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文檔簡介

人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑審評要點發(fā)布時間:2014-07-09

一、前言2011年12月23日,原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《流行性感冒病毒核酸檢測試劑注冊申報資料指導原則》和《流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申報資料指導原則》(以下簡稱“《流感病毒檢測試劑指導原則》”),對流感病毒核酸檢測試劑和抗原檢測試劑的一般要求進行了規(guī)定。本審評要點以上述兩個指導原則為基礎,結合人感染H7N9禽流感病毒的特點,對人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑注冊申報資料提出了特殊要求。本審評要點旨在指導注冊申請人對人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫,同時也為技術審評部門對注冊申報資料進行技術審評提供參考。申請人應當在符合《流感病毒檢測試劑指導原則》一般性要求的基礎上同時參考本審評要點,依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。雖然本審評要點僅對人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑注冊申報資料的特殊要求進行了規(guī)定,但是如有新的流感病毒亞型流行暴發(fā),申請人在研制相應產(chǎn)品并準備注冊申報資料時也可參考本審評要點。本審評要點是對申請人和審查人員的指導性文件,但不包括注冊審批所涉及的行政事項,亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行,如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細的研究資料和驗證資料,相關人員應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本審評要點。本審評要點是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著法規(guī)和標準的不斷完善,以及科學技術的不斷發(fā)展,本審評要點的相關內(nèi)容也將適時進行調整。二、適用范圍人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑包括人感染H7N9禽流感病毒RNA檢測試劑和人感染H7亞型禽流感病毒(2013)抗原檢測試劑兩大類產(chǎn)品。但由于人感染H7亞型禽流感病毒(2013)抗原檢測試劑在臨床試驗和使用過程中出現(xiàn)了臨床陽性率不高、對臨床輔助診斷幫助有限甚至延誤診斷的問題,且國家衛(wèi)生計生委發(fā)布的《人感染H7N9禽流感疫情防控方案(第三版)》已明確規(guī)定“有條件開展核酸檢測的醫(yī)療機構要對呼吸道標本開展H7N9禽流感病毒核酸檢測,進行病例診斷;沒有條件開展核酸檢測的醫(yī)療機構應當盡快利用快速抗原檢測試劑進行甲型流感病毒抗原檢測,并將甲型流感病毒抗原檢測陽性的標本送當?shù)亓鞲斜O(jiān)測網(wǎng)絡實驗室進一步開展H7N9禽流感病毒核酸檢測”。因此,本審評要點僅適用于人感染H7N9禽流感病毒RNA檢測試劑。人感染H7N9禽流感病毒RNA檢測試劑是指利用各種方法學對人鼻咽拭子、口咽拭子、呼吸道洗液、抽吸液或其他呼吸道分泌物樣本中的人感染H7N9禽流感病毒RNA進行體外定性檢測。本審評要點適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產(chǎn)品。三、基本要求(一)綜述資料新型甲型流感病毒通常由于基因的節(jié)段性重組所致,這種大范圍的基因改變易導致病毒抗原特性的重大改變,稱為抗原轉變(antigenicshift)。人感染H7N9禽流感病毒即為新型重組病毒,其內(nèi)部基因來自于H9N2等禽流感病毒,從而導致病毒在抗原水平發(fā)生了明顯改變,并同時具備了感染人體的能力。由于抗原性的明顯改變以及可能由此造成的病毒毒力的增強,故人感染H7N9禽流感病毒造成的感染病例多為重癥肺炎,治療不及時的患者死亡率遠高于其他流感病毒感染患者。綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性的說明、研究結果的總結評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容。其中應重點介紹人感染H7N9禽流感病毒的生物學特點、研究和使用過程中應當采取的特殊防護措施等內(nèi)容,并符合《體外診斷試劑注冊管理辦法(試行)》(以下簡稱《辦法》)和《體外診斷試劑注冊申報資料基本要求》(國食藥監(jiān)械[2007]609號)的相關要求。(二)產(chǎn)品說明書說明書承載了產(chǎn)品預期用途、標本采集及處理、實驗方法、檢測結果解釋以及注意事項等重要信息,是指導實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù),因此,產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求,基本內(nèi)容應當按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求進行描述,其內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致,如某些內(nèi)容引用自參考文獻,則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注,并單獨列明文獻的相關信息。結合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》和《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求,下面對人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑說明書中需要重點描述的內(nèi)容進行詳細說明,以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。1.【產(chǎn)品名稱】中應以“×××檢測試劑盒(×××法)”的格式描述產(chǎn)品通用名稱,其中待檢目標物中病毒的命名應當與國家公布的病毒命名一致,如人感染H7N9禽流感病毒。2.【預期用途】中建議重點描述以下內(nèi)容:(1)該產(chǎn)品用于定性檢測×××樣本中的人感染H7N9禽流感病毒RNA。適用的樣本類型可能包括人鼻咽拭子、口咽拭子、呼吸道抽吸液、洗液或者其他呼吸道分泌物樣本,具體內(nèi)容應當根據(jù)臨床研究的實際完成情況進行確定。(2)在臨床適應癥背景資料部分,首先應當簡單介紹人感染H7N9禽流感病毒的特征,如病毒種系淵源、生物學性狀、宿主特性、致病性、感染后臨床表現(xiàn)、待測靶基因特征等;其次介紹待測人群特征,包括相關的密切接觸者、具有流感樣癥狀的患者、地域要求或年齡限制(如有)等;最后應對實驗室和實驗操作人員條件進行描述,包括實驗室應當具備與檢測人感染H7N9禽流感病毒要求相一致的生物安全防備設施及防護程序,實驗操作人員應當接受過基因擴增或分子生物學方法檢測的專業(yè)培訓,具備相關的實驗操作資格。3.【檢驗原理】中應詳細地描述產(chǎn)品的檢驗原理。4.【儲存條件及有效期】的內(nèi)容,由于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑屬于應對疫情而緊急研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品,不具備按照正常程序完成效期穩(wěn)定性實驗的條件,故建議將產(chǎn)品有效期描述為“有效期暫定六個月”,儲存條件與申請人生產(chǎn)的同類產(chǎn)品相同,并與穩(wěn)定性研究資料一致。5.【樣本要求】中所述的樣本類型應當根據(jù)分析性能評估的結果以及臨床研究的實際完成情況進行確定,并分別寫明各類型樣本的采集(方法、工具、樣本容器)、處理、保存、運輸方法。6.【檢驗方法】中有關RNA提取的內(nèi)容應當與研究資料中的內(nèi)容保持一致,如產(chǎn)品不包含核酸提取試劑,應當明確寫明適用的核酸提取試劑盒的名稱、注冊證號信息。7.【檢驗方法的局限性】應根據(jù)產(chǎn)品特點分別寫明以下內(nèi)容:(1)本試劑盒的檢測結果為陽性,可提示所檢樣本中存在H7N9病毒,對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。