病因與危險因素(yīnsù)研究許能鋒2009年10月12日第10～12節(jié)

上街(shànɡjiē)校區(qū)第6教室第一頁，共八十一頁。流行病學認為(rènwéi)：在引起疾病中起重要作用的事件、條件、特征，或者這些因素的綜合即是病因(causeofdisease)。導致人群疾病或死亡發(fā)生的可能性（概率）增加的因素稱為危險因素(riskfactor)。第二頁，共八十一頁。提綱一、病因概述(ɡàishù)二、病因探索三、病因推導第三頁，共八十一頁。一、病因(bìngyīn)概述（一）病因概念(gàiniàn)的發(fā)展（二）疾病發(fā)生的條件第四頁，共八十一頁。鬼神(guǐshén)、上帝、天意人金木水火土人活的傳染(chuánrǎn)物人病原(bìngyuán)物環(huán)境宿主生物社會物質(zhì)AMLilienfeld的病因定義機體迷信階段樸素唯物主義（公元前5世紀）

生物學病因的萌芽（1816）

輪狀模型

三角學說空氣、水、土壤（一）病因概念的發(fā)展那些能使人群發(fā)病的概率增加的因子即時病因。

第五頁，共八十一頁。1．唯心主義(wéixīnzhǔyì)病因說古代人常將疾病和災害歸咎于鬼神、菩薩、天意或上帝對人責罰，這就是唯心主義病因說。這個時期，人們是靠求神拜佛(qiúshénbàifó)或祈禱來消災除病。第六頁，共八十一頁。2．樸素唯物主義(wéiwùzhǔyì)病因說在公元前770～222年（春秋戰(zhàn)國時期），我國祖先在著名醫(yī)書《內(nèi)經(jīng)》就從整體觀念出發(fā)，運用樸素的唯物論和自發(fā)(zìfā)的辯證法思想對人體的生理、病理及疾病的診斷、治療、預防等方面作了較為系統(tǒng)全面的闡述，隨后即創(chuàng)立了陰陽五行學說；在西方Hippocrates(公元前460-372年)所著的“Airs,watersandplace”之中也提出了類似的觀點。他們認為，疾病與環(huán)境密切相關。如公元前5世紀前后，人們就觀察到四季有不同疾病的流行。戰(zhàn)國時《周禮》記載，“春時有痟首疾，夏時有癢疥疾，秋時有瘧寒疾，冬時有嗽上氣疾?！边€認識到傳染病與氣候的關系，如“孟春行秋令則民大疫，季春行夏令則民多疾病，孟秋行夏令則多瘧疾”等。第七頁，共八十一頁。此外，中外還均提出“瘴氣”與疾病發(fā)生(fāshēng)有關。至19世紀初提出了瘴氣學說（miasmatheory），并進一步指出通過清除“瘴氣”來控制疾病。第八頁，共八十一頁。3．特異(tèyì)病因?qū)W說古代人類對某些傳染病已有所認識。公元前3世紀前后，《內(nèi)經(jīng)素問·剌法論》中說：“五疫之至，皆相染易，無問大小，病狀相似?！薄皾h代王充在《論衡?命義篇》中寫道：“溫氣疫癘，千戶疫癘，千戶滅門。”已用“疫”表示疾病(jíbìng)流行，相當于現(xiàn)在的“Epidemic”。歐洲Hippocrates(公元前460-372年)提出《流行病（epidemic）》。意大利Fracastoro（1478～1553）最早提出：特異的疾病與特異的“傳染物”有關。Carclano1557年指出：“疾病的種子是能繁殖其本身的微小動物”。19世紀末，由于微生物的發(fā)展，Pasteur和Koch證實人和動物的某些疾病是由微生物引起的。RobertKoch于1884年提出了確定病原菌的科赫法則。

第九頁，共八十一頁。科赫法則(fǎzé)①在相同的疾病病人中均能分離出同一種病原菌，但不能在其他疾病患者或健康人中找到；②必須能在體外獲得純培養(yǎng)，并能傳代；③這種純培養(yǎng)接種于易感動物能引起(yǐnqǐ)典型疾病，并能從這種實驗感染的動物中重新分離出相同的病原菌。

