目錄第一章概論第二章病毒的形態(tài)結(jié)構(gòu)第三章病毒吸附宿主及內(nèi)化過(guò)程第四章病毒的基因組復(fù)制第五章病毒基因的表達(dá)第六章病毒裝配和釋放第七章病毒感染與機(jī)體抗病毒免疫第八章病毒感染的病理與治療病毒感染對(duì)細(xì)胞造成的損傷病毒的致細(xì)胞病變效應(yīng)（cytopathiceffect,CPE)-----造成細(xì)胞變圓，脫落，融合，裂解等可見現(xiàn)象殺細(xì)胞效應(yīng)-----病毒感染對(duì)細(xì)胞直接的殺傷作用，影響細(xì)胞基本代謝：抑制宿主大分子合成細(xì)胞膜功能障礙影響溶酶體及細(xì)胞器的功能

非殺細(xì)胞效應(yīng)-----病毒感染對(duì)細(xì)胞不引起明顯病變，但導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化（transformation)-------誘導(dǎo)癌癥

免疫病理?yè)p傷(immunopathogy)-------------免疫系統(tǒng)失衡（過(guò)敏反應(yīng)等）細(xì)胞病變，細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡1.病毒感染與細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡（Apoptosis）不同于壞死的一種細(xì)胞死亡形式。細(xì)胞凋亡是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程，它涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，是細(xì)胞為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭(zhēng)取的一種死亡過(guò)程。細(xì)胞凋亡時(shí)，細(xì)胞核發(fā)生染色質(zhì)凝集斷裂成特征性條帶，晚期時(shí)核碎裂成多塊，細(xì)胞膜包著核碎塊出芽而形成凋亡小體，產(chǎn)生凋亡小體是細(xì)胞發(fā)生凋亡的主要形態(tài)學(xué)特征，被吞噬細(xì)胞吞噬。病毒感染細(xì)胞，細(xì)胞可以通過(guò)進(jìn)行細(xì)胞凋亡，在病毒復(fù)制前死亡，讓病毒不能復(fù)制；有的病毒則可以抑制細(xì)胞的凋亡，利于自身的復(fù)制；而有的病毒在復(fù)制后期可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，來(lái)有利于病毒顆粒的釋放；細(xì)胞壞死：由于環(huán)境壓力或病原體感染導(dǎo)致細(xì)胞自然死亡，具有非特異性（胞膜內(nèi)膜開裂，細(xì)胞腫脹，核酸隨機(jī)斷裂等），內(nèi)含物釋放，引起炎癥等細(xì)胞膜線粒體介導(dǎo)的凋亡途徑受體介導(dǎo)的凋亡途徑Caspase:天冬氨酸蛋白酶Caspase8Caspase9Caspase3Caspase6Caspase?Caspase7凋亡發(fā)生P53Bcl-2P53，Bcl-2家族是凋亡調(diào)控蛋白病毒感染對(duì)細(xì)胞凋亡的影響+/-+/---+/-1病毒編碼的蛋白可以干擾膜受體信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程腺病毒-E3蛋白----加速凋亡受體Fas的降解內(nèi)吞，痘病毒-CrmB---與凋亡受體競(jìng)爭(zhēng)凋亡配體軟疣病毒-MC159—干擾結(jié)合凋亡信號(hào)遞因子2病毒編碼的蛋白可以抑制caspase的活性昆蟲桿狀病毒-P53------caspase酶抑制劑3病毒編碼的蛋白作為凋亡調(diào)控蛋白Bcl-2類似物，與相關(guān)蛋白結(jié)合（EB病毒-BALF1）病毒編碼的蛋白結(jié)合凋亡調(diào)控蛋白P53控制P53的活性腺病毒-EIB55k-5病毒編碼的蛋白抑制線粒體膜通透性痘病毒-CrmA---定位到線粒體上有的病毒則可以抑制細(xì)胞的凋亡1病毒編碼的蛋白作為細(xì)胞因子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡HIV病毒-Tat蛋白—分泌到胞外，誘導(dǎo)未感染的淋巴細(xì)胞的凋亡2病毒編碼的蛋白上調(diào)凋亡膜受體信號(hào)的表達(dá)HIV病毒-Tat蛋白----上調(diào)凋亡受體FasL的表達(dá)EB病毒------上調(diào)凋亡受體FasL的表達(dá)