(2)對于臨床高度懷疑的陰性結果,建議采用多種樣本類型或多次采樣進行檢測,必要時可考慮采用其他試劑進行檢測。(3)有關假陰性結果的可能性分析①不正確的樣本采集、轉運及處理、樣本中病毒滴度過低均有可能導致假陰性結果。②流感病毒待測靶序列的變異或其他原因導致的序列改變可能會導致假陰性結果。③未經(jīng)驗證的其他干擾或PCR抑制因子,如……等可能會導致假陰性結果(如有)。8.【注意事項】應著重強調“操作者應當嚴格按照產(chǎn)品說明書的規(guī)定進行采樣、轉運和儲存,并在規(guī)定的時間內(nèi)進行檢測”。(三)注冊檢測根據(jù)《辦法》的要求,首次申請注冊的第三類產(chǎn)品應當在國家食品藥品監(jiān)督管理總局認可的、具有相應承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構進行連續(xù)三個生產(chǎn)批次樣品的注冊檢測。由于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑屬于為應對疫情而緊急研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品,在疫情暴發(fā)初期尚無國家參考品,因此注冊檢測只能夠使用生產(chǎn)企業(yè)自己建立的內(nèi)部參考品。但是生產(chǎn)企業(yè)在獲得產(chǎn)品注冊證后,在注冊證有效期內(nèi)有國家參考品發(fā)布,則申請人應當采用國家參考品對申報產(chǎn)品進行驗證,并在重新注冊時提交驗證報告。(四)主要原材料、工藝及反應體系研究資料建議申請人按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求提交相應資料,但應著重對以下內(nèi)容進行描述。1.產(chǎn)品研發(fā)應當依據(jù)權威機構發(fā)布的病毒核酸序列進行。對于人感染H7N9禽流感病毒這類我國境內(nèi)原發(fā)的新型甲型流感病毒而言,應當采用國家疾病預防控制中心(CDC)公布的序列進行研發(fā);而對于境外原發(fā)的輸入型新型甲型流感病毒而言,應當采用世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的序列進行研發(fā)。2.申請人應當詳細提交引物、探針、企業(yè)參考品或標準品的選擇與來源、制備過程、質量分析和質控標準的相關研究資料。若主要原材料為申請人自己生產(chǎn),其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定;如主要原材料購自其它供貨商,應提供對物料供應商審核的相關資料、供貨方提供的質量標準、出廠檢定報告,以及該原材料到貨后的質量檢驗資料。(五)分析性能評估資料建議申請人按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求提交相應資料,但應額外考慮以下內(nèi)容。1.最佳樣本類型的選擇對于人感染H7N9禽流感病毒這類突發(fā)的新型流感病毒亞型,在疫情暴發(fā)初期最適合檢測的樣本類型可能尚未確認。因此,建議申請人對于確診感染新型流感病毒的患者提取不同類型的樣本,如鼻(咽)拭子、口咽拭子、呼吸道抽吸液、洗液、痰液或者其他呼吸道分泌物樣本進行研究,在采用正確的標準采樣方式的前提下,通過小樣本量的研究確定產(chǎn)品檢測的最佳樣本類型,并在臨床試驗中選取最適合的樣本類型驗證產(chǎn)品的臨床性能。在應急情況下,臨床實際確診感染新型流感病毒患者的數(shù)量和樣本類型可能比較有限,申請人無法完全按照上述要求完成相關試驗。在此條件下,申請人應當在臨床研究環(huán)節(jié)盡可能地對能夠從臨床獲得的各類型樣本進行驗證,在產(chǎn)品說明書【預期用途】和【樣本類型】中寫明最適用的樣本類型,可以在【檢驗方法的局限性】中寫明檢測試劑對最適用樣本類型以外的其他類型樣本檢出人感染H7N9禽流感病毒的能力。2.不同地區(qū)病毒分離株的驗證在疫情暴發(fā)初期,由于不同的病毒株在組織親和力、繁殖代謝特征、人群選擇性、時間地域特征等方面可能存在較大差異,故申請人在進行分析性能評估時應當考慮到同一亞型的具有明顯時間、地域差異性的不同病毒株在檢測性能方面可能存在的差異,選擇多株來源于不同地區(qū)的病毒分離株對申報產(chǎn)品進行驗證,并在產(chǎn)品說明書中對已驗證的病毒株進行說明,以“型別/宿主/分離地區(qū)/毒株序號/分離年份(Hn和Nn)”的格式進行描述。3.