質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

陸家東質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

1（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（五）委托加工、委托檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)

一、質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生2（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個(gè)主要發(fā)展階段質(zhì)量檢驗(yàn)階段、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段、全面質(zhì)量管理階段質(zhì)量檢驗(yàn)階段

—事后把關(guān)—耗費(fèi)資源—增加成本（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個(gè)主要發(fā)展階段3

統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段管理新思路--“事先控制，預(yù)防廢品”！存在局限性

—人的因素—組織機(jī)構(gòu)—團(tuán)結(jié)協(xié)作

統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段4

全面質(zhì)量管理階段管理新思路--“全員、全過(guò)程、全面”！特點(diǎn)：

—重視人的因素—系統(tǒng)管理—顧客至上—質(zhì)量改進(jìn)—追求質(zhì)量效益全面質(zhì)量管理階段5（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥品

復(fù)雜性、專屬性、兩重性、科學(xué)性、局限性安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性、合法性藥品質(zhì)量GMP法規(guī)驗(yàn)證/受權(quán)人/質(zhì)量保證管理理念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品6藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量的保證，同樣依賴于企業(yè)內(nèi)部的全面的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。它涉及的范圍很廣，包括：設(shè)計(jì)、管理、機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)、評(píng)審、改進(jìn)、各種資源、生產(chǎn)過(guò)程、市場(chǎng)等諸多環(huán)節(jié)，其中每個(gè)環(huán)節(jié)都必須進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)范和管理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系基本要素：—硬件—軟件—人員—質(zhì)量管理

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系7是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個(gè)子系統(tǒng)1、GLP《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》2、GCP《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》3、GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》4、GAP《中藥材栽培質(zhì)量管理規(guī)范》5、GSP《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個(gè)子系統(tǒng)8臨床前階段GLP藥政檢查醫(yī)院/消費(fèi)者經(jīng)銷商GSP商業(yè)化生產(chǎn)GMP臨床階段GCP注冊(cè)審批生產(chǎn)IV期臨床GMP、GCP、GAP經(jīng)營(yíng)許可新藥證書(shū)生產(chǎn)許可臨床前階段藥政檢查醫(yī)院/消費(fèi)者經(jīng)銷商臨床階段注冊(cè)審批生產(chǎn)IV9質(zhì)量保證的基本原則—設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)質(zhì)、安全和有效；—產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的；—應(yīng)最大限度地控制工藝的每一步驟，以便最終產(chǎn)品符合全部質(zhì)量要求及設(shè)計(jì)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。質(zhì)量保證的基本原則10（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

受權(quán)人與QMS、GMP、QA及QC的關(guān)系受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的QMS、GMP受權(quán)人在QMS中發(fā)揮核心作用QMS、GMP、QA、QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有機(jī)整體。（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系受權(quán)人與QMS、11受權(quán)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點(diǎn)相同點(diǎn)：都要求其對(duì)企業(yè)GMP的實(shí)施負(fù)責(zé)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定用途、注冊(cè)批準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

—具有相應(yīng)的專業(yè)和技術(shù)資格要求。

受權(quán)人是具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)企業(yè)法人授權(quán)，全面負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級(jí)專業(yè)管理人員。

受權(quán)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點(diǎn)12相同點(diǎn)：—有能力對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問(wèn)題做出正確的判斷，獨(dú)立的履行其職責(zé)。—依靠企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責(zé)。通過(guò)這個(gè)體系，各部門既明確各自的職責(zé)和權(quán)力，又被共同的目標(biāo)有機(jī)地結(jié)合在一起，最后實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)。相同點(diǎn)：13相同點(diǎn)：—變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人均需向食品藥品監(jiān)督管理部門備案?！仨氂忻鞔_的、書(shū)面的工作職責(zé)的描述。受權(quán)人管理制度與企業(yè)現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系目標(biāo)是一致的，是完全可以融合的。相同點(diǎn)：14不同點(diǎn)：—任職條件不同：受權(quán)人的資質(zhì)要求高于企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人。企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人僅要求具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。而受權(quán)人不僅有學(xué)歷要求，還有職稱或執(zhí)業(yè)資格的要求，還有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的年限的要求。—確認(rèn)方式不同：企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人僅需要企業(yè)的任命即可，而受權(quán)人還要求必須企業(yè)法人的書(shū)面授權(quán)書(shū)。不同點(diǎn)：15不同點(diǎn)：—質(zhì)量管理的職責(zé)不同：GMP條款中，基本上是強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門的職責(zé)和責(zé)任，并沒(méi)有企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的具體職責(zé)。受權(quán)的職責(zé)即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的質(zhì)量管理職責(zé)，也包含質(zhì)量管理部門的部分質(zhì)量管理職責(zé)，特別要求對(duì)于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。不同點(diǎn)：16如何實(shí)施受權(quán)人制度

建議分五步進(jìn)行：第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)；第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系；第三步：確定受權(quán)人地位；第四步：實(shí)施受權(quán)人制度；第五步：總結(jié)評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度。如何實(shí)施受權(quán)人制度建議分五步進(jìn)行：17

第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)目的：統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、加快實(shí)施、實(shí)施效果；內(nèi)容：對(duì)受權(quán)人制度的理解，對(duì)實(shí)施受權(quán)人制度的目的、重要性、意義、制度解讀、實(shí)施方式等；對(duì)象：受權(quán)人、準(zhǔn)受權(quán)人、企業(yè)法人、總經(jīng)理等；形式：培訓(xùn)班、座談會(huì)、經(jīng)驗(yàn)介紹等。第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)18

第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系分析評(píng)價(jià)現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的結(jié)構(gòu)、運(yùn)行效果；比如：質(zhì)量管理體系是否健全、職責(zé)分工是否明確等。分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系人員狀況；比如：質(zhì)量管理體系內(nèi)人員數(shù)量、能力等。清楚現(xiàn)有質(zhì)量管理體系與受權(quán)人管理制度所要求達(dá)到的目標(biāo)差距。第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系19

第三步：確定受權(quán)人地位召開(kāi)討論會(huì)，根據(jù)企業(yè)情況，討論受權(quán)人在企業(yè)的定位，充分聽(tīng)取相關(guān)人員的意見(jiàn)；分析評(píng)價(jià)現(xiàn)有組織機(jī)構(gòu)圖，及質(zhì)量管理體系圖；比如：在這個(gè)體系中，受權(quán)人/轉(zhuǎn)受權(quán)人的位置和關(guān)系、分別承擔(dān)什么樣的職責(zé)、有什么樣的權(quán)利等。理順組織機(jī)構(gòu)，合理分配權(quán)利和責(zé)任，從而使得組織整體有條不紊地實(shí)現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量這個(gè)戰(zhàn)略目標(biāo)。

第三步：確定受權(quán)人地位20

第四步：實(shí)施受權(quán)人制度編寫(xiě)一套可行的操作規(guī)程（SOP），使得各項(xiàng)工作“有法可依，有序進(jìn)行”；全員培訓(xùn)、企業(yè)高管培訓(xùn)：《受權(quán)人管理辦法》、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系；受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓(xùn)學(xué)習(xí)。第四步：實(shí)施受權(quán)人制度21

第五步：總結(jié)再評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度跟蹤總結(jié)問(wèn)題；制度糾偏措施，彌補(bǔ)不足；建立、修改相關(guān)文件及流程，體系得到完善。新文件的培訓(xùn)；再實(shí)施、再總結(jié)、使企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷完善。第五步：總結(jié)再評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度22

受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)

因工作需要，受權(quán)人可以將部分或全部的質(zhì)量管理職責(zé)轉(zhuǎn)授權(quán)給相關(guān)專業(yè)人員。這類接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人，稱為轉(zhuǎn)受權(quán)人。實(shí)施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例—生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；—生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大；—生產(chǎn)輔料種類多，檢驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜；—生產(chǎn)場(chǎng)所分散，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；—委托加工委托檢驗(yàn)等情況。受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)因工作需要，受權(quán)人可以將部分或23受權(quán)人對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)—資質(zhì)條件；—工作經(jīng)驗(yàn)、分析判斷能力；—協(xié)調(diào)溝通能力；—培訓(xùn)、考核、指導(dǎo)；—書(shū)面協(xié)議。

授權(quán)不授責(zé)受權(quán)人對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)24（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

培訓(xùn)培訓(xùn)基本內(nèi)容—新員工培訓(xùn)；—安全知識(shí)培訓(xùn)；—法律法規(guī)及SOP培訓(xùn)；—工作技能的培訓(xùn)；培訓(xùn)主要方法：全體會(huì)議/小組會(huì)議/自我/崗位實(shí)操培訓(xùn)的考核評(píng)估與記錄：編碼/歸檔/評(píng)價(jià)/回顧（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控培訓(xùn)25

質(zhì)量管理部門的管理人員的管理—人員的設(shè)置—人員資質(zhì)—人員能力文件的管理—文件體系；—變更控制；—年度回顧評(píng)價(jià)；SOP的執(zhí)行情況的監(jiān)管質(zhì)量管理部門的管理26自檢—是否存在違反法律法規(guī)；—符合性檢查，準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠；—保持GMP狀態(tài)；—采取糾正措施；發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，改進(jìn)完善，使體系有效運(yùn)行，持續(xù)地保持有效性。自檢27（五）委托加工/檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)

委托活動(dòng)前的審計(jì)

審計(jì)方案、審計(jì)內(nèi)容、審計(jì)報(bào)告等

委托協(xié)議的審核

內(nèi)容、責(zé)任、樣品（原輔包）交接轉(zhuǎn)移、OOS、記錄等

委托活動(dòng)的監(jiān)控

現(xiàn)場(chǎng)檢查、信息交流、產(chǎn)品放行等（五）委托加工/檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)委托活動(dòng)前的審計(jì)28二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