由此形成特異病因說或單病因說。即每一種疾病必定是由某一種特異的病原物（如致病微生物）所引起。第一個被證實符合科赫法則的疾病是炭疽。在病因發(fā)展史上有過重大作用。第十頁，共八十一頁。4．多病因(bìngyīn)模型（學說）隨著科學的發(fā)展，人們在長期的防病治病的實踐中，逐漸認識到只有病因因素存在，常不足以引發(fā)疾病，病因與宿主因素（如性別、年齡、遺傳因素、免疫等）及環(huán)境因素（如自然環(huán)境、社會環(huán)境等）相互作用，才能引致疾病的發(fā)生或流行。從而形成并提出了流行病學(liúxínɡbìnɡxué)三角學說(epidemiologictriangle)、輪狀模型(wheelmodel)等多病因?qū)W說。第十一頁，共八十一頁。1）生態(tài)學模型(móxíng)⑴流行病學三角學說在一個等邊三角形上病原物（etiologicagent）、宿主(host)、環(huán)境(environment)三者各占一個角，三者之間存在相互聯(lián)系、相互制約的密切生態(tài)關系，三角平衡失調(diào)(shītiáo)將導致疾病的發(fā)生（如圖1所示）。

對寄生蟲、細菌、病毒等生物性病原所致的傳染病，都可以用這個三角學說來解釋其流行過程的各種不同(bùtónɡ)表現(xiàn)。第十二頁，共八十一頁。⑵輪狀模型(móxíng)1973年，Susser提出輪狀模型。認為疾病的發(fā)生源于宿主與環(huán)境兩方面原因，兩者關系密切。宿主因素(yīnsù)決定人們對疾病的易患性，而環(huán)境因素(yīnsù)則影響人們對疾病的暴露及暴露程度。輪狀模型著眼于宿主與環(huán)境中多種與疾病有關的因素(yīnsù)，而不單獨強調(diào)某一致病因素(yīnsù)的致病作用，在傳染性與非傳染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指導作用。圖2輪狀模型病因?qū)W說(xuéshuō)示意社會環(huán)境理化環(huán)境生物環(huán)境機體遺傳內(nèi)核第十三頁，共八十一頁。2）疾病(jíbìng)因素模型社會經(jīng)濟因素生物學因素環(huán)境因素心理、行為因素衛(wèi)生保健因素醫(yī)學生物因素疾病(機制)第十四頁，共八十一頁。3）病因網(wǎng)絡模型(móxíng)（webofcausation）

疾病各個病因間存在相互聯(lián)系，按發(fā)生致病作用的先后次序連接就構(gòu)成病因鏈，靠近疾病發(fā)生近的致病因素稱為近因，遠離疾病發(fā)生的致病因素稱為遠因，多條病因鏈交錯連接起來就形成病因網(wǎng)，這就是病因網(wǎng)絡模型。通過它可以全面地認識病因。第十五頁，共八十一頁。圖3病因網(wǎng)絡(wǎngluò)模型第十六頁，共八十一頁。（二）因果聯(lián)系(liánxì)的形式

