1、摘 要布洛芬作為一種解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥廣泛應(yīng)用于臨床，已有多種劑型上市，其中軟膠囊劑由于生物利用度高、外形美觀、攜帶方便等諸多優(yōu)點(diǎn)，在市場(chǎng)上受到熱烈歡送。但在軟膠囊的枯燥過(guò)程中，存在著變形、癟丸、粘連、破裂、析晶、溶出緩慢等問(wèn)題，嚴(yán)重影響了產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量。因此研究枯燥工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響對(duì)提高產(chǎn)品質(zhì)量、指導(dǎo)生產(chǎn)具有重要的實(shí)用價(jià)值。本文旨在應(yīng)用QbD的理念來(lái)研究布洛芬軟膠囊的枯燥工藝，找出所有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的枯燥工藝參數(shù)，對(duì)其進(jìn)行控制，從而降低枯燥工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)。在研究過(guò)程中，首先對(duì)參照藥品進(jìn)行了分析，確定了仿制藥布洛芬軟膠囊的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP，對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs進(jìn)行

2、了評(píng)估，指出了可能受枯燥工藝影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，即囊殼水分和藥液水分，并將其作為枯燥工藝研究的重要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。然后，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有幾種枯燥技術(shù)的分析，結(jié)合車(chē)間現(xiàn)有設(shè)備，優(yōu)選了一種較為成熟可控的枯燥工藝流程，即在枯燥室內(nèi)通風(fēng)枯燥。隨后，初步評(píng)估了枯燥工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs影響的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為隧道濕度和隧道風(fēng)速對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)最高，轉(zhuǎn)籠濕度、轉(zhuǎn)籠風(fēng)速、裝料水平和轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)為中度，這些參數(shù)需要進(jìn)行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以降低枯燥工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)。其它工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響為低風(fēng)險(xiǎn)。最后，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)DOE進(jìn)一步確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs及最正確枯燥工藝，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，

3、最終根據(jù)這些研究?jī)?nèi)容建立了枯燥工藝的控制策略，從而使風(fēng)險(xiǎn)降低。本文研究說(shuō)明，QbD建立在對(duì)產(chǎn)品及工藝的充分理解之上，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制，將質(zhì)量賦予設(shè)計(jì)之中。本文采用QbD理念研究布洛芬軟膠囊的枯燥工藝，得到了科學(xué)、可行、可控的控制策略，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。關(guān)鍵詞：枯燥工藝；QbD；CQAs；DOE；控制策略Application of Quality by Design Principles for the Study of Drying Process in Ibuprofen Soft Capsules AbstractIbuprofen as an antipyretic- analgesi

4、c and anti-inflammatory drugs is widely used in clinic. A variety of dosage forms have come into the market, where soft capsule receive a warm welcome for high bioavailability, attractive appearance, portability and other advantages. But in the drying process of soft capsules, the existence of defor

5、mation, gravure pill, adhesion, rupture, crystallization and slow dissolution, have seriously affected the manufacturing and quality of product. So its necessary to study the drying process to improve quality of product and manufacturing.This paper aims at studying the drying process of Ibuprofen so

6、ft capsules using quality by design (QbD) principles and identifying all key drying process parameters which may affect product quality. Controlling these parameters will reduce the risk of drying process that has impact on product quality.In the course of the study, first, analysis of the reference

7、 list drug was performed and the quality target product profile (QTPP) for the ANDA product was determined. The critical quality attributes (CQAs) were evaluated and the CQAs which may be affected by drying process are identified, i.e. shell moisture and fill moisture. These two CQAs were evaluated

8、in the drying process study. Then, based on the analysis of several existing drying technology and combined with the existing workshop equipment, we established a controllable drying process, namely ventilation for drying in the drying room. After that, a preliminary assessment of the risk of proces

9、s parameters impact on CQAs was conducted. The risk of tunnel humidity and tunnel wind speed impact on the product quality was unacceptable, further research is needed to reduce the risk. The risks of impact of tumble humidity, tumble wind speed, fill level and rotation timet on the product quality

10、were acceptable. Continuous improvement of risk levels is needed. The risk of impact of other process parameters on the product quality was considered extremely low and no further research is need. Finally, the critical process parameters (CPPs) and optimum drying process were further determined thr

11、ough design of experiments (DOE) and the results were verified. Control strategy of drying process was established based on these studies. This study used QbD principle to understand product and process, and through risk assessment and risk control to ensure the quality of product is considered in t

12、he design. This paper concluded that the drying process of Ibuprofen soft capsules is a critical process that needs proper control. Scientifically based, feasible and controllable control strategy was established to ensure the quality of product.Keywords: Drying process, QbD, CQAs, DOE, Control stra

13、tegy目錄 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc352325889 第1章 前言 PAGEREF _Toc352325889 h 1 HYPERLINK l _Toc352325890 第2章 文獻(xiàn)綜述 PAGEREF _Toc352325890 h 4 HYPERLINK l _Toc352325891 2.1 軟膠囊特點(diǎn) PAGEREF _Toc352325891 h 4 HYPERLINK l _Toc352325892 2.2 軟膠囊含水量對(duì)軟膠囊質(zhì)量的影響 PAGEREF _Toc352325892 h 6 HYPERLINK l _Toc3523258

14、93 2.3 軟膠囊在枯燥過(guò)程中存在的主要問(wèn)題 PAGEREF _Toc352325893 h 6 HYPERLINK l _Toc352325894 2.4 軟膠囊枯燥過(guò)程的理論研究 PAGEREF _Toc352325894 h 7 HYPERLINK l _Toc352325895 2.5 軟膠囊枯燥技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀 PAGEREF _Toc352325895 h 8 HYPERLINK l _Toc352325896 2.6 QbD的應(yīng)用 PAGEREF _Toc352325896 h 10 HYPERLINK l _Toc352325897 2.7 總結(jié) PAGEREF _Toc3523

15、25897 h 12 HYPERLINK l _Toc352325898 第3章 研究方法與結(jié)果 PAGEREF _Toc352325898 h 13 HYPERLINK l _Toc352325899 3.1 參照藥品分析 PAGEREF _Toc352325899 h 13 HYPERLINK l _Toc352325900 3.2 仿制藥藥品的目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況 PAGEREF _Toc352325900 h 14 HYPERLINK l _Toc352325901 3.3 枯燥工藝流程確實(shí)定 PAGEREF _Toc352325901 h 16 HYPERLINK l _Toc3523

16、25902 3.4 影響CQAs的枯燥工藝參數(shù)的初始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 PAGEREF _Toc352325902 h 18 HYPERLINK l _Toc352325903 3.5 通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)DOE確定關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs及最正確枯燥工藝 PAGEREF _Toc352325903 h 19 HYPERLINK l _Toc352325904 3.6 控制策略 PAGEREF _Toc352325904 h 25 HYPERLINK l _Toc352325905 第4章 小結(jié)與討論 PAGEREF _Toc352325905 h 26 HYPERLINK l _Toc352325906 小結(jié) P

