第一章工藝路線的設(shè)計(jì)、選擇與改革濟(jì)南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院制藥工程專業(yè)楊鳳英一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)是研究藥物合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程及實(shí)現(xiàn)其最優(yōu)化的一般途徑和方法的一門科學(xué)。研究對(duì)象：合成路線、工藝原理、工業(yè)生產(chǎn)過程一、概述化學(xué)制藥工藝學(xué)分析化學(xué)有機(jī)合成化學(xué)物理化學(xué)化工過程與設(shè)備有機(jī)化學(xué)藥物化學(xué)研究?jī)?nèi)容：1）化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)及選擇方法。2）化學(xué)合成制藥的工藝研究技術(shù)，反應(yīng)條件與影響因素是藥物工藝研究的主要任務(wù)。3）中試放大，生產(chǎn)工藝規(guī)程，安全生產(chǎn)技術(shù)。4）“三廢”防治。一、概述一、概述化學(xué)制藥工業(yè)的特點(diǎn)1）和人類生活休戚相關(guān)的，長(zhǎng)盛不衰，長(zhǎng)期高速發(fā)展的工業(yè)。2）以新藥研究與開發(fā)為基礎(chǔ)的工業(yè)。3）利潤(rùn)比較高，專利保護(hù)周密，競(jìng)爭(zhēng)激烈的工業(yè)。2.其在化學(xué)工業(yè)中地位第二或第三名。一、概述國(guó)外化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展的特征和趨勢(shì)新藥研究開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)加劇巨型企業(yè)增多。重視科技信息，開展預(yù)測(cè)及新藥評(píng)價(jià)工作。我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)發(fā)展和前景仿制為主，現(xiàn)已行不通。創(chuàng)制，難度大。中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)出路在哪里？

“有所為，有所不為”方針加強(qiáng)中藥二次創(chuàng)新摒棄悲觀情緒，積極行動(dòng)未來仍屬于中國(guó)一、概述一、概述全合成－化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成—由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得?；瘜W(xué)制藥工藝上，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價(jià)值的合成路線稱為該藥物的工藝路線或技術(shù)路線。一、概述理想的藥物工藝路線

1）化學(xué)合成途徑簡(jiǎn)易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡(jiǎn)短；

2）需要的原輔材料少而易得，量足；

3）中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；

4）可在易于控制的條件下制備，安全無毒；

5）設(shè)備要求不苛刻；

6）三廢少，易于治理

7）操作簡(jiǎn)便，經(jīng)分離易于達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn)；

8）收率最佳，成本最低，經(jīng)濟(jì)效益最好。技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理一、、概概述述藥物物生生產(chǎn)產(chǎn)工工藝藝路路線線的的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)和和選選擇擇的的一一般般程程序序：：1）必必須須先先對(duì)對(duì)類類似似的的化化合合物物進(jìn)進(jìn)行行國(guó)國(guó)內(nèi)內(nèi)外外文文獻(xiàn)獻(xiàn)資資料料的的調(diào)調(diào)查查和和研研究究工工作作。。2）優(yōu)優(yōu)選選一一條條或或若若干干條條技技術(shù)術(shù)先先進(jìn)進(jìn)，，操操作作條條件件切切實(shí)實(shí)可可行行，，設(shè)設(shè)備備條條件件容容易易解解決決，，原原輔輔材材料料有有可可靠靠來來源源的的技技術(shù)術(shù)路路線線。。