（一）物料及成品放行的批準(zhǔn) （二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn) （三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)（四）工藝規(guī)程及主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) （五）物料及成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)（六）變更的批準(zhǔn)（七）不合格品處理的批準(zhǔn) （八）產(chǎn)品召回的批準(zhǔn)二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)29（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)

物料放行的批準(zhǔn)物料是否由有資質(zhì)的供應(yīng)商提供，關(guān)鍵物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過(guò)公司內(nèi)部審計(jì)合格物料進(jìn)庫(kù)驗(yàn)收貨物與采購(gòu)文件一致化驗(yàn)證書(shū)標(biāo)簽包裝完好（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)物料放行的批準(zhǔn)30物料放行的批準(zhǔn)原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗(yàn)報(bào)告單檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)結(jié)果符合本企業(yè)的采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)；待驗(yàn)物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求按SOP取樣、留樣，樣品按規(guī)定儲(chǔ)存條件待驗(yàn)按內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn)并符合標(biāo)準(zhǔn)物料放行的批準(zhǔn)原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗(yàn)31物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程32物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過(guò)程QA經(jīng)理QA評(píng)價(jià)人員取樣人員QC經(jīng)理QC實(shí)驗(yàn)人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理物料無(wú)重要偏差時(shí)的放行權(quán)物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過(guò)程33成品放行的批準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄的審核批檢驗(yàn)記錄的審核偏差調(diào)查與批準(zhǔn)（如存在偏差）批成品放行決定成品放行的批準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄的審核34批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過(guò)程符合GMP和生產(chǎn)方法的要求生產(chǎn)嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實(shí)施，每個(gè)生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案；填寫(xiě)了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境記錄；所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)的準(zhǔn)備工作，如：清場(chǎng)、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗(yàn)情況；物料投放后所有配料標(biāo)簽已收集齊全；批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過(guò)程符合GMP和生產(chǎn)35批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過(guò)程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；中間控制取樣情況記錄；生產(chǎn)過(guò)程中的異常情況報(bào)告、調(diào)查及現(xiàn)場(chǎng)措施，變更；批生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)記錄；各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標(biāo)簽等包裝材料的數(shù)額平衡；批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過(guò)程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；36批檢驗(yàn)記錄的審核

QC對(duì)批檢驗(yàn)過(guò)程負(fù)責(zé)樣品及檢驗(yàn)指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗(yàn)時(shí)的保存檢驗(yàn)過(guò)程符合GMP和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗(yàn)均完成，檢驗(yàn)記錄內(nèi)容完整，檢驗(yàn)結(jié)果已復(fù)核，對(duì)照品信息、原始圖譜完整，檢驗(yàn)人與復(fù)核人簽名檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果已按SOP報(bào)告、調(diào)查并批準(zhǔn)；批檢驗(yàn)記錄的審核QC對(duì)批檢驗(yàn)過(guò)程負(fù)責(zé)37批記錄的審核受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評(píng)估審核批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗(yàn)記錄，偏差調(diào)查報(bào)告、預(yù)防與糾正（CAPA）報(bào)告取樣記錄完整準(zhǔn)確，法定留樣已完成審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄，完成質(zhì)量評(píng)價(jià)表，重要內(nèi)容包括：物料的稱量與復(fù)核前清場(chǎng)關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（清潔、滅菌）物料投料重要工藝參數(shù)和實(shí)際記錄滅菌過(guò)程曲線，凍干過(guò)程曲線各步驟物料平衡滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控產(chǎn)品有效期各項(xiàng)檢驗(yàn)合格等批記錄的審核受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評(píng)估審核38成品放行的批準(zhǔn)偏差調(diào)查分類：關(guān)鍵、重要、輕微與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過(guò)調(diào)查并結(jié)案質(zhì)量受權(quán)人綜合評(píng)價(jià)后對(duì)該批作出決定成品放行的批準(zhǔn)偏差調(diào)查39質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計(jì)劃QA評(píng)價(jià)員取樣員取樣通知QC收樣樣品化驗(yàn)員樣品QC經(jīng)理QA經(jīng)理OOS調(diào)查報(bào)告初審偏差報(bào)告偏差登記/報(bào)告受權(quán)人偏差報(bào)告化驗(yàn)合格證書(shū)放行決定批準(zhǔn)偏差報(bào)告批記錄空白批化驗(yàn)記錄批化驗(yàn)記錄批檢驗(yàn)記錄留樣管理生產(chǎn)部批生產(chǎn)記錄批化驗(yàn)記錄QA中控中控記錄OOS調(diào)查質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計(jì)劃QA取樣員取40成品放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程QA經(jīng)理QA評(píng)價(jià)人員取樣人員QC經(jīng)理QC實(shí)驗(yàn)人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理成品無(wú)重要偏差時(shí)的放行權(quán)成品放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程41特殊情況的處理

委托加工產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔(dān)的職責(zé)產(chǎn)品的最終質(zhì)量責(zé)任在藥品注冊(cè)證的持有人特殊情況的處理委托加工產(chǎn)品42（二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)無(wú)固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類型的文件批準(zhǔn)是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的批準(zhǔn)后培訓(xùn)。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。

（二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)無(wú)固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。43技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的批準(zhǔn)原、輔料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)工藝規(guī)程批準(zhǔn)

驗(yàn)證規(guī)程的批準(zhǔn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的批準(zhǔn)44管理標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

原輔料、包裝材料或成品的標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)和貯存的管理標(biāo)準(zhǔn)

物料或成品標(biāo)識(shí)管理原輔料、包裝材料的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件成品的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件不合格品管理文件取樣操作規(guī)程人員衛(wèi)生管理文件人員培訓(xùn)管理文件環(huán)境監(jiān)測(cè)管理文件偏差管理文件變更管理文件管理標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)原輔料、包裝材料或成品的標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)和貯存的管45記錄文件的批準(zhǔn)原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄主要或關(guān)鍵設(shè)備使用記錄批生產(chǎn)記錄不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)記錄記錄文件的批準(zhǔn)原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄46（三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)工藝生命周期各階段的驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)工藝確認(rèn)-前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)-再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證變更控制工藝驗(yàn)證所需文件（三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職47工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)

證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。工藝設(shè)計(jì)是基礎(chǔ)工藝驗(yàn)證是保證工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)工藝被驗(yàn)證生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗(yàn)證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗(yàn)證狀態(tài)。工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝48工藝生命周期各階段的驗(yàn)證

工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證狀態(tài)再驗(yàn)證前驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)變更回顧驗(yàn)證工藝確認(rèn)開(kāi)發(fā)/放大同步驗(yàn)證在整個(gè)工藝生命周期的一系列活動(dòng)中，受權(quán)人理所應(yīng)當(dāng)?shù)捻毥槿胨羞^(guò)程中，協(xié)調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)，聽(tīng)取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。受權(quán)人同時(shí)必須參與審核及最終批準(zhǔn)(如驗(yàn)證主計(jì)劃,驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告等)。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證狀態(tài)再驗(yàn)證前驗(yàn)證持續(xù)工49工藝設(shè)計(jì)–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責(zé)是批準(zhǔn)最終的工藝研發(fā)驗(yàn)證報(bào)告并確保臨床樣品在符合GMP條件下進(jìn)行生產(chǎn)。DOE:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DesignofExperiment)研究可以幫助開(kāi)發(fā)工藝知識(shí)，它通過(guò)揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入(例如成分特性或工藝參數(shù))與結(jié)果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來(lái)進(jìn)行。

PAT:工藝分析技術(shù)（PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)，評(píng)估和調(diào)整每個(gè)驗(yàn)證批使用的過(guò)程檢測(cè)。PAR:是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。應(yīng)驗(yàn)證至少三批，它包括：時(shí)間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。工藝設(shè)計(jì)–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責(zé)50功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)51工藝設(shè)計(jì)關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當(dāng)確定，包括：根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義API確定可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？1.生物化學(xué)特性2.生物機(jī)理特性3.潛在的多型性4.水合、溶劑化狀態(tài)5.結(jié)晶形態(tài)6.吸水性7.親油性8.穩(wěn)定性9.溶解性和PH10.分裂常數(shù)11.賦形劑兼容性12.毒性13.臨床功效14.雜質(zhì)特性工藝設(shè)計(jì)關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)52工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素1.原料:識(shí)別工藝對(duì)原料純度的敏感性,確認(rèn)原料供應(yīng)商2.關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3.關(guān)鍵的工藝參數(shù):識(shí)別關(guān)鍵的工藝變量,失敗邊緣建立 PAR,確定工藝變量間的相互作用4.工藝的耐用性：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時(shí)，生產(chǎn)出同一結(jié)果(產(chǎn)品)的能力。開(kāi)發(fā)－建立可接受的工藝限度放大－確認(rèn)可接受的工藝限度前驗(yàn)證－證明達(dá)到工藝目標(biāo)持續(xù)可靠的結(jié)果工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素1.原料:識(shí)別工藝對(duì)原料純度的敏感性,53前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證驗(yàn)證的前提：驗(yàn)證研究使用的主批文件須被批準(zhǔn)，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當(dāng)確認(rèn)，儀表須被校驗(yàn)，用于評(píng)估物料和產(chǎn)品的分析實(shí)驗(yàn)和方法需被驗(yàn)證。高頻率的取樣：工藝驗(yàn)證將會(huì)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測(cè)試以及對(duì)工藝過(guò)程更嚴(yán)格檢查。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴(yán)格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗(yàn)證的全過(guò)程。連續(xù)三批驗(yàn)證批：工藝驗(yàn)證通常需要連續(xù)三批驗(yàn)證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認(rèn)可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標(biāo)值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證54功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝驗(yàn)證生產(chǎn)前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝驗(yàn)證生產(chǎn)前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證55驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)

驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。對(duì)于前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，指南要求連續(xù)三批驗(yàn)證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗(yàn)證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認(rèn)，工藝運(yùn)行可達(dá)到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)早期工藝開(kāi)發(fā)）對(duì)于回顧性驗(yàn)證，通常需要考慮10~30個(gè)連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變56前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證工藝驗(yàn)證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗(yàn)證評(píng)估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報(bào)告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗(yàn)證驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告修改驗(yàn)證方案否否是是驗(yàn)證的一般步驟：前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證工藝驗(yàn)證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的57再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。

當(dāng)發(fā)生下列情況時(shí)須進(jìn)行再驗(yàn)證：變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢(shì)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：再驗(yàn)證的程度取決于對(duì)變更或年度產(chǎn)品回顧中的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果。特定的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證范圍，可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。周期性再驗(yàn)證

：滅菌工藝周期性再驗(yàn)證/再確認(rèn)。再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)58再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證

回顧驗(yàn)證必須滿足下列條件：基于對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧。批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢(shì)和儲(chǔ)存穩(wěn)定性等質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定工藝被很好的建立并且長(zhǎng)期使用無(wú)重大變更至少10到30連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。適當(dāng)工藝過(guò)程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被建立且檢驗(yàn)現(xiàn)實(shí)批批連續(xù)使用的API雜質(zhì)分布圖須確立再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證59變更控制計(jì)劃的工藝變更，其須確定是否進(jìn)行工藝再驗(yàn)證及驗(yàn)證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗(yàn)證。當(dāng)偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時(shí)。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)優(yōu)化的工藝進(jìn)行驗(yàn)證。變更控制60變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析規(guī)程。原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備：變更型號(hào)或大小，更改維修和/或校驗(yàn)，更改清潔規(guī)程。批量：變更超過(guò)藥品批準(zhǔn)的限度范圍環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法積累一定數(shù)量的單獨(dú)不需要再驗(yàn)證的較小變更,

變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：61非計(jì)劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評(píng)估產(chǎn)品評(píng)估產(chǎn)品OK？產(chǎn)品放行不合合品非計(jì)劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評(píng)估產(chǎn)品評(píng)估產(chǎn)品62計(jì)劃的變更變更提議QA評(píng)估影響驗(yàn)證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評(píng)估提交再驗(yàn)證YESNONOYES計(jì)劃的變更變更QA評(píng)估影響驗(yàn)證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評(píng)估提交再驗(yàn)63工藝驗(yàn)證所需文件驗(yàn)證主計(jì)劃，是公司關(guān)于工藝驗(yàn)證的觀念，驗(yàn)證的目的和方法的文件。驗(yàn)證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書(shū)面方案。工藝驗(yàn)證報(bào)告，記錄了完成的驗(yàn)證活動(dòng)。工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析。工藝驗(yàn)證所需文件64(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。主批生產(chǎn)記錄：即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的65工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并應(yīng)符合批準(zhǔn)的注冊(cè)資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。任何對(duì)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的更改都須依據(jù)已制定的更改規(guī)程并經(jīng)過(guò)書(shū)面批準(zhǔn)并確定是否需要進(jìn)行再驗(yàn)證及藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄也需要定期進(jìn)行回顧，以確保其始終與最新的驗(yàn)證結(jié)果和注冊(cè)資料及實(shí)際操作一致。質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使課件66文件中常見(jiàn)錯(cuò)誤

與注冊(cè)資料或工藝驗(yàn)證不符工藝規(guī)程與注冊(cè)資料、工藝驗(yàn)證不符，無(wú)更改規(guī)程，未定期回顧不符合批準(zhǔn)分發(fā)程序無(wú)文件批準(zhǔn)分發(fā)規(guī)程和分發(fā)記錄，未經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)，空白記錄管理混亂，未培訓(xùn)相關(guān)文件內(nèi)容不符批記錄與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符，批記錄主要內(nèi)容缺失，缺乏可操作性，內(nèi)容繁瑣，控制點(diǎn)無(wú)限度要求或規(guī)定不明確，未明確相關(guān)職責(zé)，無(wú)相關(guān)安全操作內(nèi)容，文件缺乏可追溯性

文件中常見(jiàn)錯(cuò)誤與注冊(cè)資料或工藝驗(yàn)證不符67（五）物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以法定標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，同時(shí)考慮成品的質(zhì)量要求以及影響成品質(zhì)量的不穩(wěn)定因素。對(duì)物料的描述企業(yè)統(tǒng)一指定的物料名稱和內(nèi)部使用的物料代碼藥典各論的名稱（如有）經(jīng)批準(zhǔn)的供應(yīng)商（最好是原始生產(chǎn)商）印刷材料的樣張取樣、檢驗(yàn)演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項(xiàng)有效期或貯存期

（五）物料和成品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)物料內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)68中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

外購(gòu)或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果中間產(chǎn)品的檢驗(yàn)結(jié)果用于成品的質(zhì)量評(píng)價(jià)，則也應(yīng)制訂與成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)的中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

外購(gòu)或外銷的中間產(chǎn)品和69成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)部門評(píng)估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)人進(jìn)行批準(zhǔn)。成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定考慮的因素新產(chǎn)品、成熟產(chǎn)品、其它因素成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時(shí)）對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品處方及編號(hào)對(duì)產(chǎn)品形式和包裝的詳細(xì)說(shuō)明取樣、檢驗(yàn)演繹法中相關(guān)操作規(guī)程編號(hào)定性和定量的限度要求貯存條件和注意事項(xiàng)有效期成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)經(jīng)過(guò)多個(gè)部門評(píng)估，質(zhì)量管理部門制定，由受權(quán)70藥品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、產(chǎn)品使用整個(gè)藥品生命周期內(nèi)任何與原來(lái)不同的規(guī)定和做法。I類：次要變更，對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。II類：中度變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。III類：較大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。(在此不詳述)（六）變更的批準(zhǔn)（六）變更的批準(zhǔn)71（七）不合格品處理的批準(zhǔn)任何不合格的物料、中間產(chǎn)品和成品被拒絕放行前，都需要是通過(guò)超標(biāo)（OOS）調(diào)查、偏差處理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分析，并由質(zhì)量人員介入整個(gè)流程，由質(zhì)量受權(quán)人最終把關(guān)。超標(biāo)（OOS）調(diào)查超標(biāo)（OOS）檢驗(yàn)結(jié)果的確定超標(biāo)結(jié)果的初步評(píng)估進(jìn)一步調(diào)查調(diào)查結(jié)論偏差情況調(diào)查報(bào)告偏差的調(diào)查和處理所有不合格或非正常結(jié)果都必須做出徹底調(diào)查，包括之前也發(fā)生過(guò)及其它批次或產(chǎn)品可能受影響（七）不合格品處理的批準(zhǔn)任何不合格的物料、中間產(chǎn)品和成品被拒72實(shí)驗(yàn)室調(diào)查初步評(píng)估一旦OOS被確定之后,對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估:時(shí)間及人員規(guī)定:48小時(shí),由實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人或其委托人負(fù)責(zé)使用預(yù)先制定的檢查表如下正確的操作規(guī)程使用的試劑、參考品、工作品儀器設(shè)置計(jì)算采樣和樣品儲(chǔ)存環(huán)境條件人員培訓(xùn)及資質(zhì)每一步做好記錄檢驗(yàn)結(jié)果異常的調(diào)查處理實(shí)驗(yàn)室調(diào)查初步評(píng)估檢驗(yàn)結(jié)果異常的調(diào)查處理73在原有初步評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查由工廠實(shí)驗(yàn)室牽頭進(jìn)行質(zhì)量部及其它相關(guān)部門介入內(nèi)部規(guī)程必須對(duì)其它樣品的潛在影響進(jìn)行評(píng)估.例如:使用相同儀器檢測(cè)樣品樣品安排在同一實(shí)驗(yàn)進(jìn)行在相同區(qū)域檢測(cè)樣品由相同人員檢測(cè)樣品使用相同標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)樣品全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查在原有初步評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查全方位的實(shí)驗(yàn)室調(diào)74需要重新取樣的情況（盡可能避免）:原始樣不夠或沒(méi)有原始樣不正確原始樣污染再取樣

注意采用相同的取樣方法多取樣備著，條件應(yīng)一致原始樣的結(jié)果一般保留在實(shí)驗(yàn)記錄里,如果認(rèn)為其沒(méi)有代表性可以認(rèn)為其無(wú)效并且不納入到批處理意見(jiàn)中。實(shí)驗(yàn)室調(diào)查:

重新取樣需要重新取樣的情況（盡可能避免）:實(shí)驗(yàn)室調(diào)查:重新取樣7530個(gè)工作日內(nèi)結(jié)束實(shí)驗(yàn)室及質(zhì)量部管理人員審核批復(fù)報(bào)告年度產(chǎn)品回顧中對(duì)OOS的處理情況進(jìn)行回顧性審核調(diào)查結(jié)束

調(diào)查結(jié)束76

管理偏差/故障的系統(tǒng):識(shí)別與通知?dú)w類調(diào)查與評(píng)估跟進(jìn)及偏差趨勢(shì)分析

偏差管理偏差管理77識(shí)別與通知偏差報(bào)告須包括:唯一號(hào)清晰簡(jiǎn)潔的陳述發(fā)生的日期、時(shí)間及地點(diǎn)涉及產(chǎn)品及工藝階段,所涉及的系統(tǒng)起因人（發(fā)現(xiàn)人）涉及文件緊急措施識(shí)別與通知偏差報(bào)告須包括:78偏差調(diào)查偏差相關(guān)部門進(jìn)行徹底及時(shí)的調(diào)查定一名調(diào)查負(fù)責(zé)人與質(zhì)量部協(xié)調(diào)必要時(shí)多部門跨專業(yè)團(tuán)隊(duì)合作找出根本原因偏差調(diào)查偏差相關(guān)部門進(jìn)行徹底及時(shí)的調(diào)查79偏差調(diào)查所有重大偏差在上報(bào)藥監(jiān)部門前要進(jìn)行評(píng)估如確認(rèn)偏差潛在影響注冊(cè)的生產(chǎn)工藝，必須報(bào)備藥監(jiān)部門并得批準(zhǔn)，注冊(cè)事務(wù)須介入調(diào)查工作并采取相應(yīng)措施。偏差調(diào)查所有重大偏差在上報(bào)藥監(jiān)部門前要進(jìn)行評(píng)估80解決問(wèn)題的工具箱Brainstorming自由討論6