17、AGEREF _Toc352325906 h 26 HYPERLINK l _Toc352325907 討論 PAGEREF _Toc352325907 h 26 HYPERLINK l _Toc352325908 參考文獻(xiàn) PAGEREF _Toc352325908 h 29 HYPERLINK l _Toc352325909 附 錄 PAGEREF _Toc352325909 h 30第1章 前言軟膠囊劑系指將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末，采用壓制法或滴制法使之密封于球形、橢圓形、長(zhǎng)柱形或其他形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑，具有口感好、能掩蓋藥物的不良嗅味、提高藥物穩(wěn)定性

18、、相對(duì)用藥劑量準(zhǔn)確、生物利用度高、外形美觀、攜帶平安及使用方便等諸多優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥領(lǐng)域、保健食品和化裝品等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。我國(guó)是中醫(yī)和中藥的發(fā)源地，傳統(tǒng)的中藥多為湯劑、丸劑和膏劑形式，其外觀及味道在現(xiàn)代社會(huì)都難以讓人接受，并且劑量使用和攜帶也都不方便，如果將其制成軟膠囊劑將能解決這些問(wèn)題。另外，含揮發(fā)油的中藥制劑在制備和貯藏過(guò)程中極容易揮發(fā)，將其制成軟膠囊劑，揮發(fā)油被密封在膠囊殼內(nèi)，密封較嚴(yán)，揮發(fā)性成分不易損失。還有，某些藥物為水難溶性固體粉末，采用常規(guī)固體口服制劑，生物利用度較差，假設(shè)制成軟膠囊劑可獲得良好的生物利用度，如布洛芬軟膠囊、環(huán)孢素軟膠囊等。還有，有些藥物活性成分本身為油狀藥物，

19、不易制成溶液劑，而制成片劑、顆粒劑、膠囊劑等常規(guī)固體口服制劑將需要大量吸附劑，單位劑量用量較大，并且存在著滲油、解吸附等問(wèn)題，如果制成軟膠囊制劑，將非常方便制備，同時(shí)也能徹底解決這些問(wèn)題。另外，某些對(duì)氧和光不穩(wěn)定的藥物，也可以制成軟膠囊，軟膠囊囊殼具有非常強(qiáng)的抗氧穿透能力，可以保護(hù)藥物不受空氣中氧氣的影響，使藥物保持穩(wěn)定；在囊殼中添加遮光劑也能保護(hù)藥物不受光線的影響，保持藥物穩(wěn)定。因此，軟膠囊劑非常適用于中藥、生物利用度差的藥物、對(duì)氧和光不穩(wěn)定的藥物以及油狀藥物等，相比于其他固體口服制劑，具有無(wú)法比較的優(yōu)點(diǎn)。國(guó)外在軟膠囊制劑研究方面開(kāi)展很快，生產(chǎn)技術(shù)開(kāi)展迅速，轉(zhuǎn)模式軟膠囊制造機(jī)被普遍應(yīng)用于大生

20、產(chǎn)，年產(chǎn)量由此大大提高，產(chǎn)品質(zhì)量與以前相比，也有大幅度上升，軟膠囊品種也迅速增長(zhǎng)。目前，世界上最大的軟膠囊生產(chǎn)國(guó)當(dāng)屬于美國(guó)，銷(xiāo)售額占有全世界軟膠囊市場(chǎng)的絕大局部，德國(guó)和英國(guó)占有的市場(chǎng)份額位居其次。我國(guó)對(duì)軟膠囊劑型的研發(fā)相對(duì)較晚，在上世紀(jì)70年代前期，主要采用鋼板模壓法生產(chǎn)，該法手工操作，勞動(dòng)強(qiáng)度大，成品率低，裝量差異大。在?中國(guó)藥典?1985版正式生效后，該法被淘汰，被旋轉(zhuǎn)式軟膠囊制造機(jī)所取代，落后的手工操作逐步變成歷史，機(jī)械化、自動(dòng)化成為軟膠囊生產(chǎn)技術(shù)新的開(kāi)展方向，生產(chǎn)能力、技術(shù)水平和產(chǎn)品種類(lèi)都有了很大的提高，這在我國(guó)軟膠囊劑的開(kāi)展史上是一個(gè)重大的轉(zhuǎn)折。隨著軟膠囊制備工藝的不斷改良，機(jī)械設(shè)備

21、不斷得到更新，目前，無(wú)論是壓制法制備軟膠囊，還是滴制法制備軟膠囊，都已成功實(shí)現(xiàn)了機(jī)械化和自動(dòng)化。并且，產(chǎn)品質(zhì)量迅速得到提高，品種和數(shù)量也大幅增長(zhǎng)。品種由最初的魚(yú)肝油軟膠囊、維生素E軟膠囊、維生素AD軟膠囊等，開(kāi)展到現(xiàn)在的上百個(gè)品種。不但有西藥軟膠囊品種，如布洛芬軟膠囊、環(huán)孢素軟膠囊，也有眾多中藥軟膠囊品種，如藿香正氣軟膠囊、六味地黃軟膠囊、四季三黃軟膠囊、清熱解毒軟膠囊等。由于軟膠囊制劑具有別的固體口服制劑所無(wú)法比較的優(yōu)點(diǎn)，并且隨著軟膠囊劑的生產(chǎn)和應(yīng)用的開(kāi)展，軟膠囊劑已成為藥品的主要?jiǎng)┬椭?，具有廣闊的應(yīng)用前景和開(kāi)發(fā)潛力?？诜腆w藥物制劑質(zhì)量的好壞主要表達(dá)在能否產(chǎn)生較好的生物利用度。布洛芬軟膠

22、囊為水溶性差的BCS (Biopharmaceutics Classification System，生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)) = 2 * ROMAN II級(jí)化合物，生物利用度在一定程度上取決于體外溶出，體外溶出與生物利用度具有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。如果布洛芬軟膠囊崩解緩慢、體外溶出差，將會(huì)嚴(yán)重影響藥物療效。在軟膠囊的生產(chǎn)過(guò)程中，影響布洛芬軟膠囊溶出度的因素很多，如囊殼成分、明膠性質(zhì)、輔料來(lái)源、貯存溫度和貯存條件等。此外，囊殼和藥液所含水分的多少也對(duì)產(chǎn)品溶出有著較大的影響。所含水分越多，軟膠囊越難崩解，原因是水分加速了明膠的氧化，使囊殼老化過(guò)程加快，軟膠囊崩解延遲。而軟膠囊囊殼和藥液的最終含水量，關(guān)鍵由枯

23、燥工藝來(lái)確定。由于軟膠囊囊殼的主要成分是明膠，明膠主要來(lái)源于動(dòng)物牛和豬，分子量是膠原蛋白的水解產(chǎn)物，含有19種氨基酸，主要為甘氨酸和脯氨酸，是一種高分子聚合物，在高溫下長(zhǎng)期加熱就會(huì)加速明膠分子中肽鏈的水解斷裂，影響軟膠囊產(chǎn)品的質(zhì)量。因此在對(duì)軟膠囊進(jìn)行枯燥時(shí)，宜采用低溫枯燥技術(shù)。而且，高溫枯燥條件下，容易引起軟膠囊粘連、破裂，這些實(shí)際問(wèn)題嚴(yán)重影響了軟膠囊產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量，因而有必要研究枯燥工藝在產(chǎn)品質(zhì)量中的影響，用于提高產(chǎn)品質(zhì)量和指導(dǎo)生產(chǎn)。本文采用了QbDQuality by Design，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念用于研究布洛芬軟膠囊的枯燥工藝。21世紀(jì)初，美國(guó)推出了“QbD。