3）寫寫出出文文獻(xiàn)獻(xiàn)總總結(jié)結(jié)和和生生產(chǎn)產(chǎn)研研究究方方案案（（包包括括多多條條技技術(shù)術(shù)路路線線的的對(duì)對(duì)比比試試驗(yàn)驗(yàn)））二、文獻(xiàn)獻(xiàn)查閱內(nèi)內(nèi)容1．藥理和和臨床試試驗(yàn)的情情況，包包括藥理理作用、、藥物代代謝及其其特點(diǎn)和和適應(yīng)癥癥，臨床床治療效效果、毒毒性和副副作用，，劑型、、劑量和和用法，，以及與與同類其其他藥物物相比較較的優(yōu)缺缺點(diǎn)等。。2．國(guó)內(nèi)外外已經(jīng)發(fā)發(fā)表的各各種合成成路線和和制備方方法，包包括有關(guān)關(guān)原輔材材料的來來源、制制備等。。3．有關(guān)各各步化學(xué)學(xué)反應(yīng)的的原理、、技術(shù)條條件、影影響因素素和操作作方法。。尤其對(duì)對(duì)于有希希望用于于工業(yè)生生產(chǎn)的合合成路線線中每一一步化學(xué)學(xué)反應(yīng)和和所需的的重要設(shè)設(shè)備，如如耐高溫溫、高壓壓、高真真空以及及深度冷冷凍等特特殊要求求的設(shè)備備問題等等，更應(yīng)應(yīng)詳細(xì)查查閱。二、文獻(xiàn)獻(xiàn)查閱內(nèi)內(nèi)容4．原輔材材料、中中間體和和產(chǎn)物的的理化性性質(zhì)，包包括光譜譜數(shù)據(jù)、、化工常常數(shù)以及及各種有有毒物質(zhì)質(zhì)的毒性性作用和和防護(hù)方方法等。。對(duì)于文文獻(xiàn)中尚尚無記載載者，必必要時(shí)應(yīng)應(yīng)列人試試驗(yàn)研究究計(jì)劃內(nèi)內(nèi)進(jìn)行測(cè)測(cè)定。5．產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)和分析析方法以以及原輔輔材料和和中間體體的規(guī)格格、要求求等，有有些新藥藥和新產(chǎn)產(chǎn)品文獻(xiàn)獻(xiàn)上尚無無規(guī)定的的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，，應(yīng)擬定定分析研研究項(xiàng)目目。二、文獻(xiàn)獻(xiàn)查閱內(nèi)內(nèi)容第一節(jié)工工藝藝路線的的設(shè)計(jì)一藥物物工藝路路線設(shè)計(jì)計(jì)的意義義1）滿足含含量少的的具有生生物活性性和醫(yī)療療價(jià)值的的天然藥藥物的需需求2）根據(jù)現(xiàn)現(xiàn)代醫(yī)藥藥科學(xué)理理論找出出具有臨臨床應(yīng)用用價(jià)值的的藥物，，必須及及時(shí)申請(qǐng)請(qǐng)專利和和進(jìn)行化化學(xué)合成成與工藝藝設(shè)計(jì)研研究，以以便經(jīng)新新藥審批批獲得新新藥證書書后，盡盡快進(jìn)入入規(guī)模生生產(chǎn)。3）引進(jìn)的的或正在在生產(chǎn)的的藥物，，由于生生產(chǎn)條件件或原輔輔材料變變換或要要提高醫(yī)醫(yī)藥品質(zhì)質(zhì)量，需需要在工工藝路線線上改進(jìn)進(jìn)與革新新。在設(shè)計(jì)藥藥物的合合成路線線時(shí)，首先應(yīng)從從剖析藥藥物的化化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)入手，然后根根據(jù)其結(jié)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)點(diǎn)，采取取相應(yīng)的的設(shè)計(jì)方方法。1）對(duì)藥物物的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)進(jìn)行整體體及部位位剖析時(shí)時(shí)，應(yīng)應(yīng)首先分分清主環(huán)與側(cè)側(cè)鏈，基本骨架架與功能能基團(tuán)，進(jìn)而弄弄清這功功能基以以何種方方式和位位置同主主環(huán)或基基本骨架架連接。。二、藥物物結(jié)構(gòu)剖剖析方法法2）研究分分子中各各部分的的結(jié)合情情況，找找出易拆鍵部部位。鍵易拆拆的部位位也就是是設(shè)計(jì)合合成路線線時(shí)的連連接點(diǎn)以以及與雜雜原子或或極性功功能基的的連接部部位。3）考慮基基本骨架架的組合合方式，，形成方方法；4）功能基基的引入入、變換換、消除除與保護(hù)護(hù)；5）手性藥藥物，需需考慮手手性拆分分或不對(duì)對(duì)稱合成成等。