個(gè)基本工具CheckSheets檢查表Pareto排列表ProcessMapping流程圖ControlCharts控制圖Cause&Effect因果分析Toolbox解決問(wèn)題的工具箱Brainstorming自由討論6個(gè)基81控制圖ControlCharts將常規(guī)工作中收取的一系列數(shù)據(jù)生成一個(gè)連續(xù)的記錄,并放置在事先規(guī)定的控制范圍內(nèi)目的在于：收集并記錄工藝數(shù)據(jù)建立并維系控制范圍監(jiān)控日常行為幫助決定,如”什么時(shí)候?yàn)楣に嚮虿襟E的終止點(diǎn)”Tools控制圖ControlCharts將常規(guī)工作中收取的一系列數(shù)82控制圖ControlCharts-Types類型：屬性控制圖繪制單一值；這樣的話,P圖顯示每個(gè)樣品的不合格比率

變量控制圖一般繪制兩個(gè)值–樣品的均值及范圍如上圖顯示樣品的均值在樣品范圍之上Tools控制圖ControlCharts-Types類型：屬性83檢查表目的在于：捕獲事情發(fā)生頻率生成事情發(fā)生次數(shù)的記錄對(duì)問(wèn)題有個(gè)直觀的提示團(tuán)隊(duì)所有的人介入Checksheets手工創(chuàng)建數(shù)據(jù)信息,并針對(duì)預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)進(jìn)行分組Tools檢查表目的在于：Checksheets手工創(chuàng)建數(shù)據(jù)信息,并針84柱形圖目的在于:將生產(chǎn)記錄或檢查單據(jù)上的原始數(shù)據(jù)繪制成圖在同一組結(jié)果中顯示相關(guān)性迅速建立改進(jìn)的先后順序Pareto排列分析將一組數(shù)據(jù)分類并按遞減的方式在橫座標(biāo)上自左向右排列;縱座標(biāo)左示發(fā)生頻率,右示累積百分率Tools柱形圖目的在于:Pareto排列分析將一組數(shù)據(jù)分類并按遞減的85工藝流程圖ProcessMapping以圖表的方式描述一個(gè)工藝:步驟+走勢(shì)目的在于：對(duì)工藝的步驟、流向及互相制約性有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)記錄及分析鑒定及集中在發(fā)生問(wèn)題的區(qū)域直觀了解團(tuán)隊(duì)的分布Tools工藝流程圖ProcessMapping以圖表的方式描述一個(gè)86自由討論其目的在于:1鼓勵(lì)創(chuàng)造性思維2迅速產(chǎn)生來(lái)自各方的意見(jiàn)3

釋放壓抑4作為其它工具的支持Brainstorming‘集思廣議’它是激發(fā)并獲取大家意見(jiàn)的手段,是在傳統(tǒng)思維模式上的延伸Tools自由討論其目的在于:Brainstorming‘集思廣議’它87因／果圖結(jié)果人員設(shè)備措施環(huán)境物料益處:集中多方位人員到相關(guān)的問(wèn)題上收取各方意見(jiàn),形成初步判斷集中在起因上而不是表象上Tools

方法因／果圖結(jié)果人員設(shè)備措施環(huán)境物料益處:Tools88結(jié)案偏差報(bào)告應(yīng)在３０個(gè)工作日結(jié)束如果超過(guò)３０天，應(yīng)進(jìn)行登記與批產(chǎn)品相關(guān)的ＣＡＰＡ結(jié)束并得到確認(rèn)后才能結(jié)案偏差報(bào)告的簽署要求小偏差，由質(zhì)量部資深人士簽（轉(zhuǎn)授權(quán)）大偏差，由受權(quán)人簽

結(jié)案偏差報(bào)告應(yīng)在３０個(gè)工作日結(jié)束89跟進(jìn)及趨勢(shì)分析質(zhì)量部門通過(guò)績(jī)效考核（KPI）系統(tǒng)監(jiān)控偏差處理的進(jìn)展情況監(jiān)控ＣＡＰＡ的有效性進(jìn)行趨勢(shì)分析，是否采取行政措施質(zhì)量部門準(zhǔn)備ＫＰＩ報(bào)告及趨勢(shì)分析報(bào)告趨勢(shì)分析由企業(yè)質(zhì)量委員會(huì)審核趨勢(shì)一旦確認(rèn)有效，應(yīng)立即采取行動(dòng)跟進(jìn)及趨勢(shì)分析質(zhì)量部門通過(guò)績(jī)效考核（KPI）系統(tǒng)監(jiān)控偏差處理90不合格品處理流程

不合格原輔料的處理不合格原輔料，來(lái)貨檢驗(yàn)不合格的，應(yīng)立即移入隔離管理的上鎖區(qū)域，等待按照相關(guān)程序進(jìn)入一下步的處理。需退貨的，由倉(cāng)管員辦理退貨手續(xù)，做好退貨記錄。如不能退貨的，要及時(shí)辦理銷毀手續(xù)，經(jīng)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)，由質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。不合格品處理流程不合格原輔料的處理91不合格包裝材料的處理包裝材料來(lái)貨時(shí)由供應(yīng)部門倉(cāng)庫(kù)質(zhì)檢員進(jìn)行初驗(yàn)。供應(yīng)部門根據(jù)檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)中質(zhì)量管理部的審批意見(jiàn)，對(duì)不合格的包裝材料進(jìn)行處理。個(gè)別檢驗(yàn)項(xiàng)目不合格但屬輕微缺陷、使用后不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料（如外包裝材料的顏色、規(guī)格稍有偏差，外包裝材質(zhì)稍異等），供應(yīng)部門根據(jù)受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人的處理意見(jiàn)執(zhí)行車間在包裝生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有不符合質(zhì)量要求并且影響生產(chǎn)及產(chǎn)品質(zhì)量的包裝材料，需要進(jìn)行退換貨時(shí)，提出書(shū)面意見(jiàn)，受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人進(jìn)行審批。對(duì)于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題的紙類包裝材料統(tǒng)一實(shí)施銷毀。銷毀時(shí)要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。

不合格包裝材料的處理92不合格中間產(chǎn)品的處理可進(jìn)行返工處理的不合格中間產(chǎn)品不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項(xiàng)目通過(guò)再處理后可以合格的，由受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人批準(zhǔn)后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進(jìn)行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗(yàn)，經(jīng)檢驗(yàn)合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序。受權(quán)人或轉(zhuǎn)授權(quán)人不同意進(jìn)行返工處理的，要及時(shí)辦理報(bào)廢銷毀手續(xù)。經(jīng)批準(zhǔn)同意進(jìn)行銷毀的，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。不合格中間產(chǎn)品的處理93不合格成品的處理不合格成品經(jīng)質(zhì)量管理部進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，判定不合格的項(xiàng)目可以通過(guò)再處理達(dá)到合格水平，不影響產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量，如包裝材料用錯(cuò)版號(hào)、打印模糊等，可以經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)進(jìn)行返工，返工后的產(chǎn)品沿用原批號(hào)、生產(chǎn)日期及有效期，并重新取樣，檢驗(yàn)合格后憑受權(quán)人簽名的“成品放行條”才能出廠銷售。質(zhì)量管理部判定不能使用的成品，經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后實(shí)施銷毀，銷毀時(shí)要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷毀記錄。超有效期的成品，要及時(shí)辦理報(bào)廢銷毀手續(xù)。經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)后進(jìn)行銷毀，銷毀要有質(zhì)量管理人員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督，并做好銷毀記錄。不得將未經(jīng)受權(quán)人批準(zhǔn)處理的不合格成品放行或銷售。不合格成品的處理94（八）產(chǎn)品召回的批準(zhǔn)藥品召回（Recall）是指由藥品生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場(chǎng)上收回一批或幾批仍在政府管理當(dāng)局銷售許可有效期內(nèi)的產(chǎn)品。還有另一種情形，即產(chǎn)品撤回(Withdrawal)，是指由生產(chǎn)廠家或經(jīng)銷商從市場(chǎng)上收回由藥政管理當(dāng)局暫?；蛴谰萌∠漠a(chǎn)品，即通常所說(shuō)的被動(dòng)召回。一般來(lái)說(shuō)，統(tǒng)一用召回(Recall)這個(gè)術(shù)語(yǔ)。無(wú)論哪種情況，召回都是應(yīng)在藥監(jiān)部門的監(jiān)督下進(jìn)行的。潛在可能發(fā)生的產(chǎn)品召回，就整個(gè)公司而言，是非常嚴(yán)重的事件，需要采取緊急措施及所有相關(guān)人員的界入。一旦情況發(fā)生，所有其它業(yè)務(wù)，哪怕是事先安排要優(yōu)先進(jìn)行的任何工作都要停下來(lái)，所有相關(guān)人員應(yīng)隨叫隨到（八）產(chǎn)品召回的批準(zhǔn)藥品召回（Recall）95