單因單果XY(不存在(cúnzài)）單因多果Y1XY2

Yn第十七頁，共八十一頁。多因單果X1X2YX3多因多果X1Y1X2Y2XnYn第十八頁，共八十一頁。直接病因：所有與疾病(jíbìng)發(fā)生直接相關的病因。間接病因：其他與疾病間接相關的致病因素。X1X2Y第十九頁，共八十一頁。（三）疾病發(fā)生(fāshēng)的條件多病因說認為疾病的發(fā)生是多因性的。致病因子與疾病并非一一對應關系。致病因子存在，疾病并不必定發(fā)生；一種疾病可能存在多個病因；同一致病因子可引起多種疾病；當多個致病因子共同起作用時，其致病作用往往不是簡單地相加，而產(chǎn)生的危險性常常大于單個原因所致危險性之和。疾病是病原物、宿主(sùzhǔ)、環(huán)境三方面的因素同時存在，并相互作用或協(xié)同作用，三者缺其一，都不會發(fā)病。由于病原物和宿主(sùzhǔ)均處于環(huán)境之中，故根據(jù)輪狀模型可將概括宿主(sùzhǔ)與環(huán)境兩大方面，病原物則來自宿主(sùzhǔ)和環(huán)境（表1）。第二十頁，共八十一頁。A.宿主病因1．先天的基因、染色體2．后天的年齡、發(fā)育、營養(yǎng)狀態(tài)、體格、行為類型、心理特征、獲得性免疫、既往史B.環(huán)境因素1．生物的病原體、感染動物、媒介昆蟲、食入的動植物2．化學的營養(yǎng)素、天然有毒動植物、化學藥品、微量元素、重金屬3．物理的氣象、地理（位置、地形、地質(zhì)）、水質(zhì)、大氣污染、電離輻射、噪音、振動4．社會的社會人口(密度、居室、流動、都市化、交通、戰(zhàn)爭、災害)、經(jīng)濟（收入、財產(chǎn)、景氣）、家庭（構(gòu)成、婚姻、家庭溝通）、飲食習慣、嗜好興趣（煙、酒、茶、運動、消遣）、教育文化、醫(yī)療保健、職業(yè)（工種、場所、條件、福利勞保設施）、政治、宗教、風俗。表1尋找(xúnzhǎo)病因的指南清單第二十一頁，共八十一頁。二、病因(bìngyīn)探索（一）收集基礎資料（二）形成病因假設(jiǎshè)（三）檢驗病因假設

第二十二頁，共八十一頁。（一）收集基礎(jīchǔ)資料

通過病例報告、病例系列研究、生態(tài)學研究、橫斷面調(diào)查(diàochá)以及探索性病例對照研究等方法可以為形成病因假設提供基礎資料。

第二十三頁，共八十一頁。1．病例(bìnglì)報告病例報告是就一例或少數(shù)病例所觀察到的新問題進行報告，報告的內(nèi)容涉及到臨床表現(xiàn)、診斷(zhěnduàn)、治療、轉(zhuǎn)歸、病理或病因線索等某方面的珍稀所見。病例報告的意義主要在于提出了重要線索。流行病學因果觀立足于群體角度，不能輕率地把個別現(xiàn)象當作一般結(jié)論。第二十四頁，共八十一頁。實例(shílì)1859年1月20日德國醫(yī)生Zenker醫(yī)院接診1例20歲被認為是傷寒發(fā)熱的賓館女服務員，該病人圣誕節(jié)發(fā)病，元旦開始臥床不起，入院1周即不治身死。尸檢時Zenker在病人肌肉發(fā)現(xiàn)許多旋毛蟲。隨即Zenker前往該病人生前服務的賓館調(diào)查，發(fā)現(xiàn)老板娘與該服務員幾乎同時發(fā)病，癥狀相似，還發(fā)現(xiàn)該賓館在12月21日自己屠宰1頭豬，他剩下的豬肉里發(fā)現(xiàn)了許多有包囊的旋毛蟲，進而還發(fā)現(xiàn)賓館老板和屠宰者后來也發(fā)生同樣(tóngyàng)疾病。依此調(diào)查，Zenker認為這些患者都是因為吃了有旋毛蟲的豬肉而發(fā)病的。第二十五頁，共八十一頁。2．病例(bìnglì)系列研究

病例系列研究是對一些同樣病例進行分析，往往能發(fā)現(xiàn)一些共同的特點，對于病因研究可能(kěnéng)大有裨益。例如，1973年日本京都大學的高月發(fā)現(xiàn)一名50歲的婦女患淋巴細胞白血病。其他國家的淋巴細胞白血病多為B細胞性，此例竟是T細胞白血病。這引起他的注意，同時聯(lián)想起曾聽說九州和沖繩等西南地區(qū)此病較多見。問該患者出生地，果然是九州南端的鹿兒島。于是，T細胞、成年人（40歲以上）、西南地區(qū)，這幾個特征縈回在他腦際。又經(jīng)歷三年共累積了16例同類病人，其中13例出生于九州。這些病人的白細胞核呈梅花狀分葉，也是一個特征。他認為這是未被識別的特殊類型的白血病。1977年，他以“成人T細胞白血病”的病名作了報道，立即引起醫(yī)學界的注意并開展了廣泛研究。包括新病種病因的研究。1981年發(fā)現(xiàn)其病因是HIV-1。由于病例系列研究沒有對照組，只能揭示一些現(xiàn)象不能論證病因。第二十六頁，共八十一頁。3．生態(tài)學研究(yánjiū)