二、藥物物結(jié)構(gòu)剖剖析方法法CHCH3OCOOHCHCH3CHCH3CH3COOHCH3OCHCH3COOHCHCH3COOO2-Ca2＋●H2O布洛芬酮基布洛洛芬奈普生苯氧布洛洛芬鈣苯丙酸類類抗炎藥藥共同化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)特特點(diǎn)為2位芳香基基取代丙丙酸藥物工藝藝路線設(shè)設(shè)計(jì)的主主要方法法有：類類型反應(yīng)應(yīng)法、倒倒推法、、逐步綜綜合法、、模擬類類推法、、光學(xué)異異構(gòu)體拆拆分法等等。三、藥物物工藝路路線設(shè)計(jì)計(jì)方法（一）類類型反應(yīng)應(yīng)法類型反應(yīng)應(yīng)法——指利用常常見的典典型有機(jī)機(jī)化學(xué)反反應(yīng)與合合成方法法進(jìn)行的的合成設(shè)設(shè)計(jì)。主要包括括各類有有機(jī)化合合物的通通用合成成方法，，功能基基的形成成、轉(zhuǎn)換換。保護(hù)護(hù)的合成成反應(yīng)單單元。對(duì)于有明明顯類型型結(jié)構(gòu)特特點(diǎn)以及及功能基基特點(diǎn)的的化合物物，可采采用此種種方法進(jìn)進(jìn)行設(shè)計(jì)計(jì)。（一））類型型反應(yīng)應(yīng)法例1抗霉菌菌藥物物克霉霉唑（（鄰氯氯代三三苯甲甲基咪咪唑））C－N鍵是一一個(gè)易易拆鍵鍵，可可由咪咪唑的的亞胺胺基與與鹵烷烷通過過烷基基化反反應(yīng)形形成。。此法合合成的的克霉霉唑的的質(zhì)量量較好好；但但是這這條工工藝路路線中中應(yīng)用用了Grignard試劑，，需要要嚴(yán)格格的無無水操操作，，原輔輔材料料和溶溶劑質(zhì)質(zhì)量要要求嚴(yán)嚴(yán)格，，且溶溶劑乙乙醚易易燃、、易爆爆，工工藝設(shè)設(shè)備上上須有有相應(yīng)應(yīng)的安安全措措施，，而使使生產(chǎn)產(chǎn)受到到限制制。Friedel－Crafts反應(yīng)線路2此法合合成路路線較較短，，原輔輔材料料來源源方便便，收收率也也較高高。但但是這這條工工藝路路線有有一些些缺點(diǎn)點(diǎn)：要要用鄰鄰氯甲甲苯進(jìn)進(jìn)行氯氯化制制得。。這一一步反反應(yīng)要要引進(jìn)進(jìn)三個(gè)個(gè)氯原原子，，反應(yīng)應(yīng)溫度度較高高，且且反應(yīng)應(yīng)時(shí)間間長(zhǎng)，，并有有未反反應(yīng)的的氯氣氣逸出出，不不易吸吸收完完全。。以致致帶來來環(huán)境境污染染和設(shè)設(shè)備腐腐蝕等等問題題。線路3本路線線以鄰鄰氯苯苯甲酸酸為起起始原原料，，經(jīng)過過兩步步氯化化，兩兩步Friedel－Crafts反應(yīng)來來合成成關(guān)鍵鍵中間間體2－5。盡管管此路路線長(zhǎng)長(zhǎng)，但但是實(shí)實(shí)踐證證明：：不僅僅原輔輔材料料易得得，反反應(yīng)條條件溫溫和，，各步步產(chǎn)率率較高高，成成本也也較低低，而而且沒沒有上上述氯氯化反反應(yīng)的的缺點(diǎn)點(diǎn)，更更適合合于工工業(yè)化化生產(chǎn)產(chǎn)。氯化1氯化2Friedel－CraftsFriedel－Crafts（二））倒推推法所謂倒倒推法法就是是從最最終產(chǎn)產(chǎn)品的的化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)出發(fā)發(fā)，以以藥物物的最最后一一個(gè)結(jié)結(jié)合點(diǎn)點(diǎn)考慮慮前一一步的的中間間體是是什么么，并并經(jīng)過過什么么反應(yīng)應(yīng)得到到最終終產(chǎn)物物；接接著再再?gòu)倪@這中間間體的的結(jié)合合點(diǎn)考考慮其其前一一步的的中間間體是是什么么和利利用什什么反反應(yīng)得得到的的。如如此繼繼續(xù)推推導(dǎo)上上去，，直到到最初初一步步是可可購(gòu)得得的化化工原原料為為止。。C－N，C—S，C—O等碳雜雜鍵例：乙乙胺嘧嘧啶的的合成成根據(jù)嘧嘧啶的的合成成規(guī)律律，嘧嘧啶環(huán)環(huán)中有有易形形成的的C-N鍵，故故可采采用N-C-N與C-C-C兩部分分通過過縮合合反應(yīng)應(yīng)而得得。1、嘧啶啶環(huán)的的合成成-丙?；?對(duì)氯苯苯乙腈腈2、-丙?；?對(duì)氯苯苯乙腈腈的合合成（三））逐步步綜合合法逐步綜綜合法法即將將藥物物分子子從易易拆鍵鍵處拆拆開分分為兩兩個(gè)（（或兩兩個(gè)以以上））部分分，首首先分分別合合成出出這兩兩部分分（即即中間間體）），然然后將將它們們連接接起來來包括基基本骨骨架的的構(gòu)成成、功功能基基的生生成與與轉(zhuǎn)化化1、基本本骨架架的構(gòu)構(gòu)成芳香環(huán)環(huán)，可可采用用苯或或苯的的衍化化物或或同系系物為為原料料合成成。