3.病毒編碼的蛋白可以上調(diào)凋亡調(diào)控蛋白P53的表達(dá)SV40-大T抗原，腺病毒E1A有的病毒則可以促進(jìn)細(xì)胞的凋亡2.病毒感染與腫瘤形成機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞生長(zhǎng)分裂是受到控制的，不可能無(wú)限制分裂，在體外平面上貼壁生長(zhǎng)時(shí)，呈現(xiàn)接觸性抑制（受到臨近細(xì)胞信號(hào)，呈單層生長(zhǎng)后，停止分裂）機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)分裂是無(wú)限制分裂；在體外平面上貼壁生長(zhǎng)時(shí)，失去接觸性抑制，呈多層，球狀。惡性腫瘤=癌癥特點(diǎn)：1.無(wú)限增殖Immortalization

Uncontrolledgrowth2.轉(zhuǎn)移metastasis3.侵襲

Invasion15%腫瘤由病毒誘導(dǎo)結(jié)腸癌Hela細(xì)胞HenriettaLacks，1951年死于宮頸癌其細(xì)胞被GeorgeOttoGey進(jìn)行培養(yǎng)，成為目前使用最多的細(xì)胞系癌癥檢驗(yàn)點(diǎn)外因通過(guò)內(nèi)因而起作用腫瘤是內(nèi)外因互作的結(jié)果GenemutationDNAdamageCelldivisioncheckpointdamageescapeimmunesurveillance內(nèi)因:

外因:

1）誘癌物質(zhì)：煙煤，工業(yè)合成物，苯，有機(jī)毒氣吸煙,石棉材料,nickel,殺蟲劑,染料，環(huán)境污染物2）輻射

(紫外，放射性&X-ray)3）生物:virus（15%癌癥由病毒誘導(dǎo)）腫瘤抑制癌癥發(fā)生的基因----抑癌基因Tumorsuppressorgenes誘導(dǎo)癌癥發(fā)生的基因----誘癌基因（Oncogene）五大誘癌病毒：Epstein-BarrVirus（鼻咽癌），HepatitisCVirus（肝癌），HumanT-lymphotropicvirustype1（人T細(xì)胞白血?。琀epatitisBVirus（肝癌），HumanPapillomavirus（宮頸癌，皮膚癌）抑癌基因

Rb蛋白-------成視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白，一種抑癌蛋白，參與細(xì)胞周期調(diào)控，正常功能受到磷酸化調(diào)控正控制細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，活性降低或表達(dá)量降低導(dǎo)致腫瘤發(fā)生P53----轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，阻止細(xì)胞分裂的進(jìn)行，引起由細(xì)胞DNA損傷導(dǎo)致的凋亡，多數(shù)癌癥中此基因都發(fā)生變異，被稱為“基因組衛(wèi)士”，具有穩(wěn)定細(xì)胞基因組的功能。當(dāng)細(xì)胞基因組受到損傷時(shí)，p53可使細(xì)胞分裂暫停，直到損傷被修復(fù)，若損傷不能修復(fù)則p53啟動(dòng)細(xì)胞自殺程序；細(xì)胞內(nèi)有外源DNA合成(如病毒DNA復(fù)制)時(shí)，p53也會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞自殺程序。誘癌基因

負(fù)調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，活性提高或表達(dá)量提高導(dǎo)致腫瘤發(fā)生生長(zhǎng)因子受體------fms,erB,等信號(hào)傳導(dǎo)因子----src等轉(zhuǎn)錄因子-----myc等抑制生長(zhǎng)促進(jìn)生長(zhǎng)Outline:正常細(xì)胞的生長(zhǎng)是兩類基因產(chǎn)物作用平衡的結(jié)果抑癌基因的產(chǎn)物誘癌基因的產(chǎn)物過(guò)量表達(dá)或活性提高，細(xì)胞停止生長(zhǎng)過(guò)量表達(dá)或活性提高，細(xì)胞腫瘤化有些DNA病毒抑制抑癌基因產(chǎn)物的活性來(lái)致癌Outline:病毒蛋白結(jié)合在抑制癌基因產(chǎn)物，抑制后者活性1病毒蛋白通過(guò)與Rb和P53等生長(zhǎng)抑制因子相互作用，導(dǎo)致后者失去活性，從而誘導(dǎo)細(xì)胞增殖有些DNA病毒抑制抑癌基因的活性來(lái)致癌另外，有些病毒編碼一些細(xì)胞內(nèi)類似產(chǎn)物而激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑從而增強(qiáng)細(xì)胞增殖DNA病毒誘導(dǎo)腫瘤的機(jī)制正常細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞感染病毒Outline:有些RNA病毒主要是提高誘癌基因產(chǎn)物的活性來(lái)致癌誘癌基因=癌基因