24、質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD這一理念首先出現(xiàn)在人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use發(fā)布的Q8藥物開(kāi)發(fā)中，其定義為“在可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理根底之上的，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。ICH Q8指出，質(zhì)量不是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品中，而是通過(guò)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)賦予的。要獲得良好的設(shè)計(jì)，必須增加對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知和對(duì)生產(chǎn)的全過(guò)程控制。實(shí)施QbD

25、的理想狀態(tài)是，不需要監(jiān)管部門(mén)過(guò)多的監(jiān)管，實(shí)行藥品高效靈活的生產(chǎn)，持續(xù)可靠的生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)、監(jiān)管部門(mén)和患者三方的互利共贏。在此之后，ICH又發(fā)布了Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和Q10質(zhì)量體系建設(shè)，用于支持QbD的應(yīng)用。本文在研究過(guò)程中，采用了QbD的研究模式，即將質(zhì)量賦予設(shè)計(jì)之中。首先對(duì)參照藥品Reference List Drug, RLD進(jìn)行了分析，確定了仿制藥布洛芬軟膠囊的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況Quality Target Product Profile，QTPP，并在此根底上對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性Critical Quality Attributes, CQAs進(jìn)行了評(píng)估，指出了可能受枯燥工

26、藝影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，即囊殼水分和藥液水分，并將其作為枯燥工藝研究的重要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。然后，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有幾種枯燥技術(shù)的分析，結(jié)合車(chē)間現(xiàn)有設(shè)備，優(yōu)選了一種較為成熟可控的枯燥工藝流程，即在枯燥室內(nèi)通風(fēng)枯燥。隨后，初步評(píng)估了枯燥工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs影響的風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為隧道濕度和隧道風(fēng)速對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)最高，不可接受，需要進(jìn)一步研究以降低風(fēng)險(xiǎn)。轉(zhuǎn)籠濕度、轉(zhuǎn)籠風(fēng)速、裝料水平和轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響風(fēng)險(xiǎn)為中度，這些參數(shù)可能需要進(jìn)行進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以降低枯燥工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的風(fēng)險(xiǎn)。其它工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響為低風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)需進(jìn)一步研究。最后，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)Design of Experiments,

27、 DOE進(jìn)一步確定了關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs及最正確枯燥工藝，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，最終根據(jù)這些研究?jī)?nèi)容建立了枯燥工藝的控制策略，從而使風(fēng)險(xiǎn)降低。本文研究說(shuō)明，QbD建立在對(duì)產(chǎn)品及工藝的充分理解之上，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制，將質(zhì)量賦予設(shè)計(jì)之中。本文采用QbD理念研究布洛芬軟膠囊的枯燥工藝，得到了科學(xué)、可行、可控的控制策略，保證了產(chǎn)品質(zhì)量。第2章 文獻(xiàn)綜述2.1 軟膠囊特點(diǎn)軟膠囊最早由法國(guó)藥劑師MOTHES于1883年創(chuàng)造，可較為方便的將油狀藥物包裹，制成適宜的劑型，其形狀有圓形、橢圓形、長(zhǎng)柱形、魚(yú)形、心形、酒瓶形等多種形狀，也可根據(jù)需求制成各種顏色，非常美觀，為廣闊患者所樂(lè)意接受。后來(lái)，該劑型也廣泛應(yīng)用于

28、水難溶性固體藥物粉末，多晶型固體藥物粉末等，以期提高生物利用度，如環(huán)孢素軟膠囊、布洛芬軟膠囊等。同時(shí)，該劑型也可大量應(yīng)用于中藥，將中藥提取物制成混懸液包裹于軟膠囊內(nèi)，可以掩蓋其不良?xì)馕?，使患者易于接受。軟膠囊主要由囊殼和藥液兩局部組成。囊殼局部主要由明膠、增塑劑、水和著色劑、遮光劑、抗氧劑、防腐劑、矯味劑等添加劑組成。明膠為囊殼的根本組成局部，主要來(lái)源于牛骨、豬骨、豬皮等，來(lái)源廣泛，可滿足大生產(chǎn)需要。但是，明膠作為一種大分子蛋白質(zhì)，在儲(chǔ)存過(guò)程中，容易受水分、氧氣、醛類(lèi)等物質(zhì)的影響，發(fā)生不可逆交聯(lián)，造成軟膠囊崩解溶出緩慢，嚴(yán)重影響產(chǎn)品質(zhì)量，降低生物利用度。因此，近年來(lái)科學(xué)家們正在積極尋找一種有效

29、的明膠替代產(chǎn)物，以期解決這些問(wèn)題。目前也有大量報(bào)道，如用海藻酸鈉、PVA1、天然樹(shù)膠23、淀粉45，英國(guó)BIOPROGRESS公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新材料，由水溶性的可生物降解的羥甲基纖維素制成，被命名為X膠，預(yù)計(jì)有廣闊的應(yīng)用前景。增塑劑主要有甘油、山梨糖醇、脫水山梨糖醇等，根據(jù)藥液性質(zhì)可選擇不同的增塑劑或者它們的混合物。藥液局部主要有三種類(lèi)型：1藥物與水不溶性的植物油、脂肪酸及脂肪酸甘油酯等制成的澄明溶液；2藥物與水溶性的不揮發(fā)性的液體如聚乙二醇和非離子外表活性劑制成澄明液體；3藥物與植物油或植物油加非離子外表活性劑或聚乙二醇400加外表活性劑制成混懸液，但藥物的粒度要小于80目。其中，以

30、聚乙二醇類(lèi)制成的藥液?jiǎn)栴}較多，如藥物遷移、崩解較難，中藥軟膠囊還存在著漏液、爛丸等困擾著軟膠囊生產(chǎn)的諸多問(wèn)題，有待進(jìn)一步研究解決。另外，假設(shè)藥液為液體藥物，pH應(yīng)控制在2.57.5之間，否那么軟膠囊在貯存期間可因明膠的酸水解而泄露，強(qiáng)堿性可使明膠變形而影響軟膠囊的溶解性。軟膠囊劑的制備方法有兩種，壓制法和滴制法。由壓制法制成的軟膠囊，中間往往有壓縫，故稱(chēng)有縫膠丸。用滴制法制成的膠囊，呈圓形而無(wú)縫，故稱(chēng)無(wú)縫膠丸。滴制法制備過(guò)程如圖1所示，采用明膠與油狀藥液為兩相，通過(guò)滴丸機(jī)的雙孔噴頭，兩相以不同的速度噴出，一定量的油狀藥液被定量的明膠膠液包裹后，滴入另一種不相混溶的冷卻液液體石蠟中，液滴接觸冷卻