對(duì)于雜雜環(huán)化化合物物，一一是以以天然然來源源（如如吡啶啶)，二是是采用用縮合合方式式或環(huán)環(huán)合方方式來來合成成，而而接合合部位位選在在碳原原子與與雜原原子結(jié)結(jié)合點(diǎn)點(diǎn)處。。骨架是是脂鏈鏈化合合物或或脂環(huán)環(huán)化合合物，，C-C鍵形成成的化化學(xué)反反應(yīng)生成碳碳-碳鍵的的反應(yīng)應(yīng)可分分為四四類：：1、親電電-親核反反應(yīng)2、加成成環(huán)合合反應(yīng)應(yīng)（如如迪爾爾斯-阿爾德德反應(yīng)應(yīng)等））3、轉(zhuǎn)位位反應(yīng)應(yīng)[如阿恩恩特-艾斯特特爾特特（Arndt-Eistert)反應(yīng)等等）4、氧化化還原原反應(yīng)應(yīng)（如如丙酮酮被鎂鎂汞齊齊還原原為片片吶醇醇的反反應(yīng)等等）。。其中尤尤以親親電-親核反反應(yīng)應(yīng)應(yīng)用最最多。。例1：維生生素A的合成成例2：己烷烷雌酚酚合成成對(duì)稱分分子例3：地衣衣酸的的合成成2、功能能基的的生成成與轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化(1)功能基基的定定位(a）鄰位位效應(yīng)應(yīng)通過取取代基基的掩掩蔽作作用，，減少少鄰位位體的的生成成，增增加高高比例例對(duì)位位體。。氯霉素素例2：安妥妥明的的合成成老工工藝藝新工工藝藝（b）引引人人臨臨時(shí)時(shí)基基團(tuán)團(tuán)事先先在在原原有有取取代代基基的的對(duì)對(duì)位位臨臨時(shí)時(shí)引引入入某某種種基基團(tuán)團(tuán)以以占占據(jù)據(jù)該該位位置置后后，，使使取取代代反反應(yīng)應(yīng)發(fā)發(fā)生生在在鄰鄰位位，，然然后后再再將將臨臨時(shí)時(shí)占占據(jù)據(jù)的的基基團(tuán)團(tuán)除除去去，，便便得得到到所所需需要要的的化化合合物物。。一一般般采采用用磺磺化化法法引引人人磺磺酸酸基基，，達(dá)達(dá)到到目目的的后后，，再再在在酸酸性性下下加加熱熱將將其其從從苯苯環(huán)環(huán)上上脫脫除除。。例1：鄰鄰苯苯二二胺胺的的合合成成例2：甲甲氧氧芐芐胺胺嘧嘧啶啶的的合合成成（2）功功能能基基的的活活化化a、親親電電取取代代反反應(yīng)應(yīng)反應(yīng)應(yīng)物物分分子子中中若若有有供供電電基基團(tuán)團(tuán)時(shí)時(shí)，，則則反反應(yīng)應(yīng)部部位位的的電電子子密密度度增增大大，，有有利利于于親親電電取取代代反反應(yīng)應(yīng)的的進(jìn)進(jìn)行行；；反反之之，，若若有有吸吸電電基基團(tuán)團(tuán)存存在在時(shí)時(shí)，，則則不不利利于于親親電電反反應(yīng)應(yīng)。。另另一一方方面面，，從從親親電電試試劑劑看看來來，，它它的的正正電電性性越越大大，，則則進(jìn)進(jìn)攻攻能能力力越越強(qiáng)強(qiáng)。。例：：對(duì)對(duì)硝硝基基--乙酰酰氨氨基基苯苯乙乙酮酮(b)親核核取取代代反反應(yīng)應(yīng)采取取增增強(qiáng)強(qiáng)反反應(yīng)應(yīng)中中心心碳碳原原子子的的正正電電性性或或增增強(qiáng)強(qiáng)親親核核試試劑劑的的負(fù)負(fù)電電性性兩兩種種方方法法活活化化功功能能基基，，以以提提高高反反應(yīng)應(yīng)速速率率和和收收率率。。例：：3-氯二二苯苯胺胺的的合合成成（c）-碳原原子子上上氫氫的的反反應(yīng)應(yīng)活活性性用-氫原原子子的的反反應(yīng)應(yīng)活活性性，，并并考考慮慮它它們們的的合合成成途途徑徑和和反反應(yīng)應(yīng)方方法法。。有有時(shí)時(shí)反反應(yīng)應(yīng)活活性性較較低低，，則則需需增增強(qiáng)強(qiáng)，，有有時(shí)時(shí)反反應(yīng)應(yīng)活活性性過過強(qiáng)強(qiáng)，，則則需需采采取取適適當(dāng)當(dāng)措措施施加加以以抑抑制制。。例1：甲甲氧氧芐芐氨氨嘧嘧啶啶(TMP)合成成氰乙乙酸酸酯酯較較用用丙丙二二酸酸酯酯為為好好，，這這不不僅僅由由于于前前者者的的氫原原子子的的反反應(yīng)應(yīng)活活性性較較后后者者的的為為高高，，反反應(yīng)應(yīng)收收率率可可達(dá)達(dá)94％，，而而且且在在以以后后酯酯基基的的轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變變上上也也較較用用后后者者為為簡(jiǎn)簡(jiǎn)便便。。