藥物篩選的方法多種多樣，概括起來(lái)大致有如下幾種：藥物發(fā)現(xiàn)的基本方式有兩種：意外發(fā)現(xiàn)(被動(dòng)方式)和藥物篩選(主動(dòng)方式)①隨機(jī)篩選．這是最經(jīng)典的一種藥物篩選方式．在歷史上曾發(fā)揮過(guò)重要作用，特別在20世紀(jì)50~60年代較為普遍。現(xiàn)在應(yīng)用的許多有效治療藥物都是通過(guò)隨機(jī)篩選得到的。該方法目前還在使用，其特點(diǎn)是能夠發(fā)現(xiàn)全新結(jié)構(gòu)的藥物，但發(fā)現(xiàn)新藥的概率較低。要保證藥物隨機(jī)篩選的成功率，就必須有足夠的被篩選樣品量和廣泛的藥物作用篩選方法．從篩選的樣品著，既可以是人工合成的化合物，也可以是從天然產(chǎn)物中提取的化學(xué)成分。10/24/2022110/24/20222②經(jīng)驗(yàn)式篩選。這是使用最為廣泛的傳統(tǒng)篩選方法。這種篩選方法通常根據(jù)對(duì)現(xiàn)有藥物的認(rèn)識(shí)，以確定的模型來(lái)進(jìn)行篩選。較為常用的一種做法是利用隨機(jī)篩選中積累的大量數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，根據(jù)結(jié)構(gòu)—活性關(guān)系(構(gòu)效關(guān)系)，不斷對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，由此發(fā)現(xiàn)同類型而作用更好的新藥物，許多“me-too”藥(仿制藥)都是通過(guò)這種方式發(fā)現(xiàn)的。也有利用藥物研究中積累的其他方面信息，如藥物作用機(jī)制、藥物代謝過(guò)程以及病理機(jī)制等來(lái)篩選藥物的。例如根據(jù)甾體激素類藥物的結(jié)構(gòu)，人們找到了大量抗炎藥物，根據(jù)阿片類鎮(zhèn)痛作用原理，發(fā)現(xiàn)了新的鎮(zhèn)痛藥物等。經(jīng)驗(yàn)式篩選的主要特點(diǎn)是篩選與合成緊密配合，通過(guò)不斷的改進(jìn)，最終找到理想的藥物候選物。20世紀(jì)70年代以來(lái)，這種篩選在新藥發(fā)現(xiàn)研究中占主導(dǎo)地位，目前仍在廣泛應(yīng)用。10/24/20223如對(duì)鎮(zhèn)痛藥嗎啡（Morphine）進(jìn)行優(yōu)化時(shí)，將其五個(gè)環(huán)系逐步割裂，分別得到了一系列四環(huán)、三環(huán)、二環(huán)、單環(huán)等結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的合成類鎮(zhèn)痛藥。10/24/20226對(duì)烷基鏈作局部結(jié)構(gòu)改造的另一個(gè)方法是減少雙鍵或引入雙鍵，稱為插烯原理（vinylogues），往往可以得到活性相似的結(jié)構(gòu)。插烯規(guī)則是在1935年由美國(guó)有機(jī)化學(xué)家Fuson總結(jié)出來(lái)的一條經(jīng)驗(yàn)規(guī)則，他提出以下規(guī)則：若母體化合物表達(dá)為：A-EI=E2那么，插烯后的化合物表達(dá)為：A-BI=B2-EI=E2根據(jù)共軛效應(yīng)的極性交香分布原理，在插烯前后，原子A總是與一個(gè)帶了＋的原子相連，因此原子A的功能和性質(zhì)可以保持不變。插烯減少雙健及插烯規(guī)則后來(lái)被廣泛用在會(huì)成上，在藥物設(shè)計(jì)中，常用來(lái)優(yōu)化先導(dǎo)化合物。當(dāng)減少或插入一個(gè)及多個(gè)雙鍵后，藥物的構(gòu)型、分子形狀和性質(zhì)發(fā)生改變，可影響藥物與受體的作用，進(jìn)而對(duì)其生物活性產(chǎn)生影響。10/24/20227如胡椒堿是從民間驗(yàn)方得到的抗癲癇有效成分，全合成有一定困難，經(jīng)減少一個(gè)雙鍵得到栓皮酰胺類的衍生物，合成簡(jiǎn)單，而且增強(qiáng)了抗癲癇的活性。藥物設(shè)計(jì)中可以采用輕鏈的同系化原理，通過(guò)對(duì)同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小來(lái)優(yōu)化先導(dǎo)化合物。10/24/20228如我國(guó)設(shè)計(jì)的利福噴?。≧ifapentine），是將原藥利福平的甲基哌唪增加同家物的碳原子數(shù)，引入環(huán)戊基，活性比原藥強(qiáng)2～10倍。當(dāng)烴鏈增長(zhǎng)、縮短或分支化時(shí)，或保留原活性，或產(chǎn)生拮抗作用，或產(chǎn)生其他作用。10/24/20229生物電子等排原理:將藥物分子結(jié)構(gòu)中的某些原子或基團(tuán)，用其外層電子總數(shù)相等(同價(jià))或在大小、形狀、構(gòu)象、電子分布、脂水分配系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性(包括代謝相似性)和氫鍵形成能力等重要參數(shù)上存在相似性的原子或基團(tuán)進(jìn)行替換，而所產(chǎn)生的新化合物優(yōu)于、近于或拮抗原來(lái)藥物，利用這種規(guī)律進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法，稱為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。二、生物電子等排（Bioisosteris）

