主講人：隋國哲E-mail:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥主講人：隋國哲藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾主講人：隋國哲E-mail:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥主講人：隋國哲藥物化學(xué)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

解熱作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞+外周作用

鎮(zhèn)痛作用于外周環(huán)氧化酶解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位解熱作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞+外周作用的靶點(diǎn)——環(huán)氧化酶作用機(jī)制：抑制前列腺素的生物合成兩個(gè)實(shí)驗(yàn)：1.解熱鎮(zhèn)痛藥在體外有抑制前列腺素的作用2.解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行作用的靶點(diǎn)——環(huán)氧化酶作用機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞兼外周作用靶點(diǎn)臨床作用成癮性中樞環(huán)氧化酶阿片受體強(qiáng)烈疼痛，麻醉前給藥慢性鈍痛無有解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞兼外周作用分類——按照結(jié)構(gòu)水楊酸類——阿司匹林苯胺類——對乙酰氨基酚吡唑酮類——安乃近分類——按照結(jié)構(gòu)阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水楊酸阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水楊酸發(fā)現(xiàn)公元前15世紀(jì)——咀嚼柳樹皮止痛19世紀(jì)（1838年）——首次從植物中提取出水楊酸1860年Kolbe合成水楊酸發(fā)現(xiàn)公元前15世紀(jì)——咀嚼柳樹皮止痛發(fā)現(xiàn)各種各樣的水楊酸衍生物用于臨床（水楊酸鈉、水楊酸苯酯等）乙酰水楊酸——1899年臨床菲力克斯?霍夫曼（FelixHoffmann）——德國發(fā)現(xiàn)各種各樣的水楊酸衍生物用于臨床（水楊酸鈉、水楊酸苯酯合成合成雜質(zhì)1.水楊酸——未反應(yīng)的原料——藥品貯存水解2.乙酰水楊酸酐3.碳酸鈉中不溶物雜質(zhì)1.水楊酸3.碳酸鈉中不溶物乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯水楊酸苯酯3.碳酸鈉中不溶物乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯水楊酸苯酯理化性質(zhì)——水解理化性質(zhì)——水解理化性質(zhì)理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)代謝代謝作用有效的解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。作用有效的解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制作用機(jī)制老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激作用–游離羧基存在

–將阿司匹林制成前藥（鹽、酰胺或酯）不良反應(yīng)水楊酸的衍生物貝諾酯水楊酸的衍生物貝諾酯構(gòu)效關(guān)系如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗

炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系如果酸性降低，雖保羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸苯胺類——對乙酰氨基酚撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺苯胺類——對乙酰氨基酚撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺發(fā)現(xiàn)1886年——乙酰苯胺

–退熱冰并臨床–其毒性太大1887年——非那西汀Aspirin阿司匹林Paracetamol非那西汀Caffeine咖啡因著名的APC發(fā)現(xiàn)1886年——乙酰苯胺1887年——非那西汀Aspir非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用——對腎有持續(xù)性的毒性——導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用中國禁止使用時(shí)間：單方制劑——1982年復(fù)方制劑——2008年6月非那西汀被撤消中國禁止使用時(shí)間：發(fā)現(xiàn)——對乙酰氨基酚（1893年）上市50年后發(fā)現(xiàn)：是非那西汀和乙酰苯胺的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物

非那西汀對乙酰氨基酚發(fā)現(xiàn)——對乙酰氨基酚（1893年）上市50年后發(fā)現(xiàn)：非那西汀合成主要雜質(zhì)：藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚——對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色合成主要雜質(zhì)：理化性質(zhì)——穩(wěn)定性空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)

理化性質(zhì)——穩(wěn)定性空氣中穩(wěn)定水解性對氨基酚水解性對氨基酚鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色鑒別反應(yīng)水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍(lán)紫色鑒別反應(yīng)芳伯胺特征反應(yīng)

–其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色

鑒別反應(yīng)芳伯胺特征反應(yīng)代謝代謝代謝與不良反應(yīng)代謝與不良反應(yīng)與阿司匹林比較解熱鎮(zhèn)痛≈阿司匹林無抗炎作用對阿司匹林有過敏的患者，對撲熱息痛有很好的耐受性。與阿司匹林比較主講人：隋國哲E-mail:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥主講人：隋國哲藥物化學(xué)第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾主講人：隋國哲E-mail:suiguozhe@齊齊哈爾大學(xué)制藥工程教研室藥物化學(xué)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥主講人：隋國哲藥物化學(xué)第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位

