1、藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容1藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容12型糖尿病隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)22型糖尿病進(jìn)程的風(fēng)險因素糖代謝參數(shù)時間糖尿病前期糖尿病血糖藥物治療需求糖尿病并發(fā)癥體重心血管風(fēng)險低血糖風(fēng)險細(xì)胞功能診斷糖尿病2型糖尿病隨著病程進(jìn)展需要進(jìn)行藥物干預(yù)22型糖尿病進(jìn)程糖代謝糖尿病理想的口服藥物3減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程糖尿病理想的口服藥物3減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 1921

2、19292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑4糖尿病治療藥物學(xué)上的里程碑 19211929201020042型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時單純飲食運(yùn)動療法可達(dá)到滿意的血糖控制標(biāo)準(zhǔn)。但是，1年后，這部分中多半的患者血糖逐漸升高，必須在飲食療法的基礎(chǔ)加上口服降糖藥才能使血糖控制滿意。因此，這意味著在2型糖尿病發(fā)病1年后，90%以上的患者必須使用口服降糖藥。

3、口服降糖藥對糖尿病治療的意義現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.52型糖尿病患者中，僅有15%-30%的患者發(fā)病開始時單純飲食藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容6藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容6口服降糖藥的分類中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2010.7磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑促胰島素分泌劑雙胍類噻唑烷二酮類-糖苷酶抑制劑非促胰島素分泌劑口服降糖藥的分類中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213

4、226.8-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平2型糖尿病降糖藥物的作用靶點(diǎn)Adapted from Che磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑9磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶DPP-4抑制磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能Joslin糖尿病學(xué)第14版1942年發(fā)現(xiàn)1954年

5、fanke和fuchs等注意到磺胺類藥物氨磺丁脲在治療細(xì)菌感染時能導(dǎo)致患者血糖降低研究發(fā)現(xiàn)，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖1942年Marcel Janbon發(fā)現(xiàn)磺胺藥2254RP有導(dǎo)致低血糖的作用1942年Loubatires發(fā)現(xiàn)此藥通過刺激胰腺細(xì)胞分泌起降糖作用1942 法國故事1954 德國故事10磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)歷程歷史上曾兩次發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物的降糖潛能第一代磺脲的問世1954年人工合成第一個磺脲類-甲苯磺丁脲，并第一次用于治療T2DM第一代磺脲類還有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current

6、 Science Inc. ISSN 1534-48271954年問世第一類口服的降糖藥降糖效果顯著作用時間過長受體親和力小,通透性差服用劑量大(200-3000mg/d)嚴(yán)重持久低血糖反應(yīng)多藥物相互作用多優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)11第一代磺脲的問世1954年人工合成第一個磺脲類-甲苯磺丁脲第二代磺脲的改進(jìn)Joslin糖尿病學(xué)第14版1966年改進(jìn)醋磺己脲氯磺丙脲甲苯磺丁脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮格列美脲1966年格列苯脲低較高脂溶性細(xì)胞膜通透性差較好藥物互相作用多少服用劑量數(shù)百-千mg/d幾十mg/d受體親和力一代二代改 良12第二代磺脲的改進(jìn)Joslin糖尿病學(xué)第14版1966年醋磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰

7、腺內(nèi)作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004; 24(3):附錄4a.Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.13Kir1Kir1Kir2Kir2SUR1VDCC葡萄糖ATPADP(-)Ca2+Ca2+胰島素釋放K+Glut2K+依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑不依賴ATP敏感的鉀離子通道(KATP)的途徑磺脲藥物直接加強(qiáng)Ca2+依賴的促胰島素分泌作用模式磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰腺內(nèi)作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰腺外作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2004; 24(3):附錄4a.14磺脲類藥物的降血糖機(jī)制胰腺外

8、作用楊文英.中華內(nèi)分泌代謝雜磺脲的特點(diǎn)與缺陷1、國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004年7月第24卷第4期2、Joslin糖尿病學(xué)第14版缺陷 NA924#6-121-210半衰期(h)1腎臟60%腎臟80%主要經(jīng)腎臟肝臟腎臟、膽道各50%排泄途徑11.5-2%42313*NA1.5-4.51.4%1.5-1.84%格列喹酮格列齊特格列吡嗪格列苯脲達(dá)峰時間(h)11.2-1.9%療效(HbA1c)2格列美脲不能糾正早相胰島素分泌缺陷主要作用是增加后期的胰島素分泌低血糖的發(fā)生率高體重增加15磺脲的特點(diǎn)與缺陷1、國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊2004年7月第24化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)