Oncogene癌基因-------這類基因的蛋白產(chǎn)物具有能轉(zhuǎn)化一個(gè)正常細(xì)胞變?yōu)槟[瘤細(xì)胞的能力在許多病毒基因組上可以攜帶這種基因，稱之為病毒癌基因（viraloncogene(v-onc)宿主細(xì)胞內(nèi)基因組上也有這類基因，稱之為原癌基因（CellularProto-oncogenec-onc）。但細(xì)胞內(nèi)的癌基因，只是在發(fā)生突變后或基因發(fā)生一些改變后才能誘導(dǎo)癌癥發(fā)生；病毒的癌基因與細(xì)胞的癌基因不完全相同。病毒癌基因不完全等于細(xì)胞的癌基因胞外信號(hào)分子或生長(zhǎng)因子(receptor‘sligands)(sis)細(xì)胞膜上的受體成分(erbB,fms,kit)級(jí)聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)因子(kinases:src,abl,fgr,yes;mosraf)轉(zhuǎn)錄因子(jun,fos,myc,myb,ets,rel)癌基因編碼產(chǎn)物多是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)因子反轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)腫瘤的三種機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制：有的病毒在宿主細(xì)胞中復(fù)制時(shí)從宿主基因組上獲得一段原癌基因，并將之進(jìn)行修飾，在新一輪的感染中，將這段修飾過(guò)的基因帶入新的宿主中，導(dǎo)致宿主增殖2)順式插入激活機(jī)制:

病毒基因組插入到原癌基因的前面，作為高效啟動(dòng)子，導(dǎo)致原癌基因高效表達(dá)或激活。3)反式調(diào)控機(jī)制：

病毒編碼的蛋白產(chǎn)物調(diào)控細(xì)胞的癌基因的高效表達(dá)。c-ONC修飾過(guò)的癌基因的表達(dá)導(dǎo)致宿主腫瘤化第一輪感染宿主基因組A：轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制第二輪感染病毒基因組宿主基因組病毒復(fù)制獲得c-onc,并進(jìn)行修飾新病毒基因組逆轉(zhuǎn)錄病毒誘導(dǎo)腫瘤

1966年發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)腫瘤的病毒而獲得NobelPrizeGAG:internalproteins衣殼蛋白ENV:Envelopeglycoproteins包膜蛋白POL:EnzymesReversetranscriptaseRTaseIntegrase整合酶Protease蛋白酶－－雞肉瘤病毒反轉(zhuǎn)錄病毒生活周期：受體識(shí)別結(jié)合侵入細(xì)胞，脫殼反轉(zhuǎn)錄整合基因表達(dá)組裝，釋放，成熟病毒癌基因B:順式插入激活機(jī)制

virusExon1 Exon2Exon3宿主細(xì)胞基因組病毒基因組插入到細(xì)胞原癌基因的某個(gè)外顯子上游，作為啟動(dòng)子或增強(qiáng)子，導(dǎo)致下游基因高效表達(dá)Exon1Exon2Exon3細(xì)胞原癌基因病毒感染細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)化成腫瘤細(xì)胞高效表達(dá)癌基因產(chǎn)物C）反式調(diào)控機(jī)制病毒編碼的蛋白產(chǎn)物調(diào)控細(xì)胞的癌基因的高效表達(dá)。HTLV-1基因組上沒有攜帶癌基因，也不會(huì)通過(guò)順式激活作用，而是通過(guò)編碼一個(gè)非結(jié)構(gòu)的病毒調(diào)控蛋白（Tax）來(lái)對(duì)細(xì)胞的癌基因的表達(dá)起調(diào)控作用。Tax對(duì)病毒復(fù)制是必須蛋白：與LTR結(jié)合，調(diào)控病毒基因的轉(zhuǎn)錄。LTRLTRgagpolenvtaxrevpro反轉(zhuǎn)錄病毒中Tax在致癌過(guò)程中的作用

Tax↑Transcriptionfactors,proto-oncogenes↓DNArepairApoptosis↓p53CBP/p300p18INK4c↑CellcycleprogressionHTLV-13.抑制DNA的修復(fù)----抑制DNA聚合酶b的活性，導(dǎo)致細(xì)胞染色體異常4.抑制抑癌基因產(chǎn)物的活性----與p53結(jié)合，或與Rb蛋白活性的磷酸化酶結(jié)合5.干擾細(xì)胞分裂----與MAD1(mitoticarrest-defectiveprotein),干擾有絲細(xì)胞分裂進(jìn)程。1.上調(diào)一些癌基因的表達(dá)----與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，加強(qiáng)這些轉(zhuǎn)錄因子與癌基因啟動(dòng)子的結(jié)合，2.導(dǎo)致細(xì)胞因子NF-κB復(fù)合物解離-----復(fù)合物參與一系列基因表達(dá)的調(diào)控,與免疫反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)、炎癥的發(fā)生及細(xì)胞凋亡有關(guān)inactivateDNAvirusRNAvirusOutline:總結(jié)抗病毒治療1）抗病毒免疫治療：對(duì)已經(jīng)被感染的機(jī)體，提供：抗病毒的細(xì)胞因子，免疫調(diào)節(jié)劑，抗體，干擾素，淋巴細(xì)胞等這些物質(zhì)都是在正常免疫細(xì)胞中會(huì)產(chǎn)生的物質(zhì)