31、液后，在外表張力的作用下，迅速收縮，形成球形，并逐漸凝固，最終形成無(wú)縫膠丸。最后，將膠丸收集，先用紗布擦拭去外表的液體石蠟，再用乙醇等易揮發(fā)的有機(jī)溶劑洗凈外表殘留的液體石蠟，經(jīng)過(guò)枯燥、目檢、包裝即得。壓制法有鋼板模壓法和旋轉(zhuǎn)模壓法兩種。鋼板模壓法是首先將明膠與增塑劑、純化水等溶解后制成的膠液平鋪成半透明、厚薄均勻的膠片，然后將藥液置于兩塊膠片之間，用鋼板模壓制成有縫膠丸。此法成品率較低，裝量差異較大，含量均勻度較差。并且該方法為手工勞動(dòng)、勞動(dòng)強(qiáng)度大，而且產(chǎn)量較低，現(xiàn)在已經(jīng)逐步由旋轉(zhuǎn)模壓法所取代。旋轉(zhuǎn)模壓法采用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)進(jìn)行生產(chǎn)，其工作原理如圖2所示。將明膠膠液配制好后，由膠液泵抽入明膠盒內(nèi)

32、，制備好的藥液由藥液泵抽入料斗中。開(kāi)啟壓丸機(jī)后，明膠膠液在冷卻的滾筒上流過(guò)，形成一定厚度的膠帶，當(dāng)兩條明膠帶從一對(duì)相應(yīng)轉(zhuǎn)動(dòng)的圓柱形模具中間穿過(guò)時(shí)，料斗中的藥液經(jīng)過(guò)噴體，將定量的藥液注入沖模模具上已呈半封閉狀的膠丸內(nèi)部，隨著模具的相對(duì)旋轉(zhuǎn)，滾模將兩條膠帶壓合，并沿模腔外廓切斷，形成完全密封的軟膠囊，掉入傳送帶，送進(jìn)轉(zhuǎn)籠定型枯燥裝置，剩余的膠帶自動(dòng)切割別離。此生產(chǎn)方法劑量準(zhǔn)確、產(chǎn)量大、物料損耗小，成品率高。圖1 滴制法工作原理圖 圖2 旋轉(zhuǎn)模壓法工作原理圖 目前，軟膠囊制劑在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展很快。軟膠囊劑作為一種新興制劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)：裝量均勻準(zhǔn)確，溶液裝量精度可達(dá)1%，適合于治療窗窄的藥物。提高藥物的

33、穩(wěn)定性，保護(hù)藥物不受空氣和空氣中的氧氣和光線影響。因軟膠囊完全密封，可防止揮發(fā)性藥物擴(kuò)散到空氣中，也可防止空氣中的氧對(duì)易氧化藥物產(chǎn)生影響。另外，可在膠皮中參加一定量的遮光劑，防止光對(duì)藥物產(chǎn)生影響。掩蓋藥物不良嗅味，方便患者服用。生物利用度較片劑、硬膠囊等常見(jiàn)固體口服制劑好。因軟膠囊藥液多為溶液狀態(tài)，崩解破殼后，藥物能迅速?gòu)V泛地粘附于組織外表，促進(jìn)吸收。一定程度上，軟膠囊可與口服溶液生物等效。例如，Min6和Kovank7等的試驗(yàn)均證實(shí)環(huán)孢素軟膠囊與環(huán)孢素口服溶液在吸收速度和程度上相似，具有生物等效性。由于上述眾多優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)軟膠囊的生產(chǎn)和應(yīng)用得到了很大的開(kāi)展，漸漸成為藥品的主要?jiǎng)┬椭?，具有廣

34、闊的應(yīng)用前景和開(kāi)發(fā)潛力。2.2 軟膠囊含水量對(duì)軟膠囊質(zhì)量的影響固體口服制劑能否產(chǎn)生較好的藥效，關(guān)鍵在于口服后能否快速崩解吸收。影響明膠軟膠囊崩解的因素很多，例如：明膠性質(zhì)、軟膠囊組分、輔料來(lái)源、軟膠囊所含水分、貯存時(shí)間、貯存條件等。其中，水分對(duì)軟膠囊崩解溶出有很大的影響。水分越多，軟膠囊越難崩解，原因是水分加速了明膠的氧化，使囊殼老化過(guò)程加快，軟膠囊崩解延遲。Hakata T8等的研究結(jié)果說(shuō)明，將軟膠囊與枯燥劑一塊放于40的環(huán)境中，軟膠囊崩解不會(huì)明顯延長(zhǎng)，這說(shuō)明軟膠囊水分會(huì)影響崩解時(shí)間的長(zhǎng)短。周銀龍9的研究數(shù)據(jù)說(shuō)明，軟膠囊含水量幾乎與崩解時(shí)間成正比關(guān)系，含水量越少，崩解時(shí)間越短，說(shuō)明含水量越少

35、，生物利用度越好。另外，在Hom F.S.10的研究中，發(fā)現(xiàn)囊殼含水量越多，氧穿透性越強(qiáng)綜上所述，假設(shè)軟膠囊所含水分過(guò)高，那么會(huì)延長(zhǎng)軟膠囊的崩解溶出，影響生物利用度，甚至影響藥物的穩(wěn)定性，因此，軟膠囊中不宜含有過(guò)高的水分。但李加興11等認(rèn)為軟膠囊含水量也不宜過(guò)低，當(dāng)囊殼水分低于6%時(shí)，不僅枯燥工序耗能大，而且軟膠囊會(huì)很堅(jiān)硬，易碎裂，不宜保存、運(yùn)輸和使用。李泓12認(rèn)為軟膠囊囊殼的含水量在8%9%較適宜。?中華人民共和國(guó)藥典?規(guī)定，膠囊劑含水量應(yīng)不低于9%。而軟膠囊的含水量，關(guān)鍵由枯燥工藝決定。2.3 軟膠囊在枯燥過(guò)程中存在的主要問(wèn)題無(wú)論是用壓制法還是滴制法制備的軟膠囊，由于濕軟膠囊外表含水量較高

36、，產(chǎn)品較柔軟，容易變形，并且所含水分對(duì)軟膠囊產(chǎn)品崩解溶出具有非常大的影響。因此，剛壓制出來(lái)的軟膠囊均需要進(jìn)行枯燥。進(jìn)行枯燥時(shí)，首先將加工成型后的濕軟膠囊，放入轉(zhuǎn)籠枯燥室進(jìn)行定型枯燥，定型后，再均勻平鋪在托盤(pán)上，平鋪厚度約23粒丸厚，然后裝入小車(chē)，送入枯燥隧道室進(jìn)行枯燥。隧道枯燥室內(nèi)空氣經(jīng)過(guò)溫濕度處理后，循環(huán)使用，為對(duì)流枯燥提供合理的枯燥條件?？菰餅檐浤z囊生產(chǎn)的重要工序。目前，軟膠囊枯燥工藝中存在的主要問(wèn)題是：由于組成軟膠囊囊殼的主要成分是明膠，明膠是一種由19種氨基酸構(gòu)成的高分子聚合物，在高溫下長(zhǎng)期加熱就會(huì)加速明膠分子中肽鍵的水解斷裂13。因此，在對(duì)軟膠囊進(jìn)行枯燥時(shí)，空氣溫度不宜過(guò)高，枯燥強(qiáng)度

37、不宜過(guò)大。正因?yàn)槿绱?，軟膠囊一般枯燥周期長(zhǎng)、耗能大，少那么十幾個(gè)小時(shí)，多那么三四十個(gè)小時(shí)?？菰飾l件不當(dāng)而引起的變形、癟丸、粘連、破裂、易碎、析晶等實(shí)際問(wèn)題，嚴(yán)重影響了軟膠囊產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量?？菰镉玫目諝鉁貪穸确植疾痪鶆?。軟膠囊枯燥程度不均勻。能耗大、能源利用不合理等問(wèn)題。存在的上述問(wèn)題嚴(yán)重影響著軟膠囊的生產(chǎn)和質(zhì)量，對(duì)軟膠囊枯燥工藝的研究就顯得尤為重要。然而，枯燥過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，為了研究軟膠囊的枯燥特性，用于制定合理的枯燥工藝和枯燥條件，提高產(chǎn)品品質(zhì)，有必要先了解軟膠囊枯燥的熱質(zhì)傳遞機(jī)理。2.4 軟膠囊枯燥過(guò)程的理論研究軟膠囊的枯燥實(shí)際上是指軟膠囊囊殼的枯燥，而軟膠囊囊殼屬于眾多多孔介質(zhì)中

38、的一種，多孔介質(zhì)的枯燥過(guò)程一般是在對(duì)流條件下進(jìn)行的。從廣義上講，固體的多孔體孔隙率為零；流體的多孔體孔隙率為1；而當(dāng)孔隙率介于01之間時(shí)，即被視為狹義上的多孔體14。含濕多孔介質(zhì)為主要的枯燥對(duì)象，為一種空間多相物質(zhì)共存的組合體，其中固相局部被稱(chēng)為固體骨架，沒(méi)有固體骨架的局部被稱(chēng)為孔隙，孔隙內(nèi)的介質(zhì)即被稱(chēng)為液體。按照Luikov15的劃分，可將枯燥的含濕多孔物質(zhì)分成三類(lèi)：第一類(lèi)為典型的膠體，枯燥過(guò)程中雖然體積會(huì)發(fā)生收縮，但是彈性特性不會(huì)失去如凝膠、瓊脂等物質(zhì)；第二類(lèi)為典型的毛細(xì)多孔介質(zhì)，經(jīng)枯燥過(guò)程后，這類(lèi)物質(zhì)體積會(huì)發(fā)生輕微收縮，同時(shí)也會(huì)失去彈性，明顯變脆，并且變得非常易碎如沙子、木炭等物質(zhì)；第三

39、類(lèi)為膠體毛細(xì)多孔介質(zhì)，這類(lèi)物質(zhì)兼具有上述兩類(lèi)物質(zhì)的特性，即枯燥后它們的體積會(huì)收縮，變得易脆，但彈性不會(huì)完全失去，特別是其孔壁仍會(huì)保持彈性，且吸濕后會(huì)膨脹如絕大多數(shù)的植物組織、皮革、卡板紙等物質(zhì)。軟膠囊的囊殼材料明膠，屬于第三類(lèi)多孔介質(zhì)。多孔介質(zhì)的對(duì)流枯燥過(guò)程，是指含濕多孔介質(zhì)從枯燥介質(zhì)中吸收熱量，使物料內(nèi)部所含水分受熱蒸發(fā)、汽化，同時(shí)產(chǎn)生的蒸汽擴(kuò)散到枯燥介質(zhì)中去，整個(gè)過(guò)程以對(duì)流的方式換熱和傳質(zhì)，最終到達(dá)去除物料內(nèi)部所含水分目的的過(guò)程16。因此，研究多孔介質(zhì)的枯燥過(guò)程，也就是主要研究多孔介質(zhì)內(nèi)部所含水分以對(duì)流方式的熱質(zhì)傳遞過(guò)程?？菰锸且粋€(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是熱量和質(zhì)量?jī)煞N物質(zhì)傳遞的有機(jī)結(jié)合過(guò)程，涉及到

40、多門(mén)學(xué)科，例如熱交換理論、質(zhì)交換理論、水分同物料結(jié)合形式學(xué)說(shuō)、不可逆過(guò)程熱力學(xué)、理化力學(xué)和流變物理學(xué)等許多學(xué)科。研究枯燥理論的目的，是在深入研究物料枯燥過(guò)程的微觀機(jī)理根底上，通過(guò)掌握物料內(nèi)部水分移動(dòng)的規(guī)律，建立反映物料枯燥特性的理論模型，為建立枯燥條件提供理論根底。其中，物料的枯燥特性，是指在枯燥過(guò)程中物料表現(xiàn)出的各種特性，例如物料的結(jié)構(gòu)變化收縮與變形規(guī)律、枯燥速率、升溫速率、質(zhì)量與品質(zhì)變化規(guī)律等。劉鴻雁等17在對(duì)流枯燥試驗(yàn)臺(tái)上進(jìn)行了明膠軟膠囊枯燥特性的研究實(shí)驗(yàn)，研究了加熱空氣溫度、濕度、風(fēng)速對(duì)枯燥過(guò)程的影響規(guī)律，實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，提高加熱空氣的溫度，雖然提高了傳熱速率，但枯燥速率在第二降速階段開(kāi)

41、始下降，從而導(dǎo)致最終含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)反倒偏高；隨著加熱空氣風(fēng)速的增大，傳熱速率提高，枯燥速率在第一降速階段呈現(xiàn)加快趨勢(shì)，導(dǎo)致軟膠囊的最終含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)是稍有降低；而加熱空氣濕度的變化，雖然對(duì)傳熱速率的影響很小，但隨著加熱空氣濕度的降低，枯燥速率提高，使得最終含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)明顯降低。上述研究結(jié)果說(shuō)明，在濕軟膠囊的熱質(zhì)傳遞過(guò)程中，以質(zhì)量傳遞為主，增加傳質(zhì)推動(dòng)力，有利于軟膠囊內(nèi)部的濕分?jǐn)U散，而過(guò)于增大傳熱推動(dòng)力，反而會(huì)導(dǎo)致最終濕含量過(guò)高。2.5 軟膠囊枯燥技術(shù)應(yīng)用現(xiàn)狀軟膠囊的枯燥過(guò)程是軟膠囊生產(chǎn)中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。囊殼中的大局部水分在此過(guò)程被除去。囊殼水分過(guò)多，會(huì)加速明膠氧化，使囊殼老化速度加快，導(dǎo)致崩解時(shí)間

