晚期NSCLC治療的新思考

EGFR突變狀態(tài)未知人群的治療安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腫瘤中心陳瑋主要內容EGFR表達的臨床意義EGFR突變的相關共識EGFR檢測面臨的問題EGFR未知人群一線如何選擇性應用TKI“前TKI時代”NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效

AuthorRegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA2922882932902121178.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––31362353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%目錄TKI時代的標志21世紀肺癌領域最具里程碑意義的事件：——EGFR突變和TKI療效的相關性目錄TKI一線治療EGFR突變患者的療效目錄結論EGFR-TKI可用作EGFR突變患者的一線治療考慮到TKI一線治療帶來的更多的生活質量改善、更小的風險/獲益比，更多的國內專家傾向于對EGFR突變患者一線使用TKI目錄EGFR檢測的適用人群NCCN推薦對所有的腺癌、大細胞癌及非特指性NSCLC進行EGFR突變檢測But……目錄EGFR檢測在中國的普及情況由于檢測技術尚未廣泛普及，目前中國晚期NSCLC患者進行EGFR突變檢測的比例僅為9.6%[1]換言之，目前中國腫瘤科醫(yī)師診治的晚期NSCLC患者中，90%為EGFR狀態(tài)未知[1]XueC,HuZ,JiangW,etal.Nationalsurveyofthemedicaltreatmentstatusfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)inChina.LungCancer.2012;77:371-5.目錄EGFR突變的相關共識EGFR-TKI治療NSCLC目前的共識或指南是:EGFR-TKI的二線治療不依賴于EGFR基因突變狀態(tài)

即：對于突變狀態(tài)未知的患者，可考慮EGFR-TKI的二線治療目錄EGFR突變的相關共識EGFR突變陰性或狀態(tài)未明的初治患者，選擇一線化療

2010年ASCOTORCH研究2011ASCOINNOVATIONS研究目錄EGFR突變的相關共識TORCH：對未經選擇的西方晚期NSCLC患者，一線應用厄洛替尼治療的RR、PFS及OS均差于一線使用GP方案[2]INNOVATIONS：對西方晚期非鱗癌的NSCLC患者，一線應用厄洛替尼+貝伐單抗的RR、PFS及OS均差于一線GP+貝伐單抗方案[3]

[2]GridelliC,CiardielloF,FeldR,etal.InternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst‐lineerlotinib(E)followedbysecond‐linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst‐lineCGfollowedbysecond‐lineEinadvancednon‐smallcelllungcancer(aNSCLC)ASCO2010AbstractNo:7508.[3]ThomasM,ReussA,FischerJR,etal.Innovations:RandomizedphaseIItrialoferlotinib(E)/bevacizumab(B)comparedwithcisplatin(P)/gemcitabine(G)plusBinfirst-linetreatmentofadvancednonsquamous(NS)non-smallcelllungcancer(NSCLC).

ASCO2011AbstractNo:7504.目錄思考同樣為突變狀態(tài)未知不同種族、遺傳特征人群一線使用EGFR-TKI的療效會有不同嗎？目錄亞裔腺癌患者EGFR突變情況IPASS研究總體EGFR基因敏感突變率59.7%0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突變率(%)男女PS0/1PS2不吸煙曾吸煙局部晚期轉移性<65歲>65歲MokT.PresentedatESMO2008.目錄思考亞裔人群EGFR的總體突變率及優(yōu)勢人群突變率均高于西方人群突變未知的亞裔人群使用EGFR-TKI一線治療是否都是不合理的？EGFR亞裔優(yōu)勢人群使用EGFR-TKI一線治療是否可行？結果會如何？目錄IPASS:GefitinibvsCarbo/PacinadvancedNSCLCGefitinib

(250mg/day)Carboplatin(AUC5or6)/paclitaxel

(200mg/m2)

3weekly#1:1randomisation

*Neversmokers,<100cigarettesinlifetime;lightex-smokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles

Carboplatin/paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogression

PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsChemona?veAge≥18years

Adenocarcinoma

histologyNeverorlightex-smokers*Lifeexpectancy

≥12weeksPS0-2MeasurablestageIIIB/IVdiseasePrimaryProgression-freesurvival(non-inferiority)SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease-relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEGFRmutationEGFR-gene-copynumberEGFRproteinexpression

EndpointsMoketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目錄IPASS：全體患者的生存曲線一線TKI=化療目錄IPASS：EGFR未知患者的生存曲線一線TKI優(yōu)于化療？目錄IPASS研究的特殊啟示IPASS研究至少說明，亞裔人群與西方人群的治療策略不盡相同EGFR未知的情況下，亞裔優(yōu)勢人群一線使用TKI獲得的總體生存情況未必差于一線化療在無EGFR檢測的支持下，依據(jù)“老辦法”——選擇優(yōu)勢人群來給予一線TKI是否可行目錄EGFR檢測面臨的問題對EGFR突變檢測的臨床意義，是否應該從最初發(fā)現(xiàn)的驚喜、對檢測與報道的熱衷回歸至理性的思考。EGFR突變檢測是否對患者一、二線及后續(xù)治療有“一錘定音”式的判讀及指導價值EGFR突變檢測技術是否已足夠成熟？可靠性如何？目錄EGFR檢測面臨的問題1、基因突變檢測方法的一致性和準確度

目錄EGFR檢測面臨的問題直接測序法——最為常用的經典檢測方法

靈敏度低：需要腫瘤組織中突變等位基因>25%非吸煙腺癌人群突變率同一名患者使用不同的檢測方法可能突變結果不同[4]WuYL,ZhongWZ,LiLY,etal.Epidermalgrowthfactorreceptormutationsandtheircorrelationwithgefitinibtherapyinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisbasedonupdatedindividualpatientdatafromsixmedicalcentersinmainlandChina.JournalofThoracicOncology.2007;2:430-9.[5]MokT,WuYL,ThongprasertS,etal.PhaseⅢ,randomised,open-labelfirst-linestudyofGefitinib(G)vscarboplatin/Paclitaxel(C/P)inclinicallyselectedpatients(PTS)[J].AnnalsofOncology,2008;19(Suppl8):LBA2.直接測序法——45%[4]ARMS法——60%[5]目錄EGFR檢測面臨的問題2、腫瘤組織EGFR突變的異質性

同一腫瘤組織內原發(fā)灶與轉移灶基于單個瘤灶的檢測能否反映腫瘤突變的全貌，有無遺漏的風險[6]OkamiJ,TaniguchiK,HigashiyamaM,etal.Prognosticfactorsforgefitinib-treatedpostoperativerecurrenceinnon-smallcelllungcancer.Oncology.2007;72:234-42.EGFR突變可能存在異質性[6]目錄EGFR檢測面臨的問題3、檢測對腫瘤組織取材及時間的要求

符合檢驗要求的合格標本并不總能獲得

EGFR突變檢測需要時間，還常有等待病理結果若干時間后還得重新取標本的情況目錄EGFR檢測面臨的問題4、就單個病人而言，EGFR突變使用TKI未必有效，反之亦然。EGFR野生型患者能否有選擇的進行試用？正如同乳腺癌的NCCN指南里，ER、PR受體陰性經歷了沒有內分泌治療指征到可以選擇性試用的歷程目錄我們的經驗：一線如何選擇性應用TKI當：1、無法獲得合格的病理標本2、體能狀況差不適合化療3、病人及家屬拒絕化療對其中的優(yōu)勢人群，甚至是非優(yōu)勢的腺癌人群，給予TKI治療應該被認為是合理的目錄我們的經驗：一線如何選擇性應用TKI對于癥狀嚴重的病人或可不必拘泥于EGFR突變檢測結果而直接給予試驗性吉非替尼一線治療相對于EGFR突變檢測結果，療效是更為直接的證據(jù)目錄我們的經驗：一線如何選擇性應用TKI例如吉非替尼常使癥狀在10天內改善，中位改善時間為8天[7]?？蓪Σ∏閲乐氐牟∪酥苯釉囉眉翘婺?0天，再根據(jù)病情變化情況判斷療效，決定是否繼續(xù)使用但若無EGFR突變檢測，療效也未能迅速顯現(xiàn)，是否繼續(xù)用藥及用多長時間，則是對醫(yī)生最大的考驗，需要充分醫(yī)患溝通[7]MokT,WuYL,SumitraT,etal.Clinicaloutcomesofpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations