藥動學(xué)/藥效學(xué)模型在抗菌藥物

臨床治療中的應(yīng)用

●藥動學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic,PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分?！馪K/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點研究領(lǐng)域之一。劑量用法血清濃度感染部位濃度生物效應(yīng)Pharmacokinetics

藥動學(xué)Pharmacodynamics

藥效學(xué)圖1.抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué)●藥動學(xué)：通過血藥濃度-時間曲線可計算出AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK參數(shù)，對新藥開發(fā)、制訂抗生素的臨床治療方案，并為新藥人體生物利用度、生物等效性測定，個體與群體藥代動力學(xué)輪廓提供了十分有益的資料?！窨股氐乃幮W(xué)包括體外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE以及體內(nèi)的ED50與LD50/ED50（TI），迄今仍受到重視。PK/PD模型中各部分的關(guān)系圖2.血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血藥濃度0時間最高安全濃度最小有效濃度∞毒性作用治療作用無效作用

圖3.藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血藥濃度0

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）時間（h）表1時間－依賴性抗生素的PD特性020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsMortalityafter4daysoftherapy(%)Craig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217RelationshipbetweenTimeaboveMIC

andefficacyinanimalinfectionmodels

infectedwithS.pneumoniae●12名受試者交叉，用微透析法檢測頭孢匹羅2g靜脈推注與持續(xù)滴注8小時內(nèi)在靶位肌肉間質(zhì)與皮下脂肪組織的灌流液濃度測定，結(jié)果表明持續(xù)滴注頭孢匹羅在靶位的T>MIC遠(yuǎn)超過推注，對敏感菌(MIC0.12~4mg/L)的T>MIC約為給藥間隙的60~70%，對銅綠假單胞菌(MIC為16mg/L)而頭孢匹羅在靶位顯示的T>MIC僅有給藥間隙的16%~19%。臨床應(yīng)用應(yīng)加大劑量。T>MIC應(yīng)該是給藥間隙100%。Concentration(mg/L)4035302520151050

02468

Time(h)推注肌肉濃度滴注肌肉濃度推注脂肪濃度滴注脂肪濃度MIC圖4頭孢匹羅2g推注與滴注的藥物濃度-時間曲線志愿受試者12人交叉試驗，間質(zhì)液微灌注法測定表3頭孢匹羅推注與滴注靶位灌流液對細(xì)菌的T>MIC大環(huán)內(nèi)酯類及酮內(nèi)酯類

的PD參數(shù)表6時間-依賴性、作用持久抗生素的PD特性氨基糖苷類、氟喹諾酮類的PD參數(shù)表4濃度-依賴性抗生素的PD特性AntibioticconcentrationMIC

Time24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint

24-hrAUC/MICandPeak/MICRatios

AreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio23Slideno圖5慶大霉素80mg推注1分與滴注30分的濃度-時間曲線（Cmax,Cpeak-30）

Concentration(mg/L)403020100

BolusCmax=28mg/LInfusionCmax=12.6mg/LCpeak30=8mg/L

0.51.52.51020304050Time(h)●慶大霉素80mg分別推注(1分)滴注(30分）

Cmax分別為28mg/L與12.6mg/L;注藥Cpeak-30,均為8mg/L,AUC48也均相同，但是推注高Cmax的殺菌效果明顯優(yōu)于滴注低Cmax.體外模擬高低不同的Cmax與相同的Cpeak-30及AUC48，其殺菌力也隨Cmax升高而加強(qiáng)，甚至無細(xì)菌復(fù)活。從而說明慶大霉素療效(PD)預(yù)測以Cmax/MIC比AUC/MIC更恰當(dāng)。Relationshipbetween24HrAUC/MICandmortalityforfluoroquinolonesagainstS.pneumonia