生態(tài)學研究是以人群（可國家、省、縣、單位等為觀察單位）為單位收集某暴露(bàolù)因素與疾病的資料，以分析暴露(bàolù)因素與疾病的聯(lián)系。例如，西德反應停銷售總量與短肢畸形例數(shù)的關系。第二十七頁，共八十一頁。反應(fǎnyìng)停銷售量（占銷售總量的比例）510152019581959196019611962年50100150短肢畸形(jīxíng)例數(shù)圖4西德反應(fǎnyìng)停銷售總量（虛線）與短肢畸形例數(shù)（實線）的時間分布第二十八頁，共八十一頁。

4．橫斷面調(diào)查通過橫斷面調(diào)查，以描述疾病的三間分布，通過對分布的分析(fēnxī)比較，提出疾病的可能的病因假設。5．探索性病例對照研究探索性病例對照研究是探討諸多暴露因素與疾病的關系，找出其中與該病存在關聯(lián)的病因線索。第二十九頁，共八十一頁。（二）形成(xíngchéng)病因假設Mill提出了科學實驗四法（Mill準則，Mill’scannon），后人(hòurén)將同異并用法單列，形成科學實驗五法：求同法、差異法、同異并用法、共變法和剩余法。第三十頁，共八十一頁。

1.求同法(methodofagreement)

設研究的事件特征為A,B,C,D,E...,研究的因素(暴露)為a,b,c,d,e...;研究事件具有共同的特征A（特定疾?。?，而這些(zhèxiē)相同疾病A的病例均有相同的研究因素（暴露）a，因此因素a是疾病A的影響因素。

推理形式為：事件（病例A）

有關（暴露）因素

對象1 A,B,C

--------a,b,c

對象2 A,D,E

--------a,d,e

對象3 A,F,G

--------a,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影響因素第三十一頁，共八十一頁。實例(shílì)1958年，川西平原發(fā)生大規(guī)模不明熱流行，調(diào)查發(fā)現(xiàn)農(nóng)民罹患率高，參加支農(nóng)的干部發(fā)病者也甚多。繼而發(fā)現(xiàn)這兩種人群都有下水田勞動和墾荒史。假設：下水田勞動或墾荒可能是重要的發(fā)病和流行因素。最后證實是罕見的鉤端螺旋體病大流行，傳播途徑是接觸疫水。1961年某地春節(jié)期間不同年齡、職業(yè)的100多人先后(xiānhòu)發(fā)生癥狀相似的不明疾病，經(jīng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)病人此前均有吃涮羊肉的經(jīng)歷，后來證明所吃的涮羊肉有旋毛蟲寄生。第三十二頁，共八十一頁。2.差異(chāyì)法(methodofdifference)

如果兩組人群發(fā)病率有明顯差異，而兩組人群在某種因素上也有區(qū)別，則該因素很可能是病因。例如，肺癌發(fā)病率在吸煙者中顯著高于不吸煙者，說明(shuōmíng)吸煙可能是肺癌的病因。再如，新疆察布查爾錫伯族“察布查爾病”與“米送呼呼”。第三十三頁，共八十一頁。3.共變法(biànfǎ)(methodofconcomitantvariation)

推理形式為：

事件（效應,A）

有關（暴露）因素

對象(組)1 A1,B,C

--------a1,b,c

對象(組)2 A2,D,E

--------a2,d,e

對象(組)3 A3,F,G

--------a3,f,g ...