42、延長(zhǎng)，溶出緩慢，生物利用度降低；另一方面，軟膠囊在貯藏期間還容易發(fā)生霉變，遇到高溫還會(huì)發(fā)生漏油、粘連和變形等現(xiàn)象。而囊殼水分過(guò)少，那么軟膠囊會(huì)變得非常堅(jiān)硬、易碎，不利于儲(chǔ)存、運(yùn)輸、保存和使用。因此，選擇適宜的枯燥技術(shù)對(duì)保證軟膠囊產(chǎn)品的生產(chǎn)和質(zhì)量有著非常重大的意義。目前，有局部企業(yè)采用的是中高溫相結(jié)合的枯燥方式。先將濕軟膠囊堆放到中溫室室溫進(jìn)行初步烘干，然后再放到高溫室40-45進(jìn)行高溫烘干。由于囊殼的主要成分是明膠，明膠是一種由十九種氨基酸構(gòu)成的高分子聚合物，在高溫下長(zhǎng)期加熱會(huì)加速明膠分子中肽鍵的水解斷裂，導(dǎo)致明膠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，影響產(chǎn)品質(zhì)量。因此，在對(duì)軟膠囊進(jìn)行枯燥時(shí)，應(yīng)以低溫枯燥為原那么。另

43、外，這種中、高溫相結(jié)合的枯燥方式得到的成品外形不夠美觀，不光潔，容易粘連，并且崩解溶出緩慢，存在著嚴(yán)重的質(zhì)量隱患。在低溫低濕枯燥方式中，一般傳統(tǒng)的枯燥工藝為：將剛壓制好的濕軟膠囊先放置于托盤(pán)上，利用工業(yè)中央空調(diào)把環(huán)境溫度設(shè)置在16-20，利用大量的工業(yè)風(fēng)扇，對(duì)軟膠囊產(chǎn)品進(jìn)行吹風(fēng)，經(jīng)過(guò)約4小時(shí)的初步定型后，將托盤(pán)上的軟膠囊產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至履帶式枯燥設(shè)備上進(jìn)行進(jìn)一步的定型枯燥。產(chǎn)品由履帶式枯燥設(shè)備的輸送帶送料端被輸送到出料口，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)該階段長(zhǎng)時(shí)間的初步枯燥工作后，外表逐漸硬化，再次將半成品轉(zhuǎn)入高溫烘房，烘房溫度設(shè)置在35-50左右，隨季節(jié)有所調(diào)整，再枯燥8-16小時(shí)左右。用到了大量的工藝設(shè)備，包括：履帶

44、式定型枯燥機(jī)、中央空調(diào)系統(tǒng)、工業(yè)風(fēng)扇和高溫烘房。韓海濱18認(rèn)為，這樣的枯燥過(guò)程存在著一些缺陷，例如：投入的設(shè)備費(fèi)用較多、不符合GMP規(guī)定、枯燥效率低、時(shí)間長(zhǎng)、工人勞動(dòng)強(qiáng)度大、工作環(huán)境惡劣、枯燥送風(fēng)不均勻，導(dǎo)致該工序返工、流程繁瑣、成品率低下等，并提出了一種新的枯燥技術(shù)：梯度低溫低濕枯燥工藝，即采用轉(zhuǎn)輪除濕設(shè)備，將枯燥空氣進(jìn)行處理，制造出低溫16-20、低濕10%RH-25%RH條件，在不同的枯燥區(qū)域，形成絕對(duì)的濕度梯度，然后將濕軟膠囊均勻平鋪在托盤(pán)上面，靜置枯燥。軟膠囊產(chǎn)品外表的水分在這種低濕環(huán)境下快速散失，散失水分隨著枯燥空氣排出，從而到達(dá)產(chǎn)品定型及枯燥的目的。該枯燥工藝方案具有節(jié)省設(shè)備，易

45、于到達(dá)GMP要求，枯燥送風(fēng)均勻、成品率高等諸多優(yōu)點(diǎn)。但由于濕軟膠囊外表含水量較高，半成品較柔軟，容易變形，放置于托盤(pán)枯燥過(guò)程中，容易在托盤(pán)的網(wǎng)格上產(chǎn)生壓痕，外形不夠美觀，并且容易粘連。于建永19根據(jù)軟膠囊的枯燥特性，闡述了一種新型的軟膠囊枯燥工藝和設(shè)備。它是利用熱泵節(jié)能系統(tǒng)作為動(dòng)力源，既能完成對(duì)空氣的除濕，又能實(shí)現(xiàn)對(duì)空氣加熱，并且只消耗電能，不需要蒸汽源及冷源冷凍水。該裝置利用多層輸送帶運(yùn)送濕軟膠囊，輸送帶的來(lái)回往復(fù)運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)了濕軟膠囊的自動(dòng)翻轉(zhuǎn)。輸送帶為網(wǎng)狀材料，濕軟膠囊從上部第一層倒入，枯燥好的軟膠囊從底部流出，而氣流從下部送入，從上部返回動(dòng)源，這樣既實(shí)現(xiàn)了交叉流動(dòng)，使氣流與物料充分接觸，又

46、使物料的整體移動(dòng)與空氣流動(dòng)形成逆向運(yùn)動(dòng)，有利于濕軟膠囊與氣流間的傳熱傳質(zhì)。隨著軟膠囊生產(chǎn)和枯燥工藝技術(shù)的進(jìn)步，在上述低溫低濕枯燥工藝根底上，對(duì)軟膠囊的枯燥技術(shù)進(jìn)行了改良。目前，常見(jiàn)的軟膠囊枯燥過(guò)程主要由兩個(gè)階段構(gòu)成：一級(jí)枯燥和二級(jí)枯燥。一級(jí)枯燥主要在轉(zhuǎn)籠中進(jìn)行，剛壓制好的濕軟膠囊經(jīng)過(guò)傳送帶被傳送到轉(zhuǎn)籠中，濕軟膠囊隨著轉(zhuǎn)籠不停的轉(zhuǎn)動(dòng)，并且在低溫低濕空氣中，外表的局部水分被帶走，使其具有一定的硬度，在短期內(nèi)不會(huì)粘連和變形。二級(jí)枯燥主要在隧道中進(jìn)行，經(jīng)過(guò)一級(jí)枯燥的軟膠囊半成品平鋪在托盤(pán)上，約2-3粒丸厚，裝入小車(chē)，被送到枯燥隧道室中進(jìn)行枯燥，經(jīng)過(guò)低溫低濕處理的空氣以層流的方式通過(guò)枯燥隧道，保證絕對(duì)梯

