晚期NSCLC治療的新思考

EGFR突變狀態(tài)未知人群的治療安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心陳瑋主要內(nèi)容EGFR表達(dá)的臨床意義EGFR突變的相關(guān)共識(shí)EGFR檢測(cè)面臨的問題EGFR未知人群一線如何選擇性應(yīng)用TKI“前TKI時(shí)代”NSCLC一線含鉑兩藥化療的療效

AuthorRegimensNo.of

patientsRR

(%)MS

(months)1-ys(%)SWOG9509Tax/CBDCAVNB/CDDP2082022528883836ECOG1594Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCA2922882932902121178.331363135ILCPGEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDP2052012013032309.089.099.05374337EORTCTax/CDDPGEM/CDDPGEM/Tax–––31362353226JMDBGEM/CDDPPEM/CDDP86386228.230.610.310.3--8-10月30-40%~35%目錄TKI時(shí)代的標(biāo)志21世紀(jì)肺癌領(lǐng)域最具里程碑意義的事件：——EGFR突變和TKI療效的相關(guān)性目錄TKI一線治療EGFR突變患者的療效目錄結(jié)論EGFR-TKI可用作EGFR突變患者的一線治療考慮到TKI一線治療帶來的更多的生活質(zhì)量改善、更小的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，更多的國(guó)內(nèi)專家傾向于對(duì)EGFR突變患者一線使用TKI目錄EGFR檢測(cè)的適用人群NCCN推薦對(duì)所有的腺癌、大細(xì)胞癌及非特指性NSCLC進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)But……目錄EGFR檢測(cè)在中國(guó)的普及情況由于檢測(cè)技術(shù)尚未廣泛普及，目前中國(guó)晚期NSCLC患者進(jìn)行EGFR突變檢測(cè)的比例僅為9.6%[1]換言之，目前中國(guó)腫瘤科醫(yī)師診治的晚期NSCLC患者中，90%為EGFR狀態(tài)未知[1]XueC,HuZ,JiangW,etal.Nationalsurveyofthemedicaltreatmentstatusfornon-smallcelllungcancer(NSCLC)inChina.LungCancer.2012;77:371-5.目錄EGFR突變的相關(guān)共識(shí)EGFR-TKI治療NSCLC目前的共識(shí)或指南是:EGFR-TKI的二線治療不依賴于EGFR基因突變狀態(tài)

即：對(duì)于突變狀態(tài)未知的患者，可考慮EGFR-TKI的二線治療目錄EGFR突變的相關(guān)共識(shí)EGFR突變陰性或狀態(tài)未明的初治患者，選擇一線化療

2010年ASCOTORCH研究2011ASCOINNOVATIONS研究目錄EGFR突變的相關(guān)共識(shí)TORCH：對(duì)未經(jīng)選擇的西方晚期NSCLC患者，一線應(yīng)用厄洛替尼治療的RR、PFS及OS均差于一線使用GP方案[2]INNOVATIONS：對(duì)西方晚期非鱗癌的NSCLC患者，一線應(yīng)用厄洛替尼+貝伐單抗的RR、PFS及OS均差于一線GP+貝伐單抗方案[3]

[2]GridelliC,CiardielloF,FeldR,etal.InternationalmulticenterrandomizedphaseIIIstudyoffirst‐lineerlotinib(E)followedbysecond‐linecisplatinplusgemcitabine(CG)versusfirst‐lineCGfollowedbysecond‐lineEinadvancednon‐smallcelllungcancer(aNSCLC)ASCO2010AbstractNo:7508.[3]ThomasM,ReussA,FischerJR,etal.Innovations:RandomizedphaseIItrialoferlotinib(E)/bevacizumab(B)comparedwithcisplatin(P)/gemcitabine(G)plusBinfirst-linetreatmentofadvancednonsquamous(NS)non-smallcelllungcancer(NSCLC).

ASCO2011AbstractNo:7504.目錄思考同樣為突變狀態(tài)未知不同種族、遺傳特征人群一線使用EGFR-TKI的療效會(huì)有不同嗎？目錄亞裔腺癌患者EGFR突變情況IPASS研究總體EGFR基因敏感突變率59.7%0102030405060708049.063.060.057.160.746.957.860.256.768.5EGFR基因突變率(%)男女PS0/1PS2不吸煙曾吸煙局部晚期轉(zhuǎn)移性<65歲>65歲MokT.PresentedatESMO2008.目錄思考亞裔人群EGFR的總體突變率及優(yōu)勢(shì)人群突變率均高于西方人群突變未知的亞裔人群使用EGFR-TKI一線治療是否都是不合理的？EGFR亞裔優(yōu)勢(shì)人群使用EGFR-TKI一線治療是否可行？結(jié)果會(huì)如何？目錄IPASS:GefitinibvsCarbo/PacinadvancedNSCLCGefitinib

(250mg/day)Carboplatin(AUC5or6)/paclitaxel

(200mg/m2)

3weekly#1:1randomisation

*Neversmokers,<100cigarettesinlifetime;lightex-smokers,stopped15yearsagoandsmoked10packyears;#limitedtoamaximumof6cycles

Carboplatin/paclitaxelwasofferedtogefitinibpatientsuponprogression

PS,performancestatus;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptorPatientsChemona?veAge≥18years

