作用于腎上腺素能受體的藥物一、試寫出下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要臨床用途1.腎上腺素2.去甲腎上腺素3.異丙腎上腺素4.鹽酸多巴胺5.鹽酸麻黃堿6.鹽酸偽麻黃堿7.重酒石酸間羥胺8.硫酸沙丁胺醇9.鹽酸可樂(lè)定10.甲基多巴11.鹽酸特拉唑嗪12.鹽酸哌唑嗪13.酚芐明14.鹽酸普蔡洛爾15.阿替洛爾二、問(wèn)答題1.簡(jiǎn)述腎上腺素受體的分類及其功能。2.試寫出腎上腺素藥的結(jié)構(gòu)通式，并簡(jiǎn)述其構(gòu)效關(guān)系。3.試寫出鹽酸麻黃的四種光學(xué)異構(gòu)體，臨床使用的主要是哪一種？4.簡(jiǎn)述兒茶酚類擬腎上腺素藥的不穩(wěn)定性。5.如何用化學(xué)方法區(qū)別腎上腺素、去甲腎上腺素及異丙腎上腺素？6.簡(jiǎn)述β受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系。7.為什么苯乙胺類β受體阻斷劑R構(gòu)型活性強(qiáng)，而芳氧丙醇胺類β受體阻斷劑S構(gòu)型活性強(qiáng)？8.簡(jiǎn)述腎上腺素受體阻斷劑的分類及功能。三、合成題1.以鄰苯二酚為原料合成腎上腺素(以反應(yīng)式表示)。2.以α-萘酚為原料合成鹽酸普萘洛爾(以反應(yīng)式表示)。參考答案一、試寫出下列藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及主要臨床用途參見(jiàn)本章相關(guān)內(nèi)容二、問(wèn)答題1.根據(jù)腎上腺素受體對(duì)特異性配體(包括激動(dòng)劑和拮抗劑)的親和性、激動(dòng)后信號(hào)機(jī)制及生物學(xué)效應(yīng)的特點(diǎn)、基因的結(jié)構(gòu)以及染色體上的位置三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，腎上腺素受體可分為α受體和β受體，α受體又為分α1和α2亞型，β受體分為β1和β2。α1受體興奮時(shí)，平滑肌收縮，收肌收縮力和自主活動(dòng)增強(qiáng)；α2受體興奮時(shí)可抑制心血管活動(dòng)，抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放，減少去甲上腺素更新及使血小板聚集。β1受體興奮時(shí)，心肌收縮力增強(qiáng)，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和腸肌松馳；β2受體興奮時(shí)，血管和支氣管擴(kuò)張，使子宮松馳。凡能興奮α受體及β受體的藥物，臨床上主要用于升高血壓和抗休克，能興奮β受體(尤其是β2受體)的藥物，臨床主要用于平喘。2.擬腎上腺素藥物具有苯乙胺(大多為苯乙醇胺)的母體結(jié)柳樹(shù)，其苯環(huán)可與受體形成疏水鍵，質(zhì)子化氨基可形成離子鍵，苯環(huán)上間位酚羥和側(cè)鏈的β-羥基可與受體形成與受體形成氫鍵的相互作用。苯環(huán)上羥基可增強(qiáng)擬腎上腺素的作用，苯壞上無(wú)羥基時(shí)，作用減弱。如3，4-二羥基化合物活性大于含一個(gè)羥基的化合物，腎上腺素的作用比麻黃堿強(qiáng)100位。但含有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的藥物由于易被代謝破壞，作用時(shí)間較短，不宜口服；反之，無(wú)兒茶酚胺結(jié)構(gòu)者作用比較持久，口服有效。β-苯乙胺上的α碳上連接有羥基時(shí)，使該碳原子成為手性碳原子。α碳的羥基通過(guò)氫鍵與受體結(jié)合。故α羥基的立體構(gòu)型對(duì)活性有顯著影響。其R-構(gòu)型的左旋體生物活性較強(qiáng)，如腎上腺素左旋體的活性比右旋體強(qiáng)12倍。若α碳上無(wú)羥基，極性較弱，擬交感作用也較弱，易進(jìn)入血腦屏障而產(chǎn)生較強(qiáng)的中樞興奮作用。這類藥物在社會(huì)上易被濫用，部分淪為毒品，如甲基苯丙胺(冰毒)，國(guó)家按一類精神藥品對(duì)此進(jìn)行管理。β-苯乙胺的氨基上的取代基體積大小與對(duì)受體作用的選擇性有關(guān)。從甲基到叔丁基，隨著取代基本積的增大，對(duì)α受體的激動(dòng)作用逐漸減弱，而對(duì)β受體的作用逐漸加強(qiáng)，如多巴酚丁胺，沙丁胺醇等對(duì)β受體有較好的選擇性。3.麻黃堿有兩個(gè)手性碳原子、四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。