47、度濕度的環(huán)境，直至枯燥到達(dá)平衡?，F(xiàn)有的軟膠囊枯燥技術(shù)與過(guò)去的軟膠囊枯燥技術(shù)相比，大大的提高了軟膠囊產(chǎn)品的質(zhì)量。但是，目前，對(duì)軟膠囊的枯燥工藝參數(shù)的研究并不科學(xué)系統(tǒng)。局部學(xué)者20在軟膠囊枯燥工藝參數(shù)考察時(shí)，僅考察了溫度和時(shí)間對(duì)囊殼水分的影響，并沒(méi)有考慮到濕度、風(fēng)速等的影響，也沒(méi)有研究枯燥的均勻程度和取樣分布的代表性、枯燥是否到達(dá)了平衡等問(wèn)題。從這樣的研究結(jié)果得出的控制參數(shù)是不合理，也是不夠全面的，不能保證產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。而有的企業(yè)在軟膠囊枯燥過(guò)程中，并沒(méi)有意識(shí)到枯燥條件對(duì)軟膠囊產(chǎn)品質(zhì)量的影響，只把囊殼水分和藥液水分作為中控指標(biāo)，即當(dāng)囊殼水分和藥液水分到達(dá)規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，那么認(rèn)為枯燥過(guò)程結(jié)束，

48、將半成品運(yùn)轉(zhuǎn)到下一步工序。這樣盲目操作導(dǎo)致的結(jié)果就是：沒(méi)有認(rèn)識(shí)到濕軟膠囊枯燥過(guò)程的科學(xué)規(guī)律，將標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)注入到產(chǎn)品質(zhì)量中，對(duì)枯燥過(guò)程沒(méi)有科學(xué)、合理的控制策略，所以不能保證軟膠囊生產(chǎn)和質(zhì)量的穩(wěn)定性。因此，有必要采用科學(xué)的和系統(tǒng)的方法研究軟膠囊的枯燥工藝參數(shù)，從而建立科學(xué)、可控、可行、可靠的控制策略，包證產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量的穩(wěn)定性。2.6 QbD的應(yīng)用近年來(lái)，國(guó)際上正大力提倡著一種理念，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)Quality by Design， QbD,認(rèn)為藥品質(zhì)量不是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)出來(lái)的，而是通過(guò)設(shè)計(jì)和生產(chǎn)賦予的。該理念將藥品研發(fā)、生產(chǎn)科學(xué)和監(jiān)管科學(xué)有機(jī)地融合為一體。與之相配套的是，美國(guó)FDA引入了問(wèn)卷式審評(píng)Q

49、uestion-based-Review，QbR的申報(bào)模式，這是一種全新的質(zhì)量評(píng)估模式，該模式融匯了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，從而更有利于藥品生產(chǎn)企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量，藥品評(píng)審監(jiān)管部門(mén)能對(duì)藥品實(shí)施更合理有效的監(jiān)管。QbD是建立在對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能充分的理解根底之上，加上科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)。它的應(yīng)用將更為靈活和科學(xué)，在生產(chǎn)過(guò)程中，申請(qǐng)者可以在已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活操作，不用申請(qǐng)變更；對(duì)監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)，希望了解工藝對(duì)產(chǎn)品的影響，理解變異的來(lái)源，通過(guò)評(píng)估認(rèn)為企業(yè)對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵參數(shù)都有很透徹的理解和控制，可以減少監(jiān)管的頻次，這就是彈性監(jiān)管的概念。QbD強(qiáng)調(diào)

50、通過(guò)設(shè)計(jì)提高產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)企業(yè)降低本錢(qián)、監(jiān)管機(jī)構(gòu)彈性監(jiān)管、患者獲得質(zhì)量更優(yōu)藥品的三方共贏。實(shí)施QbD的流程一般有以下6個(gè)步驟21：1全面分析參照藥品Reference Listed Drug, RLD的質(zhì)量概況，確定仿制藥產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量概況Quality Target Product Profile，QTPP；2確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性Critical Quality Attributes，CQAs，包括理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及其他質(zhì)量相關(guān)性質(zhì)；3利用風(fēng)險(xiǎn)分析工具，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)Critical Process Parameters，CPPs、起始物料屬性與CQAs之間的關(guān)系；4設(shè)計(jì)和進(jìn)行

51、試驗(yàn)，適當(dāng)時(shí)可采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)Design of Experiment, DOE，通過(guò)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)確定一個(gè)處方變量和工藝參數(shù)是否關(guān)鍵；5建立控制策略，包括對(duì)原料藥、輔料和藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及處方變量和生產(chǎn)工藝的控制；6工藝能力和持續(xù)改良。實(shí)施藥品Q(chēng)bD的目標(biāo)是減少產(chǎn)品的變異和缺陷，并通過(guò)設(shè)計(jì)可靠的處方和生產(chǎn)工藝，建立與臨床結(jié)果相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從而提高產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)效率和批準(zhǔn)后變更的管理。美國(guó)食品藥品管理局Food and Drug Administration, FDA積極倡導(dǎo)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD的理念已有近10年了，雖然應(yīng)用的案例并不是很多，但結(jié)果都證明QbD是有效、有用的。美國(guó)基因泰克公司前質(zhì)量

52、管理副總裁Ron Branning介紹，運(yùn)用QbD，基因泰克在17個(gè)月中獲得了5個(gè)產(chǎn)品的批準(zhǔn)，并且有2個(gè)原定的FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查被減免了。上海醫(yī)藥集團(tuán)把QbD的理念融入實(shí)際生產(chǎn)，并且有兩個(gè)產(chǎn)品在應(yīng)用QbD后本錢(qián)下降。因此，雖然QbD的應(yīng)用現(xiàn)在還處于早期開(kāi)展階段，監(jiān)管部門(mén)和各國(guó)藥企公司也正在積極探索如何應(yīng)用和實(shí)施。但由于其科學(xué)性和局部企業(yè)實(shí)施后的初見(jiàn)成效，該理念在整個(gè)制藥領(lǐng)域中的重要性越來(lái)越受到重視。2.7 總結(jié)綜上所述，軟膠囊劑作為一種新興劑型，由于擁有其他劑型所無(wú)法比較的優(yōu)點(diǎn)，其開(kāi)展?jié)摿蛻?yīng)用潛力正日益擴(kuò)大。但是，在軟膠囊枯燥過(guò)程中，存在著一些問(wèn)題。由于囊殼的主要成分是明膠，明膠作為一種由十八種

53、氨基酸構(gòu)成的高分子聚合物，在40以上長(zhǎng)期加熱會(huì)加速明膠分子中肽鍵的水解斷裂，導(dǎo)致明膠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，因此，在對(duì)軟膠囊進(jìn)行枯燥時(shí)，應(yīng)以低溫枯燥為原那么。并且軟膠囊在高溫時(shí)容易粘連成團(tuán)，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的質(zhì)量。而軟膠囊中所含水分對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量具有顯著的影響，軟膠囊所含水分越多，將使囊殼老化過(guò)程加快，軟膠囊將越難崩解；軟膠囊含水量也不宜過(guò)低，當(dāng)囊殼水分低于6%時(shí)，不僅枯燥工序耗能大，而且軟膠囊會(huì)很堅(jiān)硬、易碎裂，不宜保存、運(yùn)輸和使用?？菰餅槌ニ值年P(guān)鍵工序，因此，有必要研究軟膠囊的枯燥工藝，減少其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。本文將采用國(guó)際上正大力提倡的QbD理念，按照QbD的研究模式去研究布洛芬軟膠囊的枯燥工藝，以期建

54、立合理的控制策略，保證布洛芬軟膠囊產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。首先，我們將對(duì)參照藥品RLD進(jìn)行全面的質(zhì)量分析，確定仿制藥布洛芬軟膠囊的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP，并在此根底上對(duì)關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs進(jìn)行評(píng)估，指出可能受枯燥工藝影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并將其作為枯燥工藝研究的重要評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。然后，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有幾種枯燥技術(shù)的分析，結(jié)合車(chē)間現(xiàn)有設(shè)備，優(yōu)選一種較為成熟可控的枯燥工藝流程。隨后，初步評(píng)估枯燥工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs影響的風(fēng)險(xiǎn)。最后，通過(guò)試驗(yàn)設(shè)計(jì)DOE進(jìn)一步確定關(guān)鍵工藝參數(shù)CPPs及最正確枯燥工藝，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，最終根據(jù)這些研究?jī)?nèi)容建立枯燥工藝的控制策略，從而使風(fēng)險(xiǎn)降低。第3章 研究

55、方法與結(jié)果3.1 參照藥品分析 臨床參照藥品RLD為品牌ADVIL LIQUI-GELS軟膠囊，規(guī)格為200mg，于1995年在美國(guó)獲得批準(zhǔn)NDA 020402，有解熱抗炎鎮(zhèn)痛的作用。參照藥品藥液為澄清溶液，每日最大給藥劑量為400mg，每次一粒，一天兩次，用水送服。 藥代動(dòng)力學(xué)22，服藥后5小時(shí)關(guān)節(jié)液濃度與血藥濃度相等，以后的12小時(shí)內(nèi)關(guān)節(jié)液濃度高于血漿濃度。本品在肝內(nèi)代謝，60%90%經(jīng)腎由尿排出，100%于24小時(shí)內(nèi)排出，其中約1%為原形物，一局部隨糞便排出。與食物同服時(shí)吸收減慢，但吸收量不減少。與含鋁和鎂的抗酸藥同服不影響吸收，血漿蛋白結(jié)合率為99%。 藥物釋放布洛芬溶解度低、滲透性高

56、，按BCS系統(tǒng)分類(lèi)，屬于第 = 2 * ROMAN II類(lèi)化合物。這類(lèi)化合物的藥物釋放往往成為體內(nèi)吸收的限速步驟。因此，需要對(duì)參照藥品的溶出度進(jìn)行充分的研究。我們采用了FDA溶出度方法數(shù)據(jù)庫(kù)中針對(duì)該產(chǎn)品推薦的溶出度測(cè)定方法：第一法籃法，轉(zhuǎn)速為150rpm，溶出介質(zhì)為900mL的pH7.2的磷酸鹽緩沖液，溶出介質(zhì)溫度保持在37，取樣時(shí)間點(diǎn)為5min、10min、20min和30min。藥物濃度通過(guò)紫外分光光度法UV進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)為。由于藥液在這兩種介質(zhì)中的溶解度較低，不滿足溶出度測(cè)定的漏槽條件，因此，分別參加了0.1%的十二烷基硫酸鈉硫酸鈉SDS溶液，藥液在這兩種介質(zhì)中的溶解度分別為2.8m

57、g/mL和3.2mg/mL，滿足漏槽條件。參照藥品在這三種介質(zhì)中的溶出曲線結(jié)果如表1和圖3所示，可以看出，參照藥品在這三種不同pH介質(zhì)中均呈快速溶出。表1 布洛芬軟膠囊ADVIL LIQUI-GELS，200mg溶出度結(jié)果時(shí)間點(diǎn)min0.1%SDS 0.1N HCl5876102528272095929630969596圖3. 布洛芬軟膠囊ADVIL LIQUI-GELS，200mg溶出曲線 理化性質(zhì)表2歸納總結(jié)了參照藥品的理化性質(zhì)，其中水分、溶出度、含量和有關(guān)物質(zhì)均為接近失效期產(chǎn)品的測(cè)定結(jié)果。表2 品牌ADVIL LIQUI-GELS軟膠囊-200mg的理化性質(zhì)外觀棕色橢圓形軟膠囊，藥液為澄

58、清液體，帶凹印ADVIL字樣批號(hào)E92520失效期規(guī)格mg200平均粒重mg大小長(zhǎng)徑囊殼水分8.4%藥液水分2.5%溶出度30min92%含量99.4%有關(guān)物質(zhì)9%，有關(guān)物質(zhì)2：0.18%，單個(gè)未知雜質(zhì)最大量：0.08%，總雜質(zhì)：0.52%3.2 仿制藥藥品的目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況根據(jù)品牌藥的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及它的體外溶出度和理化特性，確定了仿制藥布洛芬軟膠囊-200mg的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP，見(jiàn)表3。表3 仿制藥布洛芬軟膠囊-200mg的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP工程目標(biāo)依據(jù)劑型軟膠囊藥學(xué)等效性要求：相同的劑型給藥途徑口服藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑規(guī)格200mg藥學(xué)等效性要求：相同的規(guī)

59、格藥代動(dòng)力學(xué)速釋?zhuān)幒?2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，與參照藥品生物等效。生物等效性要求：與參照藥品生物等效穩(wěn)定性室溫下貯存至少24個(gè)月等于或優(yōu)于參照藥品貯存期藥品質(zhì)量屬性物理屬性藥學(xué)等效性要求：符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別含量均勻度囊殼水分藥液水分溶出度含量有關(guān)物質(zhì)微生物限度包裝系統(tǒng)適合該藥品的合格的包裝系統(tǒng)需要到達(dá)規(guī)定的貯存期和保證運(yùn)輸要求表4總結(jié)了仿制藥布洛芬軟膠囊的質(zhì)量屬性，并指明哪些質(zhì)量屬性歸類(lèi)于藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs中。對(duì)于該產(chǎn)品，囊殼水分和藥液水分被確認(rèn)為有可能受到枯燥工藝影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs，因此，在隨后的枯燥工藝開(kāi)發(fā)研究中將對(duì)這些屬性進(jìn)行詳細(xì)的研究和討論。另一方面，那些不太可能受

60、枯燥工藝影響的關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs，包括鑒別、含量均勻度、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)和微生物限度，將不會(huì)在枯燥工藝研究中進(jìn)行詳細(xì)的討論。然而，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs仍然是目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP的目標(biāo)要素，仍需通過(guò)處方和其他工藝研究及良好的藥品質(zhì)量體系和控制策略來(lái)保證。表4 仿制藥布洛芬軟膠囊-200mg的關(guān)鍵質(zhì)量屬性藥品質(zhì)量屬性目標(biāo)是否是CQA？依據(jù)物理性質(zhì)外觀患者可接受，無(wú)可見(jiàn)缺陷否不直接與平安性和有效性相關(guān)聯(lián)，它們不是關(guān)鍵質(zhì)量屬性，設(shè)定這個(gè)目標(biāo)是確保患者的可接受性。大小與參照藥品相似否為了到達(dá)與參照藥品相似的易于吞咽以及患者對(duì)藥品的接受性和順從性，軟膠囊的大小與參照藥品相似。鑒別確定為原料