生物電子等排原理為設(shè)計(jì)新藥提供了一條相當(dāng)有實(shí)用價(jià)值的研究途徑，在新藥研究中占有重要地位，尤其適合我國(guó)制藥工業(yè)中現(xiàn)有的實(shí)際情況。10/24/2022101919年Langmuir最早提出電子等排體（isosteres）的概念，認(rèn)為具有相同原子數(shù)和價(jià)電子的原子或分子，如N2和CO2有相同的電子數(shù)和排列方式，是電子等排體，可具有相同的性質(zhì)。1925年Grimm綜合了Hinsberg和Hiickel的等價(jià)部分概念并加以擴(kuò)大將電子等排體的理論廣義化：凡分子或原子團(tuán)具有相同數(shù)目的價(jià)電子，都稱為電子等排體。如一CH3、一OH和一NH2，－CH2一和－O－互為電于等排體。于1925年提出“氫化物替代規(guī)律”(hydridedisplacementlaw)，指出自元素周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素與一個(gè)或幾個(gè)氫原于結(jié)合形成的分子或基團(tuán)，可以稱之為假原于(pseudoatom)，同一元素與不同數(shù)目氫原子形成的假原子，具有不同的性質(zhì)，但與一個(gè)氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高一族的元素相似；與兩個(gè)氫原于結(jié)合形成的假原子性質(zhì)與較其高兩族的元素相似10/24/2022111932年Erlenmeyer將電子等排的概念進(jìn)一步擴(kuò)展為凡原子、離子或分子的外圍電子(peripherallayerofelectron)數(shù)目相等者為電子等排體，并首先把電子等排概念與生物活性聯(lián)系起來(lái)，應(yīng)用其解釋電子等排體生物活性的相似性。10/24/2022121947年Hanseh提出的生物電子等排定義為：凡在同一標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)系統(tǒng)中能引起相似的生化或藥理作用的化合物，均是生物電子等排1951年Friedman提出了新概念’生物電子等排’及“生物電子等搏體”(bioisostere)。生物電子等排體是既符合最廣義的電子等撐定義，又具有相似生物活性的化合物。1971年Arians指出：生物電子等排應(yīng)是在許多類型化合物中可以相互替換的基團(tuán)1979年Thornber將生物電子等捧體定義為：凡具有相似理化性質(zhì)且由其產(chǎn)生廣泛的相似生物活性的分子或基團(tuán)

10/24/202213生物電子等排可分為經(jīng)典和非經(jīng)典兩大類型：

第一類是經(jīng)典的生物電子等排體，是以氫化物置換規(guī)則為基礎(chǔ)，從周期表中的第四列起，任何一個(gè)元素的原子與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié)合成分子或原子團(tuán)后，其化學(xué)性質(zhì)和與其鄰近的較高族元素相似，互為電子等排體。

第二類是非經(jīng)典的生物電子等排體，一些原子或原子團(tuán)盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時(shí)同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性。還常見(jiàn)的相互替代可具有相似活性的基團(tuán)有一CH＝CH一，一O一，NW－，－CH2—等

一些環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

10/24/20221410/24/202215生物電子等排原理常用于對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行類似物的變換，是藥物設(shè)計(jì)中優(yōu)化先導(dǎo)化合物非常有效的方法，應(yīng)用生物等排取代法來(lái)發(fā)展先導(dǎo)化合物的一般過(guò)程可用下圖表示10/24/202216重要考慮的參數(shù)

①結(jié)構(gòu)方面。如果所要取代的部分結(jié)構(gòu)在特定的幾何構(gòu)型中對(duì)支撐其他官能團(tuán)起著結(jié)構(gòu)上的主導(dǎo)作用，那么像大小、鍵角這些參數(shù)將是重要的參數(shù)。②與受體間的相互作用。如果被取代的部分與受體或酶間的特別作用存在著關(guān)聯(lián)的話，它的大小、形狀、電子分布、px：、化學(xué)反應(yīng)性和氫鍵能力都將是重要的參數(shù)。③藥物動(dòng)力學(xué)。如果被取代的部分對(duì)化合物的吸收、運(yùn)轄和捧泄等功能是必需的話，則它的親油性、親水性、氫鍵能力和px．都可能是重要的參數(shù)。④代謝作用。如果被取代的部分有阻礙或促進(jìn)代謝作用的性質(zhì)，它的反應(yīng)性將是一個(gè)稚重要的參數(shù)。10/24/202217用生物電子等排體原理設(shè)計(jì)優(yōu)化先導(dǎo)化合物,具有以下一些特點(diǎn)：第一，用生物電子等排體替代時(shí)，往往可以得到相

似的藥理活性。通過(guò)藥物設(shè)許可以得到

新的化學(xué)實(shí)體或類似物。

如N-甲基四氫吡啶甲酸甲酯，3位是脂肪鏈狀化合物，具有抗炎活性。它的3位雜環(huán)狀生物具有相同的抗炎活性.10/24/202218將組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)分別用吡啶、吡唑、三唑環(huán)替代時(shí)，生物活性沒(méi)有改變，這四種含氮雜環(huán)互為生物電子等排體。

第二，用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應(yīng)用這種原理設(shè)計(jì)代謝拮抗劑類的藥物.例如尿嘧啶5位的H，以其電子等排體F替代，得到抗腫瘤藥氟尿嘧啶。

10/24/202219第三，用生物電子等排體替代后得到的化合物，毒性可能會(huì)比原藥低。如鈣敏化類強(qiáng)心藥硫馬唑（Sulmazole）的毒性大，用苯環(huán)替代吡啶環(huán)得到的伊索馬唑（Isomazole）毒性明