Adenocarcinoma

histologyNeverorlightex-smokers*Lifeexpectancy

≥12weeksPS0-2MeasurablestageIIIB/IVdiseasePrimaryProgression-freesurvival(non-inferiority)SecondaryObjectiveresponserateOverallsurvivalQualityoflifeDisease-relatedsymptomsSafetyandtolerabilityExploratoryBiomarkersEGFRmutationEGFR-gene-copynumberEGFRproteinexpression

EndpointsMoketal,NEnglJMed2009;361(3):947-57.目錄IPASS：全體患者的生存曲線一線TKI=化療目錄IPASS：EGFR未知患者的生存曲線一線TKI優(yōu)于化療？目錄IPASS研究的特殊啟示IPASS研究至少說明，亞裔人群與西方人群的治療策略不盡相同EGFR未知的情況下，亞裔優(yōu)勢(shì)人群一線使用TKI獲得的總體生存情況未必差于一線化療在無(wú)EGFR檢測(cè)的支持下，依據(jù)“老辦法”——選擇優(yōu)勢(shì)人群來給予一線TKI是否可行目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題對(duì)EGFR突變檢測(cè)的臨床意義，是否應(yīng)該從最初發(fā)現(xiàn)的驚喜、對(duì)檢測(cè)與報(bào)道的熱衷回歸至理性的思考。EGFR突變檢測(cè)是否對(duì)患者一、二線及后續(xù)治療有“一錘定音”式的判讀及指導(dǎo)價(jià)值EGFR突變檢測(cè)技術(shù)是否已足夠成熟？可靠性如何？目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題1、基因突變檢測(cè)方法的一致性和準(zhǔn)確度

目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題直接測(cè)序法——最為常用的經(jīng)典檢測(cè)方法

靈敏度低：需要腫瘤組織中突變等位基因>25%非吸煙腺癌人群突變率同一名患者使用不同的檢測(cè)方法可能突變結(jié)果不同[4]WuYL,ZhongWZ,LiLY,etal.Epidermalgrowthfactorreceptormutationsandtheircorrelationwithgefitinibtherapyinpatientswithnon-smallcelllungcancer:ameta-analysisbasedonupdatedindividualpatientdatafromsixmedicalcentersinmainlandChina.JournalofThoracicOncology.2007;2:430-9.[5]MokT,WuYL,ThongprasertS,etal.PhaseⅢ,randomised,open-labelfirst-linestudyofGefitinib(G)vscarboplatin/Paclitaxel(C/P)inclinicallyselectedpatients(PTS)[J].AnnalsofOncology,2008;19(Suppl8):LBA2.直接測(cè)序法——45%[4]ARMS法——60%[5]目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題2、腫瘤組織EGFR突變的異質(zhì)性

同一腫瘤組織內(nèi)原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶基于單個(gè)瘤灶的檢測(cè)能否反映腫瘤突變的全貌，有無(wú)遺漏的風(fēng)險(xiǎn)[6]OkamiJ,TaniguchiK,HigashiyamaM,etal.Prognosticfactorsforgefitinib-treatedpostoperativerecurrenceinnon-smallcelllungcancer.Oncology.2007;72:234-42.EGFR突變可能存在異質(zhì)性[6]目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題3、檢測(cè)對(duì)腫瘤組織取材及時(shí)間的要求

符合檢驗(yàn)要求的合格標(biāo)本并不總能獲得

EGFR突變檢測(cè)需要時(shí)間，還常有等待病理結(jié)果若干時(shí)間后還得重新取標(biāo)本的情況目錄EGFR檢測(cè)面臨的問題4、就單個(gè)病人而言，EGFR突變使用TKI未必有效，反之亦然。EGFR野生型患者能否有選擇的進(jìn)行試用？正如同乳腺癌的NCCN指南里，ER、PR受體陰性經(jīng)歷了沒有內(nèi)分泌治療指征到可以選擇性試用的歷程目錄我們的經(jīng)驗(yàn)：一線如何選擇性應(yīng)用TKI當(dāng)：1、無(wú)法獲得合格的病理標(biāo)本2、體能狀況差不適合化療3、病人及家屬拒絕化療對(duì)其中的優(yōu)勢(shì)人群，甚至是非優(yōu)勢(shì)的腺癌人群，給予TKI治療應(yīng)該被認(rèn)為是合理的目錄我們的經(jīng)驗(yàn)：一線如何選擇性應(yīng)用TKI對(duì)于癥狀嚴(yán)重的病人或可不必拘泥于EGFR突變檢測(cè)結(jié)果而直接給予試驗(yàn)性吉非替尼一線治療相對(duì)于EGFR突變檢測(cè)結(jié)果，療效是更為直接的證據(jù)目錄我們的經(jīng)驗(yàn)：一線如何選擇性應(yīng)用TKI例如吉非替尼常使癥狀在10天內(nèi)改善，中位改善時(shí)間為8天[7]?？蓪?duì)病情嚴(yán)重的病人直接試用吉非替尼10天，再根據(jù)病情變化情況判斷療效，決定是否繼續(xù)使用但若無(wú)EGFR突變檢測(cè)，療效也未能迅速顯現(xiàn)，是否繼續(xù)用藥及用多長(zhǎng)時(shí)間，則是對(duì)醫(yī)生最大的考驗(yàn)，需要充分醫(yī)患溝通[7]MokT,WuYL,SumitraT,etal.Clinicaloutcomesofpatientswithepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR)mutations