例2：對(duì)對(duì)硝硝基基--乙酰酰基基-羥甲甲基基苯苯丙丙酮酮副產(chǎn)產(chǎn)物物（d）催催化化劑劑（e）改改變變反反應(yīng)應(yīng)條條件件（3）功功能能基基的的保保護(hù)護(hù)（4）多多個(gè)個(gè)功功能能基基的的引引入入考考慮慮基基團(tuán)團(tuán)間間的的電電子子效效應(yīng)應(yīng)和和立立體體效效應(yīng)應(yīng)的的相相互互影影響響以以及及依依次次引引入入時(shí)時(shí)的的基基團(tuán)團(tuán)保保護(hù)護(hù)問問題題。。例：：三三尖尖杉杉酯酯堿堿側(cè)側(cè)鏈鏈的的合合成成側(cè)鏈鏈分分子子中中有有五五個(gè)個(gè)功功能能基基，，其其中中C2上的甲基和醇醇羥基可由鹵鹵甲烷制成的的格氏試劑與與C2上的羰基進(jìn)行行反應(yīng)而得；；而C5上的羥基與乙乙酸甲酯基可可由C5上的羰基的化化合物與鹵代代乙酸甲酯通通過列福爾馬馬斯基反應(yīng)得得到。羧基上R的引入可通過過酯化反應(yīng)完完成。C2羰基的形成可可考慮采用C2為羰基的化合合物為起始原原料，而C2的羰基與C5的羰基可利用用C4上-氫原子的反應(yīng)應(yīng)活性與草酸酸二乙酯通過過克萊森縮合合反應(yīng)生成。。這里還存在在功能基保護(hù)護(hù)問題。例：三尖杉酯酯堿側(cè)鏈的合合成(5)功能基的轉(zhuǎn)化化(a)氨基的轉(zhuǎn)化(b)羧基的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化成羧酸衍衍生物，如酯酯、酰氯、酰酰胺及酐等。。而轉(zhuǎn)變的一一些基團(tuán)還可可進(jìn)一步變成成醇基、醛基基、氨基等基基團(tuán)。(c)鹵素的轉(zhuǎn)化(d)氯甲基的轉(zhuǎn)化化不僅增加一個(gè)個(gè)碳原子，還還可將氯原子子轉(zhuǎn)變-OH，-CN，-CHO，-NHZ以及H等功能基。（四）模擬類類推法鹽黃連素工藝藝路線的設(shè)計(jì)計(jì)就是模擬巴巴馬汀的合成成方法做出;它們都具有母母核二苯并[a,g]喹啉，含有異異喹啉環(huán)的特特點(diǎn)。原工藝巴馬汀的合成成新工藝在應(yīng)用模擬類類推法設(shè)計(jì)藥藥物工藝路線線時(shí)，還必需需和已有的方方法對(duì)比，并并注意對(duì)比類類似化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)、化學(xué)活性性的差異。模模擬類推法的的要點(diǎn)在于類類比和對(duì)有關(guān)關(guān)化學(xué)反應(yīng)的的了解。如諾氟沙星（（氟哌酸，Norfloxacin)和環(huán)丙沙星（（Ciprofloxacin)的合成工藝路路線比較。近年來工藝路路線有較大改改進(jìn)，由2-氯-4-氨基-5-氟苯甲酸乙酯酯為起始原料料。第二節(jié)立立體化學(xué)控制制與不對(duì)稱合合成1）遵循一定規(guī)規(guī)則，把與手手性中心相連連的四個(gè)原子子或原子團(tuán)（（a，b，c，d）確定一個(gè)次次序，如a>b>c>d。2）將次序最小小的基團(tuán)（d）指向離開我我們的方向（（對(duì)面），然然后觀察剩余余基團(tuán)的排列列。沿最優(yōu)先先基團(tuán)a到b到c，如果是順時(shí)時(shí)針方向排列列，則為R型（右），反反之S型（左）。一、R,S命名規(guī)則1）異構(gòu)體具有有相同的活性性，如布洛芬芬，少見。2）異構(gòu)體各有有不同的生物物活性，如鎮(zhèn)鎮(zhèn)痛藥右丙氧氧芬;其對(duì)映體諾夫夫特則為鎮(zhèn)咳咳藥，少見。。3）一個(gè)異構(gòu)體體有效，另一一個(gè)異構(gòu)體無無效，這種情情況最常見。。4）其中一個(gè)異異構(gòu)體有效，，另一個(gè)異構(gòu)構(gòu)體可致不良良副作用，例例如左旋多巴巴（Levodopa）的D－異構(gòu)體就與與細(xì)胞減少癥癥有關(guān)；左旋旋咪唑的D－異構(gòu)體與嘔嘔吐的副反應(yīng)應(yīng)有關(guān)。二、藥物手性性對(duì)映體活性性1）不對(duì)稱合成成難難度度較大2）拆分難難度相對(duì)容易易，目前的主主要手段。它它可分為四種種方法：1）播種結(jié)晶法法。2）形成非對(duì)稱稱異構(gòu)體結(jié)晶晶拆分法3）微生物或酶酶作用下的不不對(duì)稱分解法法4）色譜分離法法三、手性控制制四、光學(xué)異構(gòu)構(gòu)體的拆分1．非對(duì)映異構(gòu)構(gòu)體結(jié)晶拆分分法本法對(duì)外消旋旋混合物、外外消旋化合物物及外消旋固固體溶液均可可適用。