1、ACS 抗栓治療進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 心血管病研究所中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 阜外心血管病醫(yī)院陳紀(jì)林 教授急性冠脈綜合征（ACS)的分類ACSNSTACSSTACSUANQWMI QWMI急性冠脈綜合征的發(fā)病機(jī)理主流機(jī)制斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉塞性和非閉塞性)次要機(jī)制 斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管收縮或痙攣, 可與血 栓形成并存, 亦可單獨(dú)存在 粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤而急劇增大決定血栓形成類型的影響因素 損傷程度:窄而短、寬而深(累及I、III型膠原) 脂質(zhì)核心暴露于血循環(huán) 表面粗糙程度 斑塊破裂前的局部狹窄程度 血栓形成和血栓溶解間的平衡Plaque rupturePlatelet adhesionPl

2、atelet activationPartially occlusive arterial thrombosis & unstable anginaMicroembolization & non-ST elevation MITotally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MIACS的發(fā)病機(jī)制Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.抗栓藥物作用部位組織因子血漿凝血瀑布凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa結(jié)構(gòu)活化膠原Thro

3、mboxane A2ADPATATAspirinTiclopidineClopidogrelGPIIb/IIIainhibitors比伐盧定水蛭素阿加曲班FactorXaLMWHHeparin溶栓藥物STAMI 抗凝治療的進(jìn)展LMWH在AMI輔助抗凝中的應(yīng)用的臨床研究 AMI-SK, HART II, TETAMI, ACUTE II, ASSENT 3/3+, ASSENT-2 FRAMI, BIOMACS II , ESSENT PLUS TIMI 25（依諾肝素）STEMI 6 h適合溶栓醫(yī)生選擇溶栓劑(TNK, tPA, rPA, SK)依諾肝素 75 y: 30 mg IV bolu

4、s SC 1.0 mg / kg q 12 h (住院期)75 y: No bolus SC 0.75 mg / kg q 12 h (住院期8天)肌酐清除率 30: 1.0 mg / kg q 24 h雙盲，雙啞ASA30天主要療效終點: 死亡或非致死性 MI30天主要安全終點: TIMI 主要出血事件UFH60 U / kg bolus (4000 U) Inf 12 U/kg/h(1000 U / h)用藥時間: 至少 48 h由醫(yī)生決定是否延長TIMI 25研究設(shè)計ACC 2006。330天結(jié)果 (ITT)RR P value0.920.110.670.00010.740.0008%

5、8% 33%26%UFHENOXACC 2006。37.54.52.86.932.1012345678死亡非致命性心梗緊急再次血運(yùn)重建UFHENOX% Events主要出血(致死性 + 非致死性)顱內(nèi)出血ARD 0.7%RR 1.53P24 h 30d)2.2%1.0%0.008比伐盧定組: 30 天支架內(nèi)血栓形成率300 mg 600 mg P值A(chǔ)RC 明確的或很可能的*3.5%1.7%0.03 - 明確的3.1%1.5%0.04 - 很可能的0.4%0.2%0.61 急性(24 h)1.6%0.9%0.26 亞急性 (24 h 30d)2.1%0.8%0.03Dangas et al, S

6、CAI-ACCi2 2008300mg600mg30天事件發(fā)生率（%）*NACE = MACE or 主要出血事件*與 CABG無關(guān)*MACE = 全因死亡,再次心肌梗死，缺血所致TVR或卒中主要出血*MACE*凈MACE*0.5 IU/ml, 7%抗Xa活性0.5Iu/ml，30天的死亡率后者是前者的3倍不同臨床應(yīng)用 Enoxaparine(依諾肝素) 1mg=100IU(抗Xa活性) 1mg/kg/次 Q12h Fragmin(達(dá)肝素鈉) 0.2ml=5000IU 0.3ml=7500IU Fraxiparine(那屈肝素) 0.1ml=100IU(抗Xa活性) 0.1ml/kg/次 Q1

7、2h建 議LMWH的應(yīng)用劑量應(yīng)統(tǒng)一到抗Xa活性方面即：100IU/kg/次 Q12h介入治療中應(yīng)用LMWH替代UFH 2006 ACC/AHA 網(wǎng)上指南 ACS患者入院后即給予依諾肝素皮下注射治療2次以上者（1mg/kg ，Q 12 h），介入治療時（在最后1次皮下注射的 8h 內(nèi)）可不用給予UFH。（IIa， 證據(jù)水平B)冠心病PCI應(yīng)用依諾肝素替代UFH的隨機(jī)對照研究LMWH(n484）UFH(n=482)P值CAG257(53.1)254(52.7)0.90PCI227(46.9)228(47.3)0.90股A途徑261(53.9)174(56.8)0.36股A血腫8(3.1)20(7.

8、3)0.03In-hos. MACE1(1.4)0(0)30d MACE0(0)1(0.4)Chen JL et al. CMJ 2006: 119(5):355-359ACUITY Trial（中、高危非STACS患者）UFH/enox+GPb/a抑制劑Bivalirudin+GPb/a抑制劑Bivalirudin+provisional GPb/a抑制劑P值死亡心梗血管重建主要出血11.711.810.10.93，0.015死亡心梗血管重建7.37.77.80.39，0.32主要出血5.75.33.00.38，0.000120,000例患有非ST段抬高的急性冠狀動脈綜合征患者2/3：年齡大

9、于60歲，ST ，心肌標(biāo)志物陽性磺達(dá)肝癸鈉組2.5 mg OD米開朗基羅: OASIS-5阿司匹林，氯吡格雷，靜脈注射GP IIb/IIIa隨機(jī)分組依諾肝素組1 mg/kg BID主要終點: 療效：9天時死亡、心梗、難治性缺血 安全性：嚴(yán)重出血 危險收益：死亡、心梗、難治性缺血、嚴(yán)重出血次要終點：30天及180天時上述各項指標(biāo)（特別是死亡）預(yù)期：首先檢驗非劣效性，然后檢驗其優(yōu)效性結(jié)果研究治療以及開放肝素治療時間至少接受一次藥物治療的患者百分比（%） 99.2%治療天數(shù)依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉 5.2（2.3） 5.4（2.4）*PCI的部分平均值（SD）第30天時的療效終點依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡/心

10、梗/難治性缺血8.8%8.1%死亡/心梗6.9%6.2%死亡3.5%2.9%心梗4.2%3.9%難治性缺血2.3%2.2%卒中死亡/心梗/卒中P=0.022P=0.0770.811.2P=0.0316個月時的療效結(jié)果0.811.2依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉死亡/心梗/難治性缺血13.1%12.1%死亡/心梗11.2%10.3%死亡6.3%5.6%心梗6.3%6.0%卒中1.6%1.3%死亡/心梗/卒中12.3%11.1%P=0.055P=0.036P=0.037P=0.33P=0.029P=0.005嚴(yán)重出血：6個月天數(shù)累計風(fēng)險比0.00.010.020.030.040.050.06020406080

11、100120140160180風(fēng)險比 0.7295% CI 0.63-0.82p0.00001依諾肝素磺達(dá)肝癸鈉OASIS-5 結(jié) 論1. 與依諾肝素相比，第9天時磺達(dá)肝素不劣于依諾肝素，而且嚴(yán)重出血事件發(fā)生率明顯降低?；沁_(dá)肝癸鈉的獲益-危險凈效益優(yōu)于依諾肝素 2. 出血事件增加可顯著增加死亡的危險性，出血事件降低與死亡率相關(guān)。3. 在第1月和第6月時，磺達(dá)肝癸鈉組的死亡率顯著降低4. 磺達(dá)肝癸鈉也顯著降低卒中的發(fā)生率，因此，采用磺達(dá)肝癸鈉治療時，死亡率、心梗發(fā)生率以及卒中發(fā)生率下降一、抗凝藥物應(yīng)用的進(jìn)展藥物治療Petersen薈萃分析表明依諾肝素比普通肝素更有效而且同樣安全OASIS-5研究

12、顯示磺達(dá)肝癸鈉的療效不劣于依諾肝素OASIS-5研究顯示磺達(dá)肝癸鈉降低出血發(fā)生率近50出血發(fā)生率降低對轉(zhuǎn)歸具有影響（顯著降低死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險）經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）時抗凝藥物的應(yīng)用SYNERGY研究顯示依諾肝素不優(yōu)于UFHACUITY研究顯示比伐盧定優(yōu)于UFH/LMWH+糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑新型抗凝藥物磺達(dá)肝癸鈉獲益優(yōu)于依諾肝素（OASIS-5）出血和缺血的相對風(fēng)險顯著降低導(dǎo)管血栓問題PCI患者使用UFH發(fā)生出血的風(fēng)險“高于”磺達(dá)肝癸鈉比伐盧定不同研究方案的比較存在偏倚短期和長期隨訪結(jié)果表明，出血風(fēng)險的降低對于轉(zhuǎn)歸無影響抗凝治療建議（1） 除給予抗血小板治療外，建

13、議對所有患者進(jìn)行抗凝治療（I-A） 應(yīng)根據(jù)缺血和出血事件發(fā)生的風(fēng)險選擇抗凝藥物（I-B）。有數(shù)種抗凝藥物可以選擇：UFH、LMWH、磺達(dá)肝癸鈉、比伐盧定。具體應(yīng)用取決于所采取的策略：緊急侵入性治療、早期侵入性治療或保守治療（I-B）（見“處理策略”部分） 采取緊急侵入性治療策略時，應(yīng)該立即開始使用UFH（I-C）或依諾肝素（IIa-B）或比伐盧定（I-B）抗凝治療建議（2）非緊急情況下，只要尚未決定采取早期侵入性治療亦或保守治療策略：基于其最有利的療效/安全性特點，建議使用磺達(dá)肝癸鈉（I-A）依諾肝素的療效/安全性低于磺達(dá)肝癸鈉，應(yīng)用指征 IIa-BLMWH（依諾肝素除外）或UFH相對于磺達(dá)肝癸鈉的療效/安全性尚不明確，故建議這