1、有利于風(fēng)險(xiǎn)控制；2、更大限度地保障公眾用藥安全；3、強(qiáng)化企業(yè)責(zé)任，充分體現(xiàn)藥品安全企業(yè)第一責(zé)任人意識(shí)。藥品召回目的和意義藥品召回目的和意義96《藥品召回管理辦法》

2007.12.10公布實(shí)施兩類:主動(dòng)召回責(zé)令召回三級(jí):一級(jí)召回，可能引起嚴(yán)重健康危害（24小時(shí)）二級(jí)召回，可能引起暫時(shí)或可逆的健康危害（48小時(shí)）三級(jí)召回，一般不會(huì)引起健康危害，但由于其他原因需要收回（72小時(shí)）《藥品召回管理辦法》

2007.12.10公布實(shí)施兩類97美國(guó)FDA藥品召回一般分三類：召回預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重健康問(wèn)題或死亡的危險(xiǎn)或缺陷產(chǎn)品，比如急救用藥的標(biāo)簽混淆或有缺陷的人工心臟瓣膜等。召回可能暫時(shí)性導(dǎo)致健康問(wèn)題或具有輕微威脅性的藥品，比如一種藥品未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)濃度但該藥品不用于治療威脅生命安全的疾病。召回那些未必帶來(lái)不利于健康后果但違反FDA對(duì)產(chǎn)品標(biāo)簽管理規(guī)定的藥品，比如藥品容器具有缺陷(用塑料分層或蓋子未密封)。質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和決定權(quán)的行使課件98

召回工作流程實(shí)例

了解潛在召回的形勢(shì)收到存在潛在召回可能的信息通告管理層初步分析溝通/結(jié)案（沒(méi)有必要召回時(shí)適用）

召回工作流程實(shí)例

了解潛在召回的形勢(shì)收到存在潛在召回可99決定召回信息匯總風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估做出決定

決定召回信息匯總100執(zhí)行召回召回特別行動(dòng)小組組成及工作策略召回等級(jí)召回的深度和廣度召回通告發(fā)放范圍召回有效性檢查召回產(chǎn)品的返回召回的準(zhǔn)備和通告所有影響的產(chǎn)品；所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題或潛在的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)的時(shí)間及目前的境況；這些問(wèn)題或潛在問(wèn)題可能導(dǎo)致的后果；產(chǎn)品發(fā)貨的總數(shù)及產(chǎn)品效期；召回通告的復(fù)印件；召回聯(lián)系人聯(lián)絡(luò)方式。執(zhí)行召回召回特別行動(dòng)小組組成及工作策略101執(zhí)行召回呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，指出用戶、分銷商及批發(fā)商必須采取的行動(dòng)。產(chǎn)品信息內(nèi)容可以包括：產(chǎn)品名；批量；效價(jià)；規(guī)格；批號(hào)；產(chǎn)品代碼及其它針對(duì)產(chǎn)品的信息；召回理由簡(jiǎn)述；特別需要注意的地方，例如：產(chǎn)品的處理，信貸問(wèn)題及其他需要補(bǔ)充的地方。負(fù)責(zé)風(fēng)險(xiǎn)管理及保險(xiǎn)的人員應(yīng)考慮是否采取保險(xiǎn)理賠。如果確實(shí)需要公之與眾，則由召回特別行動(dòng)小組起草新聞稿，經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并由董事會(huì)批準(zhǔn)后，在媒體上發(fā)表。必要時(shí)，新聞稿應(yīng)經(jīng)藥監(jiān)管理部門審核后才能公開(kāi)發(fā)表落實(shí)召回行動(dòng)執(zhí)行召回呈交給客戶、分銷商、批發(fā)商的召回通告應(yīng)簡(jiǎn)明扼要，指出102執(zhí)行召回啟動(dòng)召回召回的書(shū)面通知及新聞稿等一旦經(jīng)藥監(jiān)部門批復(fù)，馬上組織開(kāi)始召回行動(dòng)，特別行動(dòng)小組肩負(fù)著以下使命：協(xié)同支持所有相關(guān)人員執(zhí)行召回任務(wù)；分發(fā)召回通知及產(chǎn)品的退回表格；負(fù)責(zé)處理退回產(chǎn)品的入庫(kù)及處置；徹底調(diào)查引起產(chǎn)品召回的根本原因；及時(shí)更新及匯報(bào)召回行動(dòng)的執(zhí)行情況執(zhí)行召回啟動(dòng)召回103執(zhí)行召回落實(shí)召回行動(dòng)引起產(chǎn)品召回的根本原因的調(diào)查報(bào)告及召回行動(dòng)的執(zhí)行報(bào)告應(yīng)定期審核，跟進(jìn)工作的主要方面應(yīng)該包括：所有召回要通知到的單位和/或個(gè)人的數(shù)量、發(fā)送日期及發(fā)送方法；被通知的單位和/或個(gè)人的信息反饋情況，包括收到通知時(shí)還在手上的產(chǎn)品數(shù)量；被通知的單位和/或個(gè)人沒(méi)有反饋的數(shù)量；從被通知的單位和/或個(gè)人召回的產(chǎn)品數(shù)量；任何有效的檢查信息，包括數(shù)量和結(jié)果等；實(shí)際產(chǎn)品量和在市場(chǎng)上流通的產(chǎn)品量之間數(shù)量平衡；完成召回的時(shí)間表。這份隨時(shí)更新的跟進(jìn)報(bào)告經(jīng)定期審核，并撰寫(xiě)成總結(jié)表按需要上報(bào)到藥監(jiān)部門。行動(dòng)小組的成員應(yīng)隨時(shí)相互溝通，直到召回工作的結(jié)束。執(zhí)行召回落實(shí)召回行動(dòng)104結(jié)案決定終止召回:經(jīng)藥監(jiān)部門同意之后,才能做出決定總結(jié)報(bào)告導(dǎo)致產(chǎn)品召回的根本原因及內(nèi)部調(diào)查結(jié)果；有計(jì)劃的糾正措施和預(yù)防措施，應(yīng)該包括執(zhí)行措施的時(shí)間表和負(fù)責(zé)人員；在召回流程或質(zhì)量管理體系中應(yīng)該變更的建議；其它需要補(bǔ)充的有關(guān)與外部溝通召回信息；列出所召回產(chǎn)品的數(shù)量和最終沒(méi)能實(shí)現(xiàn)召回的數(shù)量。結(jié)案決定終止召回:經(jīng)藥監(jiān)部門同意之后,才能做出決定105與召回相關(guān)的準(zhǔn)備和計(jì)劃緊急情況發(fā)生時(shí)聯(lián)系人員名單質(zhì)量部人員和注冊(cè)部人員及其它關(guān)鍵人員名單上人員應(yīng)提供額外的聯(lián)系方式名單上人員應(yīng)接受相應(yīng)培訓(xùn)信息應(yīng)當(dāng)保密，但也應(yīng)讓所有相關(guān)人員知道非上班時(shí)間電話聯(lián)系表模擬召回:每三年應(yīng)進(jìn)行一次其它應(yīng)該考慮的問(wèn)題:內(nèi)外合同審核,涵蓋召回內(nèi)容與召回相關(guān)的準(zhǔn)備和計(jì)劃緊急情況發(fā)生時(shí)聯(lián)系人員名單106

祝工作順利！祝工作順利！107質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

陸家東質(zhì)量管理體系的監(jiān)控和

質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

108（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（五）委托加工、委托檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)

一、質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

（一）質(zhì)量管理

（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

（三）受權(quán)人與藥品生109（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個(gè)主要發(fā)展階段質(zhì)量檢驗(yàn)階段、統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段、全面質(zhì)量管理階段質(zhì)量檢驗(yàn)階段

—事后把關(guān)—耗費(fèi)資源—增加成本（一）質(zhì)量管理質(zhì)量管理三個(gè)主要發(fā)展階段110

統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段管理新思路--“事先控制，預(yù)防廢品”！存在局限性

—人的因素—組織機(jī)構(gòu)—團(tuán)結(jié)協(xié)作

統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理階段111

全面質(zhì)量管理階段管理新思路--“全員、全過(guò)程、全面”！特點(diǎn)：

—重視人的因素—系統(tǒng)管理—顧客至上—質(zhì)量改進(jìn)—追求質(zhì)量效益全面質(zhì)量管理階段112（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

藥品

復(fù)雜性、專屬性、兩重性、科學(xué)性、局限性安全性、有效性、穩(wěn)定性、均一性、合法性藥品質(zhì)量GMP法規(guī)驗(yàn)證/受權(quán)人/質(zhì)量保證管理理念藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系（二）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理藥品113藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量的保證，同樣依賴于企業(yè)內(nèi)部的全面的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。它涉及的范圍很廣，包括：設(shè)計(jì)、管理、機(jī)構(gòu)、檢驗(yàn)、評(píng)審、改進(jìn)、各種資源、生產(chǎn)過(guò)程、市場(chǎng)等諸多環(huán)節(jié)，其中每個(gè)環(huán)節(jié)都必須進(jìn)行嚴(yán)格的規(guī)范和管理。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系基本要素：—硬件—軟件—人員—質(zhì)量管理

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系114是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個(gè)子系統(tǒng)1、GLP《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》2、GCP《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》3、GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》4、GAP《中藥材栽培質(zhì)量管理規(guī)范》5、GSP《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程,它包含五個(gè)子系統(tǒng)115臨床前階段GLP藥政檢查醫(yī)院/消費(fèi)者經(jīng)銷商GSP商業(yè)化生產(chǎn)GMP臨床階段GCP注冊(cè)審批生產(chǎn)IV期臨床GMP、GCP、GAP經(jīng)營(yíng)許可新藥證書(shū)生產(chǎn)許可臨床前階段藥政檢查醫(yī)院/消費(fèi)者經(jīng)銷商臨床階段注冊(cè)審批生產(chǎn)IV116質(zhì)量保證的基本原則—設(shè)計(jì)、生產(chǎn)的產(chǎn)品應(yīng)優(yōu)質(zhì)、安全和有效；—產(chǎn)品質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的；—應(yīng)最大限度地控制工藝的每一步驟，以便最終產(chǎn)品符合全部質(zhì)量要求及設(shè)計(jì)的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)。藥品質(zhì)量是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來(lái)的，而不是檢驗(yàn)出來(lái)的。質(zhì)量保證的基本原則117（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系