……--------……

所以，a是A的影響因素

例如，美國人均煙草(yāncǎo)消費量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之則低，可形成假設：吸煙是冠心病的危險因素。第三十四頁，共八十一頁。4.類推法（methodofanalogy）當一種疾病的分布與另一種病因(bìngyīn)已清楚的疾病分布相似時，則推測這兩種疾病的病因(bìngyīn)可能一致。例如，克汀病與地方性甲狀腺腫分布一致，從而推測該病的病因也是碘缺乏。再如，江蘇啟東從“鴨肝癌”推論到人肝癌。第三十五頁，共八十一頁。5.剩余(shèngyú)法(methodofresidues)

采用逐一排除的方法，在幾個可疑因素中，排除不可能的因素，再進行邏輯推論，有助于形成病因假設。

例如，1972年7月底至8月初，上海發(fā)生大量皮炎病人,當時(dàngshí)提出了很多可能因素,如受污染的水,廢氣,霉菌,花粉,桑毛蟲等,后經(jīng)調(diào)查,逐一否定,最后證實由桑毛蟲毒毛引起。第三十六頁，共八十一頁。（三）檢驗(jiǎnyàn)病因假設應用描述性流行病學方法獲得疾病的分布特征，進而提出病因假設。但它是否確切，尚需專門設計(shèjì)的分析性與實驗性流行病學方法來檢驗這個病因假設。最常用的是驗證性病例對照研究，可以反復多次進行檢驗，然后再用隊列研究來驗證因果聯(lián)系。第三十七頁，共八十一頁。必要時可進一步應用流行病學實驗研究來驗證其因果聯(lián)系。由于實驗性研究是在便于控制的條件下進行的，且隨機分為實驗組和對照組，兩者均衡性好，可比強，從而可獲得更可靠、更科學的資料來驗證因果聯(lián)系。例如(lìrú)，乙肝病毒與肝癌發(fā)病關系經(jīng)多次病例對照研究后，在乙肝病毒持續(xù)感染者與非感染中進一步開展隊列研究，發(fā)現(xiàn)乙肝病毒持續(xù)感染者中相當部分發(fā)生肝癌。隨后，又開展接種乙肝疫苗預防肝癌的干預實驗，進一步證實乙肝病毒是肝癌的重要病因。第三十八頁，共八十一頁。三、病因(bìngyīn)推導（一）排除虛假聯(lián)系和間接聯(lián)系（二）應用病因(bìngyīn)推斷標準進行因果聯(lián)系判定第三十九頁，共八十一頁。圖5病因推導(tuīdǎo)步驟與方法示意圖觀察(guānchá)聯(lián)系通過測量(cèliáng)相對危險度通過檢討研究設計、資料收集有無缺陷來識別排除偏倚（系統(tǒng)誤差、虛假聯(lián)系）排除混雜（間接聯(lián)系）通過檢討研究設計、資料分析有無缺陷及專業(yè)知識來識別排除機遇（隨機誤差）通過統(tǒng)計學檢驗來識別應用病因推導的準則作出判斷綜合分析抽象概括第四十頁，共八十一頁。（一）排除虛假(xūjiǎ)聯(lián)系和間接聯(lián)系病因必須與疾病(jíbìng)有聯(lián)系（association）或稱相關，二者存在密切的數(shù)量關系。聯(lián)系有四種可能，即：偏倚（bias）或虛假聯(lián)系(falseassociation)混雜（confounding）或間接聯(lián)系(secondaryassociation)隨機誤差（randomerror）因果聯(lián)系(causalassociation)在判斷是否因果聯(lián)系前必須排除虛假的聯(lián)系及間接的聯(lián)系的可能，然后進行病因推導（causalinference）。第四十一頁，共八十一頁。1．虛假(xūjiǎ)的聯(lián)系