2）抗病毒化療（不屬于免疫反應(yīng)和免疫治療的范圍）利用各種藥物具有特異性地對(duì)感染機(jī)體的病原微生物進(jìn)行殺傷抑制擇的藥物必須是對(duì)病毒的毒性要比對(duì)細(xì)胞更大一些。干擾病毒基因組復(fù)制----最重要的靶標(biāo)----藥物選擇病原細(xì)菌感染可用抗生素（注意抗生素對(duì)病毒沒有效果）3）抗病毒基因治療：導(dǎo)入某些基因DNA在特定細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，用于彌補(bǔ)突變基因的表達(dá)，或封閉某些異?；虻谋磉_(dá)，從而達(dá)到治療疾病的目的導(dǎo)入方法：利用病毒做載體（最常用）：1990年，治療孩子的腺苷脫氨酶缺陷引起的免疫缺陷病癥取得很好的結(jié)果。脂質(zhì)體包埋直接注射法

HIV病毒感染的控制與治療藥物研發(fā)------特異性抗病毒藥物-------選擇靶標(biāo)（根據(jù)HIV的復(fù)制周期）抑制病毒識(shí)別受體進(jìn)入細(xì)胞----------（CD4+和CCR5）受體抑制劑抑制病毒基因組復(fù)制的酶抑制劑-----核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑+非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑

抑制病毒蛋白產(chǎn)物的形成-------蛋白酶抑制劑抑制病毒組裝釋放----------------（流感病毒神經(jīng)核酸酶抑制劑）

美國(guó)輝瑞公司研制的第一個(gè)CCR5抑制劑maraviroc于2010年8月通過(guò)認(rèn)證,僅用于治療CCR5嗜性HIV感染。MOTIVATE1&2研究顯示,該制劑對(duì)復(fù)治病人體內(nèi)CCR5嗜性病毒的抑制顯著優(yōu)于安慰劑。而默克公司的整合酶抑制劑raltegravir獲準(zhǔn)上市疫苗研發(fā)----預(yù)防HIV感染（見第六章）干擾素的生產(chǎn)和使用HIVlifecycleStep1:識(shí)別結(jié)合受體（T細(xì)胞的CD4+和CCR5），侵入，脫殼Step2:反轉(zhuǎn)錄基因組為DNAStep3:原病毒基因組DNA整合到宿主染色體Step4:隨著機(jī)體進(jìn)行轉(zhuǎn)錄（基因組RNA和mRNA的合成）Step5:翻譯Step6:病毒包裝釋放HAART:Highlyactiveantiretroviraltherapywithover3ARVdrugstoattackHIV(1996,Hedayi)高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療Saquinavir新型抗病毒藥:目前研發(fā)的比較成熟的新型抗病毒藥主要有CCR5抑制劑(如maraviroc和vicriviroc)和整合酶抑制劑(如MK-0518和GS-9137)。Firstone:齊拉夫定(1987)INDINAVIR由美籍華裔科學(xué)家何大一于1996年提出，是通過(guò)三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來(lái)治療艾滋病。該療法的應(yīng)用可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復(fù)制，使被破壞的機(jī)體免疫功能部分甚至全部恢復(fù)，從而延緩病程進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生命，提高生活質(zhì)量。該療法把兩種RTase抑制劑+蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制,2001總統(tǒng)國(guó)民勛章雞尾酒療法治療艾滋病蛋白酶抑制劑RTase抑制劑（核苷類似物）蛋白酶抑制劑第八章復(fù)習(xí)要點(diǎn)1病毒感染引起細(xì)胞的病變效應(yīng)有哪些？2病毒從哪些方面調(diào)控宿主細(xì)胞的凋亡？3病毒致癌機(jī)制有哪些？4結(jié)合病毒生命周期，考慮如何進(jìn)行抗病毒感染和藥物研發(fā)？5什么是癌基因，什么是抑癌基因？病毒癌基因和細(xì)胞的癌基