種修訂方案的指證和方法GCV治療方案(二期短程療法)誘導治療：5mg/kg(靜滴＞1h)，q12h，×2-3周；維持治療：5mg/kg，qd，5-7天;總療程3-4周若誘導期疾病緩解或病毒血癥/尿癥消除可提前進入維持期；若誘導治療3周病毒學評估無效，應考慮耐藥毒株感染或繼發(fā)耐藥;若維持階段疾病進展，可考慮再次誘導治療；若維持期免疫抑制因素未能消除應延長維持療程方式：①5mg/kg，qd；②6mg/kg，每周5天；③序貫口服VGCV或GCV(30mg/kg,q8h)主要參考文獻Textbookofpediatricinfectiousdiseases.6thed.Philadelphia:Saunders,2009:2022-2043.Cytomegalovirusinfectioninthefetusandneonate.Neoreviews,2005,6:e38-e45.Congenitalcytomegalovirus:newprogressinanolddisease.PaediatrChildHealth,2008,19:178-184.Thebestpracticesforscreening,monitoring,anddiagnosisofcytomegalovirusdisease,PartII.ClinMicNews,2010,32(2):9-15.更昔洛韋治療嬰兒巨細胞病毒性肝炎合并聽力損害的臨床研究.中國實用兒科雜志，2008，23(9):683-686.

Antiviralsforcytomegalovirusinfectioninneonatesandinfants:focusonpharmacokinetics,formulations,dosing,andadverseevents.PediatrDrugs,2009,11:309-321.

提出抗病毒療效評估方法

臨床評估：HCMV疾病的癥狀、體征和臟器功能改善；病毒學評估：病毒特異性抗原和病毒滴度定量分析有助于評估抗病毒療效；血清/血漿/全血HCMVDNA定量動態(tài)檢測有助于確定抗病毒療效和鑒定耐藥毒株；尿/唾液病毒基因檢測不宜用于評估抗病毒療效（很多病人癥狀緩解后尿/唾液病毒基因持續(xù)存在）六、HCMV感染的預防

分為一般預防、阻斷母嬰傳播和藥物預防；特別對處理帶病毒母乳的指證和方法進行了描述；藥物預防（GCV、VGCV和VACV）主要針對移植病患；有建議對嚴重支氣管肺發(fā)育不良需用激素治療的HCMV感染早產兒應考慮藥物預防感染性母乳喂養(yǎng)問題國外學者認為：健康足月兒無CMV疾病者可繼續(xù)母乳；已感染嬰兒可繼續(xù)母乳，無需處理；早產、低出生體重兒需處理母乳帶病毒母乳處理：－15℃以下至少1天→室溫融解（凍融可明顯↓HCMV滴度）