虛假的聯(lián)系是由研究過程中研究者有意或無意所造成的各種偏倚所引起的。常見于研究設計的缺陷、（不設對照組或?qū)φ战M不恰當），或調(diào)查方法的錯誤等等，使實際上不存在的聯(lián)系表現(xiàn)出虛假關聯(lián)來。19世紀中葉，英國醫(yī)生Farr根據(jù)統(tǒng)計學數(shù)據(jù)表明地勢高低與霍亂死亡率的低、高有聯(lián)系，認為“瘴氣”是霍亂的病因。Snow根據(jù)對霍亂死亡病例(bìnglì)名單，以標點地圖方式揭示了死亡的分布現(xiàn)象與規(guī)律，分析出污染的飲用水為其傳染途徑，并推論其病原可能為一種活的物質(zhì)，進而追溯至某水廠為其污染源，經(jīng)采取關閉措施控制了發(fā)病。第四十二頁，共八十一頁。2．間接(jiànjiē)的聯(lián)系當兩種疾?。ˋ、B）都與某因素（C）有聯(lián)系，則這兩種疾病即存在統(tǒng)計學上的聯(lián)系，這種聯(lián)系稱間接的聯(lián)系（見圖4）。如白發(fā)發(fā)生率與年齡有關，胃癌發(fā)病率也隨年齡而增加，于是就出現(xiàn)白發(fā)者比非白發(fā)者胃癌的發(fā)病率高，并且有統(tǒng)計學顯著性意義。再如冠心病與肺癌都與吸煙有關，于是冠心病與肺癌的發(fā)病率也出現(xiàn)了相關。但是，白發(fā)與胃癌并非因果聯(lián)系，治療(zhìliáo)白發(fā)不會減少胃癌的發(fā)病率。A第四十三頁，共八十一頁。（二）應用病因推斷標準進行因果聯(lián)系(liánxì)判定關聯(lián)強度；時間順序；可重復性；合理性；生物學效應梯度關系；一致性；特異性；實驗(shíyàn)證據(jù)；相似性。第四十四頁，共八十一頁。1．關聯(lián)(guānlián)的強度（strengthofassociation）關聯(lián)強度以RR值或OR值來測量。一般而言，關聯(lián)的強度越大，該關聯(lián)存在(cúnzài)因果關系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若RR≥3或RR≤0.3時，則暴露因素與疾病的聯(lián)系就不大可能完全由偏倚所致；若RR≥10或RR≤0.1，，則暴露因素與疾病的聯(lián)系就由偏倚所致的可能極小。第四十五頁，共八十一頁。表2RR與關聯(lián)(guānlián)強度RR關聯(lián)強度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中0.1~0.33.0~9.9強≤0.1≥10很強第四十六頁，共八十一頁。注意事項因為客觀世界事物間存在(cúnzài)的聯(lián)系絕大多數(shù)屬于一般性聯(lián)系或弱聯(lián)系，因此聯(lián)系強度弱并不能否定因果關系。第四十七頁，共八十一頁。2．關聯(lián)的時間(shíjiān)順序(temporalityofassociation)有因才有果，“因”一定先于“果”，因必先于果，致病可疑因素應出現(xiàn)在前，發(fā)病、死亡在后，這是因果關系推斷成立的惟一必要條件。例如，幽門螺桿菌感染(gǎnrǎn)與十二指腸潰瘍：324例幽門螺桿菌感染(gǎnrǎn)者，10年中有11％發(fā)生十二指腸潰瘍，而133例非感染(gǎnrǎn)者僅有0.8％發(fā)生十二指腸潰瘍。說明感染(gǎnrǎn)在前，發(fā)病在后。第四十八頁，共八十一頁。（1）研究(yánjiū)設計類型與時序關系關于(guānyú)因素與疾病出現(xiàn)的時間順序，在前瞻性隊列研究中容易判斷，但在病例對照研究或橫斷面研究中則常常難以判斷。如在一次肝癌的橫斷面研究中，發(fā)現(xiàn)肝癌病人的HBsAg陽性者明顯高于非肝癌病人，但該結(jié)果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，還是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，無法明確其因果關聯(lián)。第四十九頁，共八十一頁。（2）潛伏期與時序(shíxù)關系對于潛伏期較長的慢性病，還應該存在一個必要的潛伏期。例如(lìrú)，石棉暴露到發(fā)生肺癌至少要15～20年，如石棉暴露3年后就發(fā)生了肺癌，則顯然不能歸因于石棉。第五十頁，共八十一頁。注意事項當因素與結(jié)局(jiéjú)的時間順序關系判定有困難或不明確時，推斷其因果關系應慎重從事。第五十一頁，共八十一頁。3．關聯(lián)(guānlián)的可重復性(consistencyofassociation)某因素與某病的關聯(lián)(guānlián)在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時間重復研究，或應用不同的設計方案均得到一致結(jié)果，這在確定因果關系上是非常重要的，因為所有研究得出同樣錯誤的可能性極小。第五十二頁，共八十一頁。實例——吸煙與肺癌關系(guānxì)的研究