企業(yè)參考品設置對于人感染H7N9禽流感病毒這類突發(fā)的新型流感病毒,在疫情暴發(fā)初期尚無國家參考品,申請人應根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際情況自行設定企業(yè)內(nèi)部參考品。其中陽性參考品應盡量選取多個來自不同地區(qū)的已確認為新型流感病毒的病毒株,同時考慮同一病毒株的不同滴度濃度,但在應急狀態(tài)下,已確認為新型流感病毒的病毒株可能難以獲得,申請人可以根據(jù)已公布的基因序列選擇假病毒或者重組質粒的方法構建陽性參考品,以驗證檢測試劑的分析靈敏度。陰性參考品應選取來源于人體的其他亞型流感病毒以及易引起相同或相似的臨床癥狀的其他病原體,并維持一定的濃度水平,以驗證檢測試劑的分析特異性。申請人應對內(nèi)部陽性/陰性參考品的來源、型別鑒定、病毒滴度等信息進行精確的實驗驗證,并提交詳細的驗證資料。(六)穩(wěn)定性研究資料由于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑屬于為應對疫情而緊急研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)品,研發(fā)時間較短,在疫情暴發(fā)初期尚不具備完成長期實時穩(wěn)定性研究的條件,同時受方法學限制不宜采用加速穩(wěn)定性研究方法估算產(chǎn)品穩(wěn)定性,因此建議將產(chǎn)品有效期暫定為六個月,儲存條件根據(jù)申請人同類產(chǎn)品的研究結果確定,并提交相應研究資料。申請人應當自行擬訂實時穩(wěn)定性研究方案,在申報產(chǎn)品取得注冊證后,按照方案進行穩(wěn)定性研究,可在研究結束后以變更或者合并變更重新注冊的方式修改產(chǎn)品說明書及產(chǎn)品標準中的有關內(nèi)容,并提交完整的實時穩(wěn)定性研究資料。(七)臨床研究資料對于新型甲型流感病毒亞型檢測試劑而言,如在疫情暴發(fā)初期已有相當數(shù)量(不少于300例)的經(jīng)國家CDC推薦方法確認為新型流感病毒感染的病例,申請人應當嚴格按照《體外診斷試劑臨床研究指導原則》和《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求在至少三家省級醫(yī)療衛(wèi)生機構進行病例總數(shù)不少于1000例的臨床研究,并提交臨床研究資料。對于人感染H7N9禽流感病毒檢測試劑來說,在2013年上半年疫情暴發(fā)期間,確診病例總數(shù)僅為100多例,在此基礎上開展臨床研究雖然可以達到《體外診斷試劑臨床研究指導原則》對新診斷試劑臨床研究病例總數(shù)至少1000例的要求,但陽性病例數(shù)量難以達到臨床研究總量的三分之一。在此種情況下,如申請人按照原國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《醫(yī)療器械應急審批程序》(國食藥監(jiān)械[2009]565號)進行申請并獲準進入應急審批程序,則其開展的臨床研究應當在研究方法、臨床研究單位的選擇、臨床試驗方案制定、樣本類型、統(tǒng)計學分析、結果差異樣本的驗證、臨床試驗總結報告撰寫等方面按照《流感病毒檢測試劑指導原則》的要求進行,但在病例數(shù)量、樣本構成及對照試驗方法方面可按照下列要求實施。1.病例數(shù)量臨床研究病例數(shù)應達到總病例數(shù)至少500例,陽性病例至少100例的要求。2.樣本構成(1)陽性樣本的構成不少于100例(按病例計算,同一病例的重復采集樣本只計算一例,下同)的陽性樣本中,至少有50%的樣本應當是來源于不同患者的新鮮樣本,其他陽性樣本可以是由疾控中心提供的來源于不同患者的核酸液樣本,但數(shù)量不能超過陽性樣本總數(shù)的50%。如申報產(chǎn)品可以檢測多種類型樣本,則每種類型樣本的陽性樣本量應不少于30例。(2)陰性樣本的構成由于申報產(chǎn)品的臨床適用人群包括相關的密切接觸者以及具有流感樣癥狀的患者,因此臨床研究中的陰性樣本應采用其他常見的流感病毒亞型(如當年及其它年份流行的流感病毒)以及非流感病毒感染但具有流感樣癥狀的患者的新鮮樣本,而不應將正常人樣本考慮在內(nèi)。3.對照試驗方法對于尚無同類產(chǎn)品批準的核酸檢測試劑,考慮到病毒分離培養(yǎng)鑒定方法的靈敏度問題,申請人應當采用病毒核酸序列測定

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