一對(duì)為蘚糖型對(duì)是非曲直異構(gòu)體[(1R，2S)和(1S，2R)]，稱為麻黃堿，分子中與羥基相連的碳原子與去甲腎上腺素R構(gòu)型一致，能興奮α、β兩種受體，直接發(fā)揮擬腎上腺素作用。但它也能促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，間接地發(fā)揮擬腎上腺素作用。另一對(duì)為蘇阿糖型對(duì)映異構(gòu)體[(1R，2R)和(1S，2S)]，稱為偽麻黃堿，擬腎上腺素作用比麻黃堿稍弱，沒(méi)有直接作用，但中樞副作用較小，廣泛用作鼻充血減輕劑，多用于復(fù)方感冒藥。4.兒茶酚胺易氧化變色，露置空氣中與光線下易氧化，顏色變深，水溶液在空氣中先氧化生成紅色色素，再進(jìn)一步聚合成棕色聚體，溶液漸由粉紅色變棕紅色，在堿液中變化更快。5.異丙腎上腺素水溶液遇三氯化鐵試液生成深綠色絡(luò)合成，滴加5%NaHCO3溶液即變藍(lán)色，后變紅色。而腎上腺素會(huì)被高鐵離子氧化呈紫色，轉(zhuǎn)呈紫紅色。去甲腎上腺素則呈翠綠色。由此可區(qū)別三者。6.β受體阻斷劑基本結(jié)構(gòu)為苯乙醇胺或芳氧丙醇胺，在芳氧丙醇胺類結(jié)構(gòu)中，除了也苯乙醇胺類相同的醇羥基可以與氧或氮原子上的氫形成氫鍵外，分子中的醚氧原子還可以與氮原子上氫形成第2個(gè)氫鍵。分子內(nèi)雙氫鍵使芳氧丙醇胺類的結(jié)構(gòu)具有一定的剛性，其氮原子與芳環(huán)之間的距離正好符合與β受體契合的空間要求。而苯乙醇胺類分子中只能形成一個(gè)分子內(nèi)氫鍵，分子具有一定的柔性，芳環(huán)與氮原子之間的距離存在一定程度的可變性。顯然，前者與β受體契合程度要比后者好，因此，芳氧丙醇胺類的β受體阻斷作用比苯乙醇胺類強(qiáng)。芳香環(huán)及環(huán)上取代基對(duì)活性影響不大。芳環(huán)取代基的位置與β1受體阻斷作用的選擇性存在一定的關(guān)系。在芳氧丙醇胺類中芳環(huán)為萘基或結(jié)構(gòu)上類似于萘的鄰位取代苯基化合物，如普萘洛爾，對(duì)β1和β2受體選擇性較低，為一般β受體阻斷劑。引入取代基(特別是酰氮基)，雖β阻斷作用減少，但對(duì)β1受體的選擇性增加，如阿替洛爾。如苯環(huán)4位取代基為醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如美托洛爾，對(duì)β1受體有較高的特異性，為選擇性β1受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲磺酰氨基或乙酰氨基以降低脂溶性，可避免產(chǎn)生抑制心臟的副作用。7.在苯乙醇胺類中，同醇羥基相連的β碳原子R構(gòu)型具有較強(qiáng)的β阻斷作用，其對(duì)映體S構(gòu)型的活性則大大降低甚至消失。在芳氧丙醇胺類中，由于插入了氧原子，命名時(shí)優(yōu)先基團(tuán)順序發(fā)生改變，而絕對(duì)構(gòu)型是等同的，因此β碳原子S柳樹(shù)型的立體結(jié)構(gòu)與苯乙醇胺類R構(gòu)型相當(dāng)。所以左旋的S構(gòu)型普萘洛爾拮抗異丙腎上腺素所引起的心動(dòng)過(guò)速的作用強(qiáng)度為其右旋體R構(gòu)型的100倍以上。8.根據(jù)這類藥物與受體的亞型的選擇性不同，可分為α受體阻斷劑和β受體阻斷劑。α受體阻斷劑可分為選擇性阻斷劑與非選擇性阻斷劑。非選擇性α受體阻斷劑同時(shí)阻斷α1和α2受體，與受體的結(jié)合的方式與去甲腎上腺素有某些相似，以氯鍵、離子鍵和疏水鍵作用力與受體結(jié)合，這種結(jié)合與激動(dòng)劑和受體的結(jié)合是互相競(jìng)爭(zhēng)的，作用較短暫，屬短效α受體阻斷劑。代表藥物有短效的酚妥拉明(Phentolarmine)、妥拉唑啉(To-lazoline)和長(zhǎng)效的酚芐明(Phenoxybrnzamine)。選擇性α1受體阻斷劑能通過(guò)阻斷α1受體，對(duì)α2受體無(wú)影響，降低總外周血管阻力，使血壓下降，但對(duì)心排血量無(wú)明顯影響，并很少引起心動(dòng)過(guò)速的副作用，起到良好的降壓效果。代表藥物有首先發(fā)現(xiàn)的哌唑嗪(PrazosinHydrochloride)及其衍生物，如特拉唑嗪(Terazosin)、多沙唑嗪(Doxazosin)和曲馬唑嗪(Trimazosin)等。β受體阻斷能與去甲腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素受體激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)β受體從而拮抗基β型擬腎上腺素的作用。表現(xiàn)為心率減慢，心收縮力減弱，心輸出量減少，心肌耗氧量下降。臨床上廣泛用于對(duì)心絞痛、心律失常