它是是利用消旋體體的化學(xué)性質(zhì)質(zhì)使其與某一一光學(xué)活性試試劑（即光學(xué)學(xué)拆分劑）作作用以生成兩兩種非對(duì)映體體，然后利用用這兩種物質(zhì)質(zhì)的某些理化化性質(zhì)（如溶溶解度、熔點(diǎn)點(diǎn)和旋光度等等）的差異，，通常是利用用溶解度的差差異，將它們們分離；然后后再脫去拆分分劑，便可分分別得到左旋旋體(-)或右旋體(+).光學(xué)拆分劑的的選擇可根據(jù)據(jù)下列幾點(diǎn)進(jìn)進(jìn)行：（a）拆分劑必須須是易與消旋旋體形成非對(duì)對(duì)映體，同時(shí)時(shí)又易于被除除去者。（b）拆分劑與消消旋體形成的的兩種非對(duì)映映異構(gòu)體之間間的溶解度性性質(zhì)差別越大大越有利于拆拆分。（c）拆分劑必須須是來源方便便，價(jià)格低廉廉，而在拆分分后又能接近近定量地回收收，反復(fù)使用用者。（d）拆分劑的光光學(xué)純度以用用高純度者為為宜。四、光學(xué)異構(gòu)構(gòu)體的拆分1、非對(duì)映異構(gòu)構(gòu)體結(jié)晶拆分分法用于拆分消旋旋酸的堿類拆拆分劑有麻黃黃堿、假麻黃黃堿、士的寧寧、馬錢子堿堿、奎寧、辛辛可尼定等旋旋光性生物堿堿，以及合成成的-苯基乙乙胺、、1-苯基-2-氨基丙丙烷、、薄荷荷胺以以及L-（＋））-氨基醇醇等。。用于拆拆分消消旋堿堿的酸酸類拆拆分劑劑有樟樟腦-10-磺酸、、酒石石酸及及其二二乙酰酰、二二苯甲甲酰等等衍生生物、、蘋果果酸、、吡咯咯酮-5-羧酸，，阿糖糖酸、、扁桃桃酸等等。四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分1、非對(duì)對(duì)映異異構(gòu)體體結(jié)晶晶拆分分法在消旋旋體過過飽和和溶液液中加加人其其中一一種（（左旋旋或右右旋））純單單旋體體作為為晶種種使同同種旋旋光體體析晶晶，迅迅速過過濾，，再往往濾液液中加加人一一定量量消旋旋體，，則溶溶液中中的另另種對(duì)對(duì)映體體（右右旋或或左旋旋）達(dá)達(dá)到過過飽和和，一一經(jīng)冷冷卻，，該單單旋體體便結(jié)結(jié)晶析析出，，如此此反復(fù)復(fù)操作作，便便可連連續(xù)拆拆分交交叉獲獲得左左旋體體和右右旋體體。四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分2、誘導(dǎo)導(dǎo)結(jié)晶晶拆分分法誘導(dǎo)結(jié)結(jié)晶法法僅適適用于于兩種種對(duì)映映晶獨(dú)獨(dú)立存存在的的消旋旋混合合物的的光學(xué)學(xué)拆分分。本法所所用的的溶劑劑有水水，水水-鹽酸，，水-甲酸銨銨，甲甲醇-水，異異丙醇醇-水等。。四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分2、誘導(dǎo)導(dǎo)結(jié)晶晶拆分分法四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分3、消旋旋混合合物的的判定定熔點(diǎn)曲曲線法法溶解度度曲線線法四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分3、消旋旋混合合物的的判定定結(jié)晶水水判斷斷法是是分別別測(cè)定定消旋旋體與與其相相應(yīng)單單旋體體中結(jié)結(jié)晶水水的含含量，，如果果兩者者結(jié)晶晶水的的含量量相同同，則則表示示該消消旋體體為消消旋混混合物物。密度判判別法法是是分分別測(cè)測(cè)定消消旋體體與其其相應(yīng)應(yīng)單旋旋體的的密度度，如如果兩兩者相相同，，則該該消旋旋體也也是消消旋混混合物物。測(cè)定紅紅外光光譜結(jié)晶學(xué)學(xué)方法法四、光光學(xué)異異構(gòu)體體的拆拆分3、消旋旋混合合物的的判定定五、不不對(duì)稱稱轉(zhuǎn)化化是指光光學(xué)不不穩(wěn)定定的一一對(duì)消消旋體體，在在某種種手征征性的的影響響下，，受到到立體體化學(xué)學(xué)的不不均一一作用用，在在這兩兩種光光學(xué)異異構(gòu)體體的立立體構(gòu)構(gòu)型達(dá)達(dá)到平平衡以以前，，發(fā)生生了向向一方方轉(zhuǎn)化化的變變化現(xiàn)現(xiàn)象。。例1：苯絲絲氨酸酸的合合成蘇型（（唯一一產(chǎn)物物）赤赤型型例2：吐根根堿原原料－－苯并并喹嗪嗪的合合成兩個(gè)手手征性性中心心（C3、C11）一一對(duì)對(duì)消旋旋體六、不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)（一））利用用反應(yīng)應(yīng)物本本身手手征性性中心心的不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)天然吐吐根堿堿的合合成克拉姆姆（Cram）的不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)規(guī)則則用途：：分子子中手手征性性中心心相鄰鄰處為為羰基基的化化合物物，在在對(duì)羰羰基進(jìn)進(jìn)行加加成，，還原原以及及格氏氏反應(yīng)應(yīng)等以以引進(jìn)進(jìn)一個(gè)個(gè)新的的手征征性中中心時(shí)時(shí)內(nèi)容：：若化化合物物分子子中的的羰基基與手手征性性中心心相鄰鄰，并并位于于手征征性中中心上上的兩兩個(gè)比比較小小基團(tuán)團(tuán)（M,S）的中中間的的構(gòu)型型狀態(tài)態(tài)，則則進(jìn)入入基從從障礙礙最小小的S基團(tuán)一一側(cè)向向雙鍵鍵接近近。