9、峰時間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂磺脲類藥物藥代動力學(xué)16化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，空腹血糖仍250mg/dl（14mmol/L），這種情況往往在合并使用雙胍類降糖藥后有所改善。原發(fā)性失效指糖尿病 患者接受磺脲類藥物治療后有明顯的降血糖效果，但經(jīng)過1段時間（1個月以上，多數(shù)1

10、年以上）后療效逐漸減弱，需要加大劑量。服用足量的磺脲類藥物空腹血糖仍高于200mg/dl（11.1mmol/L），餐后2小時血糖高于250mg/dl（14mmol/L）持續(xù)數(shù)月，應(yīng)視為繼發(fā)性失效。宜加用或改用胰島素治療。繼發(fā)性失效磺脲類藥物的失效協(xié)和內(nèi)分泌和代謝學(xué).科學(xué)出版社.1999.17指糖尿病病人開始使用磺脲類藥物，1個月內(nèi)未能控制病情，空腹血磺脲類的適應(yīng)證18磺脲類的適應(yīng)證18磺脲類藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開始 第二代藥物常餐前服用，一般餐前半小時服用用藥頻率：第二代一般qd-tid格列美脲 qd最大量第二代除達(dá)美康外均為 6片/日格列美脲不超過 8mg /日 腎功能較差者使用格列喹

11、酮較安全 對年老、體弱慎用格列苯脲，以免發(fā)生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲19磺脲類藥物使用原則治療應(yīng)從小劑量開始 19磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害。老年人慎用，個體差異較大。體重增加（高胰島素血癥）5%的胃腸道反應(yīng)皮膚瘙癢、斑丘疹、光敏少數(shù)血液學(xué)反應(yīng)，血小板減少、粒細(xì)胞缺乏等現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.20磺脲類藥物的不良反應(yīng)磺脲類主要不良反應(yīng)為低血糖現(xiàn)代糖尿病學(xué).磺脲類禁忌癥211型糖尿病12型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)22型糖尿病合并嚴(yán)重慢性并發(fā)癥或伴

12、肝腎功能不全時3哺乳期糖尿病患者4磺脲類禁忌癥211型糖尿病12型糖尿病合并嚴(yán)重感染，酮癥酸中磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑22磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶DPP-4抑制格列奈類的作用機(jī)制關(guān)閉細(xì)胞膜的KATP23去極化Ca+K+140 KdCa+65Kd格列奈類Kir 6.2SUR 1磺脲類SUR 1Kir 6.2胰島素與SUR1的結(jié)合和解離速度更快、作用時間更短、親和力更強(qiáng)；與磺脲類藥物不同，該藥不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，不抑制蛋白合成，不影響胰島素直接分泌；格列奈類的作用機(jī)制關(guān)閉細(xì)胞膜的KATP23去極化Ca+格列奈類的特點(diǎn)快速刺激胰島素分泌，尤早期

13、相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐時服用即可，不必在餐前半小時服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的可能性減小；口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時左右，34小時后作用基本消失。不影響心臟缺血預(yù)適應(yīng)；對功能受損的胰島細(xì)胞可能起到保護(hù)作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-71924格列奈類的特點(diǎn)快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的格列奈類與二代磺脲比較Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌

14、有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主25kg第二代磺脲類藥物每日1-2次去除此禁忌癥0.5-4mg ac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈有禁忌60-120mg ac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈25格列奈類與二代磺脲比較Inzucchi SE. JAMA 2格列奈類的適應(yīng)證26格列奈類的適應(yīng)證26那格列奈的起效快速達(dá)峰時間為1小時，半衰期為1.5小時口服絕對生物利用度: 72%蛋白結(jié)合率： 97-99%排泄：83%尿液排泄，10%糞便排泄； 6-16%