受權(quán)人與QMS、GMP、QA及QC的關(guān)系受權(quán)人行使職權(quán)基于完善的QMS、GMP受權(quán)人在QMS中發(fā)揮核心作用QMS、GMP、QA、QC、受權(quán)人之間是互相聯(lián)系、協(xié)調(diào)統(tǒng)一的有機(jī)整體。（三）受權(quán)人與藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的關(guān)系受權(quán)人與QMS、118受權(quán)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點(diǎn)相同點(diǎn)：都要求其對(duì)企業(yè)GMP的實(shí)施負(fù)責(zé)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，保證產(chǎn)品質(zhì)量符合預(yù)定用途、注冊(cè)批準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。

—具有相應(yīng)的專業(yè)和技術(shù)資格要求。

受權(quán)人是具有相應(yīng)專業(yè)技術(shù)資格和工作經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)企業(yè)法人授權(quán)，全面負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)質(zhì)量的高級(jí)專業(yè)管理人員。

受權(quán)人與質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的主要異同點(diǎn)119相同點(diǎn)：—有能力對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理中的實(shí)際問(wèn)題做出正確的判斷，獨(dú)立的履行其職責(zé)?！揽科髽I(yè)內(nèi)部的質(zhì)量管理體系履行其職責(zé)。通過(guò)這個(gè)體系，各部門既明確各自的職責(zé)和權(quán)力，又被共同的目標(biāo)有機(jī)地結(jié)合在一起，最后實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)。相同點(diǎn)：120相同點(diǎn)：—變更受權(quán)人或質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人均需向食品藥品監(jiān)督管理部門備案?！仨氂忻鞔_的、書(shū)面的工作職責(zé)的描述。受權(quán)人管理制度與企業(yè)現(xiàn)行的質(zhì)量管理體系目標(biāo)是一致的，是完全可以融合的。相同點(diǎn)：121不同點(diǎn)：—任職條件不同：受權(quán)人的資質(zhì)要求高于企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人。企業(yè)質(zhì)量負(fù)責(zé)人僅要求具有醫(yī)藥或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并具有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的經(jīng)驗(yàn)。而受權(quán)人不僅有學(xué)歷要求，還有職稱或執(zhí)業(yè)資格的要求，還有藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的年限的要求?！_認(rèn)方式不同：企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人僅需要企業(yè)的任命即可，而受權(quán)人還要求必須企業(yè)法人的書(shū)面授權(quán)書(shū)。不同點(diǎn)：122不同點(diǎn)：—質(zhì)量管理的職責(zé)不同：GMP條款中，基本上是強(qiáng)調(diào)質(zhì)量管理部門的職責(zé)和責(zé)任，并沒(méi)有企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的具體職責(zé)。受權(quán)的職責(zé)即包括了企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的質(zhì)量管理職責(zé)，也包含質(zhì)量管理部門的部分質(zhì)量管理職責(zé)，特別要求對(duì)于產(chǎn)品放行這一受權(quán)人的核心職能。不同點(diǎn)：123如何實(shí)施受權(quán)人制度

建議分五步進(jìn)行：第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)；第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系；第三步：確定受權(quán)人地位；第四步：實(shí)施受權(quán)人制度；第五步：總結(jié)評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度。如何實(shí)施受權(quán)人制度建議分五步進(jìn)行：124

第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)目的：統(tǒng)一認(rèn)識(shí)、加快實(shí)施、實(shí)施效果；內(nèi)容：對(duì)受權(quán)人制度的理解，對(duì)實(shí)施受權(quán)人制度的目的、重要性、意義、制度解讀、實(shí)施方式等；對(duì)象：受權(quán)人、準(zhǔn)受權(quán)人、企業(yè)法人、總經(jīng)理等；形式：培訓(xùn)班、座談會(huì)、經(jīng)驗(yàn)介紹等。第一步：上級(jí)主管部門的培訓(xùn)125

第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系分析評(píng)價(jià)現(xiàn)有質(zhì)量管理體系的結(jié)構(gòu)、運(yùn)行效果；比如：質(zhì)量管理體系是否健全、職責(zé)分工是否明確等。分析現(xiàn)有質(zhì)量管理體系人員狀況；比如：質(zhì)量管理體系內(nèi)人員數(shù)量、能力等。清楚現(xiàn)有質(zhì)量管理體系與受權(quán)人管理制度所要求達(dá)到的目標(biāo)差距。第二步：評(píng)價(jià)質(zhì)量管理體系126

第三步：確定受權(quán)人地位召開(kāi)討論會(huì)，根據(jù)企業(yè)情況，討論受權(quán)人在企業(yè)的定位，充分聽(tīng)取相關(guān)人員的意見(jiàn)；分析評(píng)價(jià)現(xiàn)有組織機(jī)構(gòu)圖，及質(zhì)量管理體系圖；比如：在這個(gè)體系中，受權(quán)人/轉(zhuǎn)受權(quán)人的位置和關(guān)系、分別承擔(dān)什么樣的職責(zé)、有什么樣的權(quán)利等。理順組織機(jī)構(gòu)，合理分配權(quán)利和責(zé)任，從而使得組織整體有條不紊地實(shí)現(xiàn)保證產(chǎn)品質(zhì)量這個(gè)戰(zhàn)略目標(biāo)。

第三步：確定受權(quán)人地位127

第四步：實(shí)施受權(quán)人制度編寫(xiě)一套可行的操作規(guī)程（SOP），使得各項(xiàng)工作“有法可依，有序進(jìn)行”；全員培訓(xùn)、企業(yè)高管培訓(xùn)：《受權(quán)人管理辦法》、新的質(zhì)量管理體系、新的文件體系；受權(quán)人及轉(zhuǎn)受權(quán)人的培訓(xùn)學(xué)習(xí)。第四步：實(shí)施受權(quán)人制度128

第五步：總結(jié)再評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度跟蹤總結(jié)問(wèn)題；制度糾偏措施，彌補(bǔ)不足；建立、修改相關(guān)文件及流程，體系得到完善。新文件的培訓(xùn)；再實(shí)施、再總結(jié)、使企業(yè)質(zhì)量管理體系不斷完善。第五步：總結(jié)再評(píng)價(jià)，完善受權(quán)人制度129

受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)

因工作需要，受權(quán)人可以將部分或全部的質(zhì)量管理職責(zé)轉(zhuǎn)授權(quán)給相關(guān)專業(yè)人員。這類接受轉(zhuǎn)授權(quán)的人，稱為轉(zhuǎn)受權(quán)人。實(shí)施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例—生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜；—生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大；—生產(chǎn)輔料種類多，檢驗(yàn)過(guò)程復(fù)雜；—生產(chǎn)場(chǎng)所分散，生產(chǎn)周期長(zhǎng)；—委托加工委托檢驗(yàn)等情況。受權(quán)與轉(zhuǎn)授權(quán)因工作需要，受權(quán)人可以將部分或130受權(quán)人對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)—資質(zhì)條件；—工作經(jīng)驗(yàn)、分析判斷能力；—協(xié)調(diào)溝通能力；—培訓(xùn)、考核、指導(dǎo)；—書(shū)面協(xié)議。

授權(quán)不授責(zé)受權(quán)人對(duì)轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)131（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控

培訓(xùn)培訓(xùn)基本內(nèi)容—新員工培訓(xùn)；—安全知識(shí)培訓(xùn)；—法律法規(guī)及SOP培訓(xùn)；—工作技能的培訓(xùn)；培訓(xùn)主要方法：全體會(huì)議/小組會(huì)議/自我/崗位實(shí)操培訓(xùn)的考核評(píng)估與記錄：編碼/歸檔/評(píng)價(jià)/回顧（四）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的監(jiān)控培訓(xùn)132

質(zhì)量管理部門的管理人員的管理—人員的設(shè)置—人員資質(zhì)—人員能力文件的管理—文件體系；—變更控制；—年度回顧評(píng)價(jià)；SOP的執(zhí)行情況的監(jiān)管質(zhì)量管理部門的管理133自檢—是否存在違反法律法規(guī)；—符合性檢查，準(zhǔn)確、真實(shí)、可靠；—保持GMP狀態(tài)；—采取糾正措施；發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，改進(jìn)完善，使體系有效運(yùn)行，持續(xù)地保持有效性。自檢134（五）委托加工/檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)

委托活動(dòng)前的審計(jì)

審計(jì)方案、審計(jì)內(nèi)容、審計(jì)報(bào)告等

委托協(xié)議的審核

內(nèi)容、責(zé)任、樣品（原輔包）交接轉(zhuǎn)移、OOS、記錄等

委托活動(dòng)的監(jiān)控

現(xiàn)場(chǎng)檢查、信息交流、產(chǎn)品放行等（五）委托加工/檢驗(yàn)中受權(quán)人的職責(zé)委托活動(dòng)前的審計(jì)135二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使

（一）物料及成品放行的批準(zhǔn) （二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn) （三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)（四）工藝規(guī)程及主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn) （五）物料及成品內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)（六）變更的批準(zhǔn)（七）不合格品處理的批準(zhǔn) （八）產(chǎn)品召回的批準(zhǔn)二、質(zhì)量管理決定權(quán)的行使（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)136（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)