若若（X）為消消旋體體（Xa和Xb）時(shí)則則占優(yōu)優(yōu)勢(shì)地地生成成一對(duì)對(duì)旋光光異構(gòu)構(gòu)體（（Ⅺ）和(Ⅻ)。而另另一對(duì)對(duì)非對(duì)對(duì)映異異構(gòu)體體的生生成量量卻很很少。。克拉姆姆（Cram）的不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)驗(yàn)規(guī)則則(二)利用反反應(yīng)物物本身身剛體體結(jié)構(gòu)構(gòu)的不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)具有環(huán)環(huán)狀或或雙鍵鍵的剛剛體結(jié)結(jié)構(gòu)化化合物物，由由于其其分子子不能能自由由旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)而產(chǎn)產(chǎn)生空空間構(gòu)構(gòu)型上上的差差異，，在化化學(xué)反反應(yīng)中中常能能導(dǎo)致致占優(yōu)優(yōu)勢(shì)地地生成成一定定的立立體構(gòu)構(gòu)型旋旋光異異構(gòu)體體六、不不對(duì)稱稱誘導(dǎo)導(dǎo)例：氯氯霉素素合成成中間間體—蘇型-1-對(duì)-硝基苯苯基-2-氨基-1,3-丙二醇醇的合合成順式體體（先先形成成）反式體體（主主產(chǎn)物物）化合物物（Ⅳ）在開開環(huán)時(shí)時(shí)幾乎乎定量量地保保持其其構(gòu)型型不變變；這這證明明分子子中二二氧六六環(huán)的的開環(huán)環(huán)只在在2,3-位C-O鍵上發(fā)生生，而不不涉及3,4-位的C-O鍵七、不對(duì)對(duì)稱合成成(一)利用手征征性試劑劑前手征性性物質(zhì)的的分子在在手征性性試劑的的作用下下進(jìn)行不不對(duì)稱合合成，能能占優(yōu)勢(shì)勢(shì)地生成成一種手手征性化化合物。。前手征性性分子是是指具有有羰基、、碳碳雙雙鍵、碳碳氮雙鍵鍵或在這這些基團(tuán)團(tuán)的相鄰鄰碳原子子上有兩兩個(gè)氫原原子的化化合物。。這類前前手征性性分子很很多，主主要有醛醛、酮、、-羰基羧酸酸、烯烴烴、不飽飽和羧酸酸、席夫夫堿、環(huán)環(huán)己酮以以及羧酸酸等。手征性試試劑種類類很多，，有手征征性格氏氏試劑、、手征性性醇鋁、、手征性性醇?xì)浠囦X、、手征性性醇、手手征性胺胺、氨基基酸（如如L-脯氨酸））、手征征性肼化化物以及及蒎烷基基硼氫試試劑等。。七、不對(duì)對(duì)稱合成成例1：（-）-2-丁醇的合合成（＋）-蒎烷基硼硼氫試劑劑順式丁烯烯-2例2：D-氨基酸的的合成(二)利用微生生物的手手征性合合成18-甲基炔諾諾酮前手征性性二酮還還原異構(gòu)構(gòu)體產(chǎn)物物17-羥基物（（Ⅲ,Ⅴ）可以環(huán)環(huán)合成為為天然構(gòu)構(gòu)型物化合物Ⅲ的合成(三)利用手征征性催化化劑L一多巴第三節(jié)工工藝藝路線的的選擇一、原輔輔材料供供應(yīng)首先應(yīng)考考慮每一一合成路路線所用用的各種種原輔材材料的來來源和供供應(yīng)情況況。有些些化工原原輔材料料一時(shí)得得不到供供應(yīng)，則則要考慮慮自行生生產(chǎn)的問問題；同時(shí)，還還要考慮慮原輔材材料的價(jià)價(jià)格以及及運(yùn)輸?shù)鹊确矫娴牡膯栴}。。二、合成成步驟、、操作方方法與收收率假設(shè)這兩兩條路線線的各步步收率都都一樣（（例如都都是80％）三、單元元反應(yīng)的的次序安安排A法為主如布洛芬芬的合成成路線可可有25條之多，，每條合合成路線線中又有有不同的的化學(xué)反反應(yīng)可用用來組合合。