15、以原形從尿液排泄；餐后服用：Cmax降低，Tmax延遲口服15分鐘即起效。食物影響吸收（特別是脂肪餐），餐后服藥影響療效，故應(yīng)該三餐前15分鐘服藥。超過30分鐘服用易引起低血糖。與瑞格列奈比較既降低餐后血糖，也降低空腹血糖。起效更快，但不引起長時間的胰島素釋放。27那格列奈的起效快速達(dá)峰時間為1小時，半衰期為1.5小時27瑞格列奈達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖28服藥后時間(分鐘)01002002520151050300400起效時間：30分鐘達(dá)峰時間：1小時半衰期：1小時4-6小時被清除與人血漿蛋白的結(jié)合大于98代謝產(chǎn)物主要自膽汁排泄，8經(jīng)腎排出。糞便中的原形藥物少于1瑞格列奈達(dá)峰迅速更少發(fā)生低血糖

16、28服藥后時間(分鐘)0100格列奈類改善早相胰島素分泌Walter Y, et al. Diabetes 2000;49(Suppl.1):A128129.504030201000123456給藥后時間(h)那格列奈120 mg tid安慰劑組鉗夾給藥瑞格列奈2 mg tidP 50%），對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳進(jìn)餐開始時與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。54-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)適用以碳水化合物為主的飲食（-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng) 主要副

17、作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位，未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉。55-葡萄糖苷酶抑制劑的不良反應(yīng) 主要副作用為消-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥 現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)出版社.2000.56有明顯消化吸收障礙的慢性胃腸功能紊亂者（包括炎癥、潰瘍、消化不良、疝等）1肝、腎功能損害者慎用2妊娠期和哺乳期3對此藥呈過敏反應(yīng)者418歲以下糖尿病患者慎用5嚴(yán)重貧血及有嚴(yán)重造血系統(tǒng)功能障礙者不能用6-葡萄糖苷酶抑制劑治療的禁忌癥 現(xiàn)代糖尿病學(xué).上海醫(yī)科大學(xué)磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑57磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類-葡萄糖苷酶DPP-4抑制腸促胰

18、島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權(quán)所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26：29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經(jīng)允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權(quán)所有 1979 Springer-Verlag. 58胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號 葡萄糖激素信號 GLP-1 GIP胰高血糖素（GL

19、P-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號細(xì)胞細(xì)胞注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1；GIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平引自：Kieffer 腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trm

20、per A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.59由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素以葡萄糖依賴的模式抑制細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝糖輸出在動物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)beta細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)細(xì)胞釋放胰島素在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽）腸促胰島激素GLP-1和GIP的作用Adapted from以腸促胰島激

21、素為基礎(chǔ)的治療： 作用機(jī)制Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV60以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療： 作用機(jī)制Adapted fro新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：可裂解GLP-1，導(dǎo)致GLP-1迅速水解GLP-1DP

22、P-4GLP-1無活性產(chǎn)物DPP-4抑制劑目前常見：Januvia 捷諾維（磷酸西格列汀）61新型降糖藥物：二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑DPP-4：DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異DPP-4 酶抑制劑GLP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕-+給藥途徑口服注射62DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異DPP-4 酶抑制互動問題-1糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括A 促進(jìn)胰島素抗體產(chǎn)生 B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加靶細(xì)胞對胰島素的敏感性63互動問

23、題-1糖尿病治療藥物的作用點(diǎn)不包括63互動問題-2吡格列酮的作用主要是A 增加細(xì)胞對胰島素的敏感性B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞 64互動問題-2吡格列酮的作用主要是64互動問題-3阿卡波糖的作用主要是A 增加胰島素的敏感性B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 減少胰島素的破壞65互動問題-3阿卡波糖的作用主要是65互動問題-4二甲雙胍的作用不包括A 抑制蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為糖B 促進(jìn)胰島素的分泌 C 減少小腸葡萄糖的吸收 D 增加細(xì)胞對胰島素的敏感性66互動問題-4二甲雙胍的作用不包括66藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容67藥物

24、聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1糖尿病口服藥物分類2內(nèi)容67單一治療隨著時間的延長血糖逐漸惡化UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet.1998;352:854865.68平均HbA1c水平 (%)024067896810治療年限 (年)正常值上限 (6.2%)ADA 靶目標(biāo) (7.0%)改善生活方式 (n=200)胰島素 (n=199)氯磺丙脲 (n=129)格列本脲 (n=148)二甲雙胍 (n=181)單一治療隨著時間的延長血糖逐漸惡化UK Prospectiv口服藥聯(lián)用的指南推薦中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會.2010.Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6):540559.69不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素治療（每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日12次預(yù)混胰島素）或采用3種口服藥間的聯(lián)合治療。AACE/ACE 2009指南推薦