物料放行的批準(zhǔn)物料是否由有資質(zhì)的供應(yīng)商提供，關(guān)鍵物料的供應(yīng)商是否經(jīng)過(guò)公司內(nèi)部審計(jì)合格物料進(jìn)庫(kù)驗(yàn)收貨物與采購(gòu)文件一致化驗(yàn)證書(shū)標(biāo)簽包裝完好（一）物料及成品放行的批準(zhǔn)物料放行的批準(zhǔn)137物料放行的批準(zhǔn)原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗(yàn)報(bào)告單檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)結(jié)果符合本企業(yè)的采購(gòu)標(biāo)準(zhǔn)；待驗(yàn)物料的貯存條件符合該物料貯存條件的要求按SOP取樣、留樣，樣品按規(guī)定儲(chǔ)存條件待驗(yàn)按內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了檢驗(yàn)并符合標(biāo)準(zhǔn)物料放行的批準(zhǔn)原廠檢驗(yàn)報(bào)告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗(yàn)138物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人：原料放行流程139物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過(guò)程QA經(jīng)理QA評(píng)價(jià)人員取樣人員QC經(jīng)理QC實(shí)驗(yàn)人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理物料無(wú)重要偏差時(shí)的放行權(quán)物料放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作過(guò)程140成品放行的批準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄的審核批檢驗(yàn)記錄的審核偏差調(diào)查與批準(zhǔn)（如存在偏差）批成品放行決定成品放行的批準(zhǔn)批生產(chǎn)記錄的審核141批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過(guò)程符合GMP和生產(chǎn)方法的要求生產(chǎn)嚴(yán)格按照生產(chǎn)指令及批生產(chǎn)記錄要求實(shí)施，每個(gè)生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案；填寫(xiě)了所有在線控制、檢查的記錄，包括現(xiàn)場(chǎng)環(huán)境記錄；所有相關(guān)設(shè)備及現(xiàn)場(chǎng)的準(zhǔn)備工作，如：清場(chǎng)、清潔或滅菌記錄、濾器的完整性，滅菌設(shè)備校驗(yàn)情況；物料投放后所有配料標(biāo)簽已收集齊全；批生產(chǎn)記錄的審核生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人應(yīng)保證生產(chǎn)過(guò)程符合GMP和生產(chǎn)142批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過(guò)程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；中間控制取樣情況記錄；生產(chǎn)過(guò)程中的異常情況報(bào)告、調(diào)查及現(xiàn)場(chǎng)措施，變更；批生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)記錄；各工序的物料平衡，包括收率、產(chǎn)品及標(biāo)簽等包裝材料的數(shù)額平衡；批生產(chǎn)記錄的審核關(guān)鍵加工過(guò)程數(shù)據(jù)如滅菌曲線、凍干曲線；143批檢驗(yàn)記錄的審核

QC對(duì)批檢驗(yàn)過(guò)程負(fù)責(zé)樣品及檢驗(yàn)指令接收、分發(fā)記錄，樣品不立即檢驗(yàn)時(shí)的保存檢驗(yàn)過(guò)程符合GMP和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗(yàn)均完成，檢驗(yàn)記錄內(nèi)容完整，檢驗(yàn)結(jié)果已復(fù)核，對(duì)照品信息、原始圖譜完整，檢驗(yàn)人與復(fù)核人簽名檢驗(yàn)超標(biāo)結(jié)果已按SOP報(bào)告、調(diào)查并批準(zhǔn)；批檢驗(yàn)記錄的審核QC對(duì)批檢驗(yàn)過(guò)程負(fù)責(zé)144批記錄的審核受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評(píng)估審核批記錄包括批生產(chǎn)、取樣和批檢驗(yàn)記錄，偏差調(diào)查報(bào)告、預(yù)防與糾正（CAPA）報(bào)告取樣記錄完整準(zhǔn)確，法定留樣已完成審核批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄，完成質(zhì)量評(píng)價(jià)表，重要內(nèi)容包括：物料的稱量與復(fù)核前清場(chǎng)關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備（清潔、滅菌）物料投料重要工藝參數(shù)和實(shí)際記錄滅菌過(guò)程曲線，凍干過(guò)程曲線各步驟物料平衡滅菌前微生物含量、環(huán)境監(jiān)控產(chǎn)品有效期各項(xiàng)檢驗(yàn)合格等批記錄的審核受權(quán)人負(fù)責(zé)批記錄再評(píng)估審核145成品放行的批準(zhǔn)偏差調(diào)查分類：關(guān)鍵、重要、輕微與產(chǎn)品相關(guān)的偏差必須經(jīng)過(guò)調(diào)查并結(jié)案質(zhì)量受權(quán)人綜合評(píng)價(jià)后對(duì)該批作出決定成品放行的批準(zhǔn)偏差調(diào)查146質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計(jì)劃QA評(píng)價(jià)員取樣員取樣通知QC收樣樣品化驗(yàn)員樣品QC經(jīng)理QA經(jīng)理OOS調(diào)查報(bào)告初審偏差報(bào)告偏差登記/報(bào)告受權(quán)人偏差報(bào)告化驗(yàn)合格證書(shū)放行決定批準(zhǔn)偏差報(bào)告批記錄空白批化驗(yàn)記錄批化驗(yàn)記錄批檢驗(yàn)記錄留樣管理生產(chǎn)部批生產(chǎn)記錄批化驗(yàn)記錄QA中控中控記錄OOS調(diào)查質(zhì)量受權(quán)人：成品放行流程物料管理部生產(chǎn)計(jì)劃QA取樣員取147成品放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程QA經(jīng)理QA評(píng)價(jià)人員取樣人員QC經(jīng)理QC實(shí)驗(yàn)人員質(zhì)量受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)授予QA經(jīng)理成品無(wú)重要偏差時(shí)的放行權(quán)成品放行的批準(zhǔn)質(zhì)量受權(quán)人領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)協(xié)作過(guò)程148特殊情況的處理

委托加工產(chǎn)品質(zhì)量協(xié)議，明確雙方各自所要承擔(dān)的職責(zé)產(chǎn)品的最終質(zhì)量責(zé)任在藥品注冊(cè)證的持有人特殊情況的處理委托加工產(chǎn)品149（二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)無(wú)固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。制定受權(quán)人轉(zhuǎn)授權(quán)的相應(yīng)規(guī)程，明確什么類型的文件批準(zhǔn)是可以轉(zhuǎn)授權(quán)的批準(zhǔn)后培訓(xùn)。文件的變更，應(yīng)與質(zhì)量管理體系中的變更控制管理相一致。

（二）質(zhì)量管理文件的批準(zhǔn)無(wú)固定的模式，涵蓋相關(guān)內(nèi)容。150技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的批準(zhǔn)原、輔料和包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)工藝規(guī)程批準(zhǔn)

驗(yàn)證規(guī)程的批準(zhǔn)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)方法的批準(zhǔn)151管理標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)

原輔料、包裝材料或成品的標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)和貯存的管理標(biāo)準(zhǔn)

物料或成品標(biāo)識(shí)管理原輔料、包裝材料的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件成品的倉(cāng)儲(chǔ)管理文件不合格品管理文件取樣操作規(guī)程人員衛(wèi)生管理文件人員培訓(xùn)管理文件環(huán)境監(jiān)測(cè)管理文件偏差管理文件變更管理文件管理標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)原輔料、包裝材料或成品的標(biāo)識(shí)、待驗(yàn)和貯存的管152記錄文件的批準(zhǔn)原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄主要或關(guān)鍵設(shè)備使用記錄批生產(chǎn)記錄不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)記錄記錄文件的批準(zhǔn)原輔料、內(nèi)包裝材料和印刷包裝材料接收記錄153（三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)工藝生命周期各階段的驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)工藝確認(rèn)-前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)-再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證變更控制工藝驗(yàn)證所需文件（三）工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)的批準(zhǔn)工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職154工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)

證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途，符合藥品注冊(cè)批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。工藝設(shè)計(jì)是基礎(chǔ)工藝驗(yàn)證是保證工藝驗(yàn)證和關(guān)鍵工藝參數(shù)由受權(quán)人批準(zhǔn)質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)確保生產(chǎn)工藝被驗(yàn)證生產(chǎn)管理部門負(fù)責(zé)完成工藝驗(yàn)證并且維護(hù)生產(chǎn)工藝在驗(yàn)證狀態(tài)。工藝驗(yàn)證的重要性和受權(quán)人職責(zé)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝155工藝生命周期各階段的驗(yàn)證

工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證狀態(tài)再驗(yàn)證前驗(yàn)證持續(xù)工藝確認(rèn)變更回顧驗(yàn)證工藝確認(rèn)開(kāi)發(fā)/放大同步驗(yàn)證在整個(gè)工藝生命周期的一系列活動(dòng)中，受權(quán)人理所應(yīng)當(dāng)?shù)捻毥槿胨羞^(guò)程中，協(xié)調(diào)各個(gè)環(huán)節(jié)，聽(tīng)取并綜合各方面信息反饋，做出最后決定。受權(quán)人同時(shí)必須參與審核及最終批準(zhǔn)(如驗(yàn)證主計(jì)劃,驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告等)。工藝生命周期各階段的驗(yàn)證工藝設(shè)計(jì)驗(yàn)證狀態(tài)再驗(yàn)證前驗(yàn)證持續(xù)工156工藝設(shè)計(jì)–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責(zé)是批準(zhǔn)最終的工藝研發(fā)驗(yàn)證報(bào)告并確保臨床樣品在符合GMP條件下進(jìn)行生產(chǎn)。DOE:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DesignofExperiment)研究可以幫助開(kāi)發(fā)工藝知識(shí)，它通過(guò)揭示相互關(guān)系，包括在可變輸入(例如成分特性或工藝參數(shù))與結(jié)果輸出(例如中間物料、中間體或成品)之間多種因素的相互作用來(lái)進(jìn)行。