在芳芳環(huán)上需需要引入入醛基（（甲酰基基），就就能有以以下化學(xué)學(xué)反應(yīng)可可供采用用：四、化學(xué)學(xué)反應(yīng)類類型的選選擇1）Gattermann反應(yīng)ArH+Zn(CN)2+HClZnCl2ArCH=NH·HClH2OArCHO2)Gattermann-Koch反應(yīng)ArH+CO+HClAlCl3ArCHO3)Friedel-crafts反應(yīng)ArH＋COCl2BF3ArCHO4)Friedel-crafts反應(yīng)ArH+Cl2CHOCH3AlCl3ArCHO+CH3Cl＋HCl5)vilsmeier反應(yīng)6)三氯乙醛醛－苯酚酚反應(yīng)7）Duff反應(yīng)平頂型反反應(yīng)尖尖頂型反反應(yīng)最佳反應(yīng)條件收率最佳反應(yīng)應(yīng)條件收率易操作性性五、技術(shù)術(shù)條件與與設(shè)備要要求六、安全全生產(chǎn)與與環(huán)境保保護(hù)第四節(jié)工工藝藝路線的的改革和和新反應(yīng)應(yīng)、新技技術(shù)的應(yīng)應(yīng)用一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)1、相轉(zhuǎn)移移催化劑劑常用的的催化劑劑有鎓鹽鹽和大環(huán)環(huán)多醚兩兩大類。。(a)鎓鹽類化化合物較較早用于于有機(jī)合合成的相相轉(zhuǎn)移催催化劑，，它由第第五族元元素中的的氮、磷磷、砷、、銻、鉍鉍所形成成。（b）大環(huán)多多醚類化化合物一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)雙環(huán)多醚醚具三度度空間，，對(duì)金屬屬離子的的絡(luò)合性性能更為為突出一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)選用的溶溶劑一般般都是非非質(zhì)子的的或極性性很小的的溶劑。。如氯仿仿、二氯氯甲烷、、苯、乙乙睛、四四氫呋喃喃等。相轉(zhuǎn)移催催化反應(yīng)應(yīng)可以應(yīng)應(yīng)用于烴烴化反應(yīng)應(yīng)、縮合合反應(yīng)、、加成反反應(yīng)、消消除反應(yīng)應(yīng)、氧化化和還原原反應(yīng)、、卡賓的的制備與與反應(yīng)、不對(duì)稱合合成等方方面。一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)C－烴化反反應(yīng)應(yīng)用相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化，C一烴化反反應(yīng)能在在苛性鈉鈉溶液中中與鹵代代烷在溫溫和條件件下完成成，而且且還能提提高反應(yīng)應(yīng)的選擇擇性。一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)C—烴化反應(yīng)應(yīng)通式：：一、相轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移催化化反應(yīng)例：苯乙乙腈的烴烴化反應(yīng)應(yīng)相轉(zhuǎn)移催化劑劑的加入，可可以減少多取取代副產(chǎn)物的的生成（b）O-烴化反應(yīng)應(yīng)用相轉(zhuǎn)移催催化O-烴化反應(yīng)可制制備醚和酯。。（c）一些親核取取代反應(yīng)（d）氧化與還原原反應(yīng)二、微生物催催化（酶催化化）反應(yīng)三、固相酶技技術(shù)9、靜夜四無無鄰，荒居居舊業(yè)貧。。。12月-2212月-22Thursday,December29,202210、雨中黃葉樹樹，燈下白頭頭人。。13:10:0613:10:0613:1012/29/20221:10:06PM11、以我獨(dú)獨(dú)沈久，，愧君相相見頻。。。12月-2213:10:0613:10Dec-2229-Dec-2212、故人江海海別，幾度度隔山川。。。13:10:0613:10:0613:10Thursday,December29,202213、乍見見翻疑疑夢(mèng)，，相悲悲各問問年。。。12月月-2212月月-2213:10:0613:10:06December29,202214、他鄉(xiāng)生白發(fā)發(fā)，舊國(guó)見青青山。。29十二月月20221:10:06下午13:10:0612月-2215、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。十二二月月221:10下下午午12月月-2213:10December29,202216、行動(dòng)出成成果，工作作出財(cái)富。。。2022/12/2913:10:0613:10:0629December202217、做前，，能夠環(huán)環(huán)視四周周；做時(shí)時(shí)，你只只能或者者最好沿沿著以腳腳為起點(diǎn)點(diǎn)的射線線向前。。。1:10:06下午午1:10下午午13:10:0612月-229、沒沒有有失失敗敗，，只只有有暫暫時(shí)時(shí)停停止止成成功功??！。。12月月-2212月月-22