吸煙與肺癌的關聯(lián)，不同國家的研究人員在29病例對照研究中28次獲得吸煙是肺癌重要(zhòngyào)危險因素的一致結(jié)論，在7次著名的隊列研究中均得出同樣的一致結(jié)論。第五十三頁，共八十一頁。注意事項因為(yīnwèi)疾病在不同地區(qū)、人群、時間其發(fā)生與流行的主要原因存在差異，因此，缺乏可重復性不能否定因果關系存在。第五十四頁，共八十一頁。4．關聯(lián)(guānlián)的合理性(plausibilityofassociation)關聯(lián)的合理性即醫(yī)學上言之有理，對于關聯(lián)的解釋與理論知識不矛盾，該關聯(lián)與疾病的自然史、生物學、實驗室發(fā)現(xiàn)、作用(zuòyòng)機制等其它理論知識或證據(jù)相符，則為因果關系的可能性就大一些。第五十五頁，共八十一頁。實例(shílì)（1）食用魚露與長樂胃癌關系的病例對照研究病例對照研究發(fā)現(xiàn)食用魚露與長樂胃癌存在強聯(lián)系。后來實驗研究發(fā)現(xiàn)魚露含有亞硝胺且具有致突變、致畸和致癌作用(zuòyòng)，因此，食用魚露導致長樂胃癌就言之有理了。（2）吸煙與肺癌關系的病例對照研究病例對照研究發(fā)現(xiàn)吸煙與肺癌存在強聯(lián)系。由于曾經(jīng)在香煙的煙或焦油里證實有苯并芘、砷及一氧化碳等多種化學致癌物，因此，吸煙致肺癌是言之有理的。第五十六頁，共八十一頁。注意事項因為合理性的判斷會受到當時科技發(fā)展水平以及評價者知識背景和能力(nénglì)的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果關系。第五十七頁，共八十一頁。5．生物學效應(xiàoyìng)梯度關系(dose—responserelationship)生物學效應梯度關系是指疾病的頻率（如發(fā)病率、死亡率和患病率）或關聯(lián)強度隨著暴露劑量增高（或降低）或時間延長（或縮短）而變化(biànhuà)，稱為生物學效應梯度關系。若存在生物學效應梯度關系，則成為因果關系的可能性就大。第五十八頁，共八十一頁。實例——吸煙與肺癌(fèiái)關系的研究吸煙(xīyān)量越大，吸煙(xīyān)年限越長，肺癌的死亡率就越高，則有助于吸煙(xīyān)是肺癌病因的推論。第五十九頁，共八十一頁。注意事項

一般只在一定范圍內(nèi)才出現(xiàn)生物學效應梯度關系(guānxì)，而另一些因素致病作用的閾值范圍較窄而未能呈現(xiàn)生物學效應梯度關系，因此，缺乏此關系不能否定因果關系存在。第六十頁，共八十一頁。6．關聯(lián)(guānlián)的一致性(coherenceofassociation)如果(rúguǒ)某因素是某病的病因，則該因素應能解釋該病的所有人群現(xiàn)象。第六十一頁，共八十一頁。實例(shílì)（1）（1）暴露與疾病的分布一致

肺癌在不同性別、不同年齡、不同職業(yè)及城鄉(xiāng)之間發(fā)病率的差異與吸煙率差異一致（人群分布一致性）；不同地區(qū)煙草消耗量與肺癌死亡率的呈現(xiàn)正相關關系（地區(qū)分布一致性）；某地區(qū)空氣污染越來越嚴重(yánzhòng)后肺癌發(fā)病率隨之上升（時間分布一致性）。第六十二頁，共八十一頁。圖6飲食(yǐnshí)脂肪攝入與乳腺癌發(fā)病的關系25020015010050001600140012001000800600日本丹麥新西蘭聯(lián)邦德國法國加拿大以色列瑞士美國澳大利亞南斯拉夫香港羅馬尼亞芬蘭波蘭西班牙匈牙利挪威英國意大利瑞典發(fā)病率(/10萬)脂肪人均攝入量第六十三頁，共八十一頁。實例(shílì)（2）（2）臨床、基礎和流行病學三方面研究結(jié)果的一致。