解熱作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞+外周作用

鎮(zhèn)痛作用于外周環(huán)氧化酶解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位解熱作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞+外周作用的靶點(diǎn)——環(huán)氧化酶作用機(jī)制：抑制前列腺素的生物合成兩個(gè)實(shí)驗(yàn)：1.解熱鎮(zhèn)痛藥在體外有抑制前列腺素的作用2.解熱鎮(zhèn)痛作用與抑制環(huán)氧酶的活性相平行作用的靶點(diǎn)——環(huán)氧化酶作用機(jī)制：解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞兼外周作用靶點(diǎn)臨床作用成癮性中樞環(huán)氧化酶阿片受體強(qiáng)烈疼痛，麻醉前給藥慢性鈍痛無有解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥比較解熱鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥作用部位中樞兼外周作用分類——按照結(jié)構(gòu)水楊酸類——阿司匹林苯胺類——對乙酰氨基酚吡唑酮類——安乃近分類——按照結(jié)構(gòu)阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水楊酸阿司匹林2-（乙酰氧基）苯甲酸乙酰水楊酸發(fā)現(xiàn)公元前15世紀(jì)——咀嚼柳樹皮止痛19世紀(jì)（1838年）——首次從植物中提取出水楊酸1860年Kolbe合成水楊酸發(fā)現(xiàn)公元前15世紀(jì)——咀嚼柳樹皮止痛發(fā)現(xiàn)各種各樣的水楊酸衍生物用于臨床（水楊酸鈉、水楊酸苯酯等）乙酰水楊酸——1899年臨床菲力克斯?霍夫曼（FelixHoffmann）——德國發(fā)現(xiàn)各種各樣的水楊酸衍生物用于臨床（水楊酸鈉、水楊酸苯酯合成合成雜質(zhì)1.水楊酸——未反應(yīng)的原料——藥品貯存水解2.乙酰水楊酸酐3.碳酸鈉中不溶物雜質(zhì)1.水楊酸3.碳酸鈉中不溶物乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯水楊酸苯酯3.碳酸鈉中不溶物乙酸苯酯乙酰水楊酸苯酯水楊酸苯酯理化性質(zhì)——水解理化性質(zhì)——水解理化性質(zhì)理化性質(zhì)鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)代謝代謝作用有效的解熱鎮(zhèn)痛藥廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。作用有效的解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制作用機(jī)制老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療最近研究還表明：對結(jié)腸癌有預(yù)防作用老藥新用途用于心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療不良反應(yīng)對胃粘膜的刺激作用–游離羧基存在

–將阿司匹林制成前藥（鹽、酰胺或酯）不良反應(yīng)水楊酸的衍生物貝諾酯水楊酸的衍生物貝諾酯構(gòu)效關(guān)系如果酸性降低，雖保持其鎮(zhèn)痛作用，但抗

炎活性減少。置換羧基成酚羥基可以影響療效和毒性。羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸陰離子是活性的必要結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系如果酸性降低，雖保羧基與羥基的位置必須是鄰位水楊酸苯胺類——對乙酰氨基酚撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺苯胺類——對乙酰氨基酚撲熱息痛N-（4-羥基苯基）乙酰胺發(fā)現(xiàn)1886年——乙酰苯胺

–退熱冰并臨床–其毒性太大1887年——非那西汀Aspirin阿司匹林Paracetamol非那西汀Caffeine咖啡因著名的APC發(fā)現(xiàn)1886年——乙酰苯胺1887年——非那西汀Aspir非那西汀被撤消

70年代發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的副作用——對腎有持續(xù)性的毒性——導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性被各國陸續(xù)廢棄使用中國禁止使用時(shí)間：單方制劑——1982年復(fù)方制劑——2008年6月非那西汀被撤消中國禁止使用時(shí)間：發(fā)現(xiàn)——對乙酰氨基酚（1893年）上市50年后發(fā)現(xiàn)：是非那西汀和乙酰苯胺的體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物

非那西汀對乙酰氨基酚發(fā)現(xiàn)——對乙酰氨基酚（1893年）上市50年后發(fā)現(xiàn)：非那西汀合成主要雜質(zhì)：藥典規(guī)定應(yīng)檢查對氨基酚——對氨基酚可與亞硝酰鐵氰化鈉試液作用呈色合成主要雜質(zhì)：理化性質(zhì)——穩(wěn)定性空氣中穩(wěn)定水溶液中的穩(wěn)定性與溶液的pH值有關(guān)

理化性質(zhì)——穩(wěn)定性空氣中穩(wěn)定水解性對氨基酚水解性對氨基酚