PAT:工藝分析技術(shù)（PAT）可以發(fā)展和控制生產(chǎn)工藝，此技術(shù)通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)，評(píng)估和調(diào)整每個(gè)驗(yàn)證批使用的過(guò)程檢測(cè)。PAR:是根據(jù)操作范圍、控制范圍及法規(guī)范圍的要求，經(jīng)確認(rèn)的可接受的范圍。應(yīng)驗(yàn)證至少三批，它包括：時(shí)間、溫度、壓力、混合速度及變化比率等等。工藝設(shè)計(jì)–DOE,PAT,PAR質(zhì)量受權(quán)人主要職責(zé)157功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝設(shè)計(jì)工藝設(shè)計(jì)158工藝設(shè)計(jì)關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)確定；重現(xiàn)性操作必須的范圍也應(yīng)當(dāng)確定，包括：根據(jù)關(guān)鍵產(chǎn)品屬性定義API確定可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)確定期望用于常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制的各關(guān)鍵參數(shù)的范圍靠什么確定關(guān)鍵的產(chǎn)品和工藝參數(shù)？1.生物化學(xué)特性2.生物機(jī)理特性3.潛在的多型性4.水合、溶劑化狀態(tài)5.結(jié)晶形態(tài)6.吸水性7.親油性8.穩(wěn)定性9.溶解性和PH10.分裂常數(shù)11.賦形劑兼容性12.毒性13.臨床功效14.雜質(zhì)特性工藝設(shè)計(jì)關(guān)鍵的參數(shù)/屬性通常應(yīng)該在開(kāi)發(fā)階段確定或根據(jù)歷史數(shù)據(jù)159工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素1.原料:識(shí)別工藝對(duì)原料純度的敏感性,確認(rèn)原料供應(yīng)商2.關(guān)鍵的產(chǎn)品參數(shù)3.關(guān)鍵的工藝參數(shù):識(shí)別關(guān)鍵的工藝變量,失敗邊緣建立 PAR,確定工藝變量間的相互作用4.工藝的耐用性：在物料和工藝發(fā)生適度地預(yù)期的、固有 的變化時(shí)，生產(chǎn)出同一結(jié)果(產(chǎn)品)的能力。開(kāi)發(fā)－建立可接受的工藝限度放大－確認(rèn)可接受的工藝限度前驗(yàn)證－證明達(dá)到工藝目標(biāo)持續(xù)可靠的結(jié)果工藝設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素1.原料:識(shí)別工藝對(duì)原料純度的敏感性,160前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證驗(yàn)證的前提：驗(yàn)證研究使用的主批文件須被批準(zhǔn)，設(shè)施，設(shè)備和儀器須被適當(dāng)確認(rèn)，儀表須被校驗(yàn)，用于評(píng)估物料和產(chǎn)品的分析實(shí)驗(yàn)和方法需被驗(yàn)證。高頻率的取樣：工藝驗(yàn)證將會(huì)有一個(gè)更高標(biāo)準(zhǔn)的取樣，額外的測(cè)試以及對(duì)工藝過(guò)程更嚴(yán)格檢查。監(jiān)控和檢測(cè)的水平應(yīng)足以確認(rèn)在加工批號(hào)產(chǎn)品的質(zhì)量均一性。嚴(yán)格的審查應(yīng)該貫穿于工藝驗(yàn)證的全過(guò)程。連續(xù)三批驗(yàn)證批：工藝驗(yàn)證通常需要連續(xù)三批驗(yàn)證批。應(yīng)該根據(jù)最終的批量，使用在認(rèn)可的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的目標(biāo)值，在商業(yè)批使用的設(shè)備上生產(chǎn)。前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證161功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝驗(yàn)證生產(chǎn)前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證功能要求DQ開(kāi)發(fā)PQIQOQ工藝驗(yàn)證生產(chǎn)前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證162驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)

驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小。對(duì)于前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證，指南要求連續(xù)三批驗(yàn)證均獲成功，但在某些情形下，需增加驗(yàn)證次數(shù)以證明工藝的一致性。（行業(yè)公認(rèn)，工藝運(yùn)行可達(dá)到一定的保證水平，有限的重現(xiàn)性，可以在合理的時(shí)間內(nèi)生產(chǎn)，強(qiáng)調(diào)早期工藝開(kāi)發(fā)）對(duì)于回顧性驗(yàn)證，通常需要考慮10~30個(gè)連續(xù)生產(chǎn)批的數(shù)據(jù)以評(píng)估工藝的一致性，但是，在可證明的情形下，可以考察較少的批次驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)驗(yàn)證工藝運(yùn)行次數(shù)取決于工藝的復(fù)雜性或工藝變163前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證工藝驗(yàn)證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的確認(rèn)和校驗(yàn)準(zhǔn)備驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案在選定的批中執(zhí)行工藝驗(yàn)證評(píng)估關(guān)鍵參數(shù)，分析偏差報(bào)告準(zhǔn)備、批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告驗(yàn)證成功更新產(chǎn)品表工藝被驗(yàn)證驗(yàn)證方案驗(yàn)證報(bào)告修改驗(yàn)證方案否否是是驗(yàn)證的一般步驟：前驗(yàn)證/同步驗(yàn)證工藝驗(yàn)證需求檢查主批記錄和分析規(guī)程檢查設(shè)備的164再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。

當(dāng)發(fā)生下列情況時(shí)須進(jìn)行再驗(yàn)證：變更控制：工藝、儀器設(shè)備、原料的變更產(chǎn)品質(zhì)量回顧：年度回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢(shì)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：再驗(yàn)證的程度取決于對(duì)變更或年度產(chǎn)品回顧中的問(wèn)題進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果。特定的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證范圍，可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。周期性再驗(yàn)證

：滅菌工藝周期性再驗(yàn)證/再確認(rèn)。再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證 工藝驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次驗(yàn)165再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證

回顧驗(yàn)證必須滿足下列條件：基于對(duì)歷史數(shù)據(jù)的回顧。批生產(chǎn)記錄、工藝控制圖表、維修日志、成品趨勢(shì)和儲(chǔ)存穩(wěn)定性等質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝步驟須被確定工藝被很好的建立并且長(zhǎng)期使用無(wú)重大變更至少10到30連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關(guān)中間體選用有代表性的批次，包括任何不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。適當(dāng)工藝過(guò)程控制和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)被建立且檢驗(yàn)現(xiàn)實(shí)批批連續(xù)使用的API雜質(zhì)分布圖須確立再驗(yàn)證/回顧驗(yàn)證166變更控制計(jì)劃的工藝變更，其須確定是否進(jìn)行工藝再驗(yàn)證及驗(yàn)證范圍。更改如果與質(zhì)量特性相關(guān)則工藝須被驗(yàn)證。當(dāng)偏差如被徹底調(diào)查并確定是工藝原因時(shí)。須回顧和優(yōu)化受影響的工藝步驟，并基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)優(yōu)化的工藝進(jìn)行驗(yàn)證。變更控制167變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，分析規(guī)程。原料：變更合成途徑，物理屬性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，供應(yīng)商輔料：變更供應(yīng)商，更改質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備：變更型號(hào)或大小，更改維修和/或校驗(yàn)，更改清潔規(guī)程。批量：變更超過(guò)藥品批準(zhǔn)的限度范圍環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度生產(chǎn)區(qū)供應(yīng)系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法積累一定數(shù)量的單獨(dú)不需要再驗(yàn)證的較小變更,

變更控制影響藥品質(zhì)量的變更舉例：168非計(jì)劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評(píng)估產(chǎn)品評(píng)估產(chǎn)品OK？產(chǎn)品放行不合合品非計(jì)劃的變更–偏差改變產(chǎn)品擱置技術(shù)評(píng)估產(chǎn)品評(píng)估產(chǎn)品169計(jì)劃的變更變更提議QA評(píng)估影響驗(yàn)證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評(píng)估提交再驗(yàn)證YESNONOYES計(jì)劃的變更變更QA評(píng)估影響驗(yàn)證提交？完成批準(zhǔn)技術(shù)評(píng)估提交再驗(yàn)170工藝驗(yàn)證所需文件驗(yàn)證主計(jì)劃，是公司關(guān)于工藝驗(yàn)證的觀念，驗(yàn)證的目的和方法的文件。驗(yàn)證方案，規(guī)定了生產(chǎn)條件、控制、檢測(cè)及預(yù)期結(jié)果的書(shū)面方案。工藝驗(yàn)證報(bào)告，記錄了完成的驗(yàn)證活動(dòng)。工藝質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析。工藝驗(yàn)證所需文件171(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的某一藥品所需原料、輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品和成 品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及每批生產(chǎn)處方、生產(chǎn)流程、操作方法、中間控制方法和注意事項(xiàng)的一個(gè)或一套文件。包括生產(chǎn)工藝規(guī)程和包裝工藝規(guī)程。主批生產(chǎn)記錄：即原版空白批記錄，用于記述每批藥品生產(chǎn)，質(zhì)量檢驗(yàn)，銷售的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息。包括批生產(chǎn)記錄，批包裝記錄。(四)工藝規(guī)程和主批生產(chǎn)記錄的批準(zhǔn)工藝規(guī)程：描述生產(chǎn)一定量的172工藝規(guī)程的制定須依據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果并應(yīng)符合批準(zhǔn)的注冊(cè)資料。而主批生產(chǎn)記錄則是依據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定的詳細(xì)的指導(dǎo)操作和記錄的文件。每批產(chǎn)品的生產(chǎn)都須依據(jù)批準(zhǔn)的空白主批生產(chǎn)記錄的復(fù)印件進(jìn)行操作和記錄，以確保所有與藥品質(zhì)量有關(guān)的歷史和信息可以被追溯。