若存在真正的因果關系，則臨床、基礎和流行病學三方面研究的結(jié)果應該也必須一致。例如，1914年Goldberger對糙皮病病因的研究，開始用流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)患兒多是飲食中缺乏肉、蛋、奶類食品者，用這些食品治療就很快治愈(zhìyù)；經(jīng)升華分析，這些食品富含VitB，由此確定VitB缺乏是糙皮病的病因。第六十四頁，共八十一頁。注意事項由于疾病的多因性，因此，缺乏(quēfá)一致性并不排除因果關系。第六十五頁，共八十一頁。7．特異性（specificityofassociation）關聯(lián)的特異性來源于Koch法則，嚴格的特異性是指病因與疾病有嚴格的對應關系，即某因素(yīnsù)只能引起某疾病，而某疾病只能由某因素(yīnsù)引起。第六十六頁，共八十一頁。實例(shílì)（1）（1）嚴格(yángé)特異性一般只適用于傳染病，如結(jié)核病只由結(jié)核桿菌引起，結(jié)核桿菌只引起結(jié)核病，而對大多數(shù)非傳染病的病因而言，特異性并不明顯。第六十七頁，共八十一頁。實例(shílì)（2）（2）一般特異性隨著人們對病因認識的深入，該標準的意義擴展為當多種因素均與某病有關聯(lián)，或當一個因素與多種疾病有關聯(lián)時，若某因素與某病的聯(lián)系強度最大，則可認為該因素與該病的特異性強。聯(lián)系的特異性越大，則因果關系的可能性越大。在江蘇啟東HBsAg感染致肝癌的RR為11.7，而HBsAg感染與胃癌、肺癌、食管癌、腸癌、胰腺癌等發(fā)病未見顯著性關聯(lián)，表明了HBsAg與肝癌關聯(lián)的特異性。吸煙與肺癌的關系，吸煙除引起肺癌外，還可引起膀胱癌、口腔癌、心肌梗死及胃潰瘍等。另外，肺癌也可由其他因素引起，因而兩者不存在嚴格的特異性。但另一方面，在吸煙與各種(ɡèzhǒnɡ)疾病的關系中，與肺癌的關聯(lián)強度最大。因此，我們認為兩者還是存在一定的特異性。第六十八頁，共八十一頁。注意事項

由于一個因素引起多種疾病，如吸煙可引起肺癌，膀胱癌，慢性支氣管炎等；多種因素引起一種疾病，如高血壓、冠心病、吸煙、飲酒等引起急性心肌梗死。因此，當關聯(lián)(guānlián)具有特異性時，即可加強病因推斷的說服力，當不存在特異性或特異性差時，亦不能因此而排除因果關系的可能性。第六十九頁，共八十一頁。8．實驗(shíyàn)證據(jù)(experimentalevidence)若觀察到的兩事件之間的聯(lián)系可得到(dédào)實驗流行病學或?qū)嶒炇已芯康闹С郑瑒t其因果關系成立的可能性大。第七十頁，共八十一頁。實例(shílì)（1）存在(cúnzài)實驗室證據(jù)支持

病例對照研究發(fā)現(xiàn)進食霉變花生與肝癌存在關聯(lián)。同時在實驗室研究中從霉變花生分離到黃曲霉毒素B1，而實驗室研究表明黃曲霉毒素B1具有強致癌性。這就有助于論證食霉變花生與肝癌發(fā)病的因果關系。（2）對某可疑因素干預后研究疾病的發(fā)病率下降

戒煙后肺癌死亡率下降。高血壓病人減少食鹽攝入量（每天少于5克）后，血壓就下降，恢復平時攝入量（每天大于10克），血壓值又回升。第七十一頁，共八十一頁。注意事項有因素在實驗室研究中未發(fā)現(xiàn)明確(míngquè)的致病物質(zhì)，但并不能否定因果關系。如飲用水污染已確定是肝癌的病因之一，但至今為找到具體明確(míngquè)的致癌成分。有的病因很快引起不能逆轉(zhuǎn)的變化，不管是否繼續(xù)暴露（如HIV感染），也不能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)。在此種情況下，不能以沒有逆轉(zhuǎn)而否定其因果關系。第七十二頁，共八十一頁。9．關聯(lián)(guānli