1、湖北省腫瘤醫(yī)院 . 雷旦生.06HE4及ROMA與卵巢癌第1頁 目錄卵巢癌流行病學(xué)卵巢癌診療現(xiàn)實狀況HE4與ROMA臨床意義卵巢癌血清腫瘤標志物指南推薦第2頁約20%女性會發(fā)生盆腔包塊腫塊或卵巢囊腫1，美國5 - 10%患者接收卵巢腫塊切除手術(shù)213 - 21% 腫塊為惡性腫瘤2女性疑似卵巢癌百分比非常高發(fā)病率為2.9-15.6/10萬女性，平均發(fā)病率6.8/10萬女性3發(fā)病率/100,000資料起源: Globocan database; http:/globocan.iarc.fr/Moore RG. and Bast RC Jr., J Clin Oncol. Sep 20;25(27)

2、:4159-61.Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46Globocan database; http:/globocan.iarc.fr/卵巢癌流行病學(xué)資料第3頁美國疾病預(yù)防控制中心列舉卵巢癌高危人群中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突變（異常），或與Lynch綜合癥相關(guān)女性有乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、或黑色素瘤病史女性未曾生育或不孕女性有子宮內(nèi)膜異位癥女性服用雌激素（不含黃體酮）以上女性卵巢癌高危人群第4頁卵巢位置圖盆腔深部造成不易發(fā)覺早期疾病第5頁卵巢癌FIGO分期：I 期-局限于卵巢或輸卵管第6頁卵巢癌FIGO分期：II

3、 期-累及一側(cè)或雙側(cè)卵巢或輸卵管，伴有盆腔擴散（骨盆緣以下）或原發(fā)性腹膜癌第7頁卵巢癌FIGO分期：III 期-累及卵巢或輸卵管，或原發(fā)性腹膜癌，伴有細胞學(xué)或組織學(xué)確認盆腔外腹膜擴散，和/或轉(zhuǎn)移至腹膜后淋巴結(jié)第8頁卵巢癌FIGO分期：IV 期-腹膜外遠處轉(zhuǎn)移第9頁診療時分期患者生存率%Clarke-Pearson, D.L. N Engl J Med ;361:170-7.卵巢癌：“緘默殺手”不明確癥狀造成多數(shù)卵巢癌發(fā)覺時已屬晚期，生存率低第10頁Wei K., et al., Chin J Cancer Res. Feb;27(1):38-43.卵巢癌中國不一樣年紀段發(fā)病率與死亡率第11頁

4、目錄卵巢癌流行病學(xué)卵巢癌診療現(xiàn)實狀況HE4與ROMA臨床意義卵巢癌血清腫瘤標志物指南推薦第12頁家族史CA-125 經(jīng)陰超聲檢驗 CT 胸片 胃腸功效評定 血常規(guī) 生化檢驗探查手術(shù)組織病理檢驗 良性惡性 盆腔腫塊早期癥狀表現(xiàn)不顯著或缺乏特異性卵巢癌診療流程現(xiàn)存診療流程難以作出正確診療第13頁診療慣用兩種方法：TVU（經(jīng)陰道超聲檢測 ）CA125 （HE4前卵巢癌生物標志物金標準）TVU不能對腫塊良惡性做出準確判斷TVU結(jié)果準確解釋需要豐富臨床經(jīng)驗積累假陽性百分比太高臨床對良惡性腫瘤判別存在困難Buys SS., et al., Am J Obstet Gynecol. Nov;193(5):1

5、630-9.卵巢癌診療面臨挑戰(zhàn)：良惡性判別診療第14頁NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.50%以上上皮性卵巢癌早期并不表示CA125 (早期敏感性低)31CA125在許多婦科良性疾病和其它系統(tǒng)惡性疾病中升高 (特異性低)2約20-30%上皮性卵巢癌中不表示CA125 (敏感性低)HE4與ROMA怎樣助力卵巢癌早診早治？卵巢癌生物標志物CA125：不完美“金標準”第15頁 目錄卵巢癌流行病學(xué)卵巢癌診療現(xiàn)實狀況HE4與ROMA臨床意義卵巢癌血清腫瘤標志物指南推薦第16頁人附

6、睪蛋白4(HE4)生物學(xué)特點 1,2在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表示卵巢癌最常見升高標志物不論疾病早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表示升高對 CA125有效補充Bouchard D et al. Lancet Oncol ; 7, 16774.Hellstrm I et al. Cancer Res. , 63, 36953700.卵巢癌新型標志物第17頁HE4在人附睪中發(fā)覺1HE4在部分卵巢癌組織呈過表示2HE4證實為極具潛力卵巢癌血清標志物319911999Fujirebio企業(yè)取得HE4專利首個HE4 ELISA 獲歐盟CE同意研發(fā)出ROMA模型眾多研究與出版文件對HE4臨床作用進行了

7、驗證 - 至今術(shù)后HE4水平預(yù)測復(fù)發(fā)性卵巢癌手術(shù)效果4HE4用于卵巢癌監(jiān)測經(jīng)過FDA同意FDA同意ROMAHE4中國人群參考區(qū)間研究結(jié)果發(fā)表5Kirchhoff C. et al. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7.Schummer M. et al. Gene. 1999 Oct 1;238(2):375-85.Hellstrm I. et al., Cancer Res. Jul 1;63(13):3695-700.Sehouli et al., ASCO Tian Y, et. al., J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.HE4里

8、程碑第18頁Ctrl = healthy controls; Endo = endometriosis; EOC = endometrial ovarian cancerHuhtinen, K. et al. (). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高CA125: 子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高更加好判別診療子宮內(nèi)膜異位癥1、CA125在許多婦科良性疾病中升高 (特異性低)第19頁卵巢癌(n=129)HE4 (-)CA125 (-)HE4 (-)CA125 (+)HE4 (+)CA125

9、(+)HE4 (+)CA125 (-)Total9% (n=12)11% (n=14)71% (n=92)9% (n=11)CA125 (+)CA125 (+)HE4 (+)82%(n=106)91%(n=117)Brown et al. (). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO.Moore RG et al. Gynecologic Oncology , 111, 402408Allard WJ et al. Clini

10、cal Laboratory International , 3, 20-21與單一使用CA125相比，HE4能夠使卵巢癌檢出率提升約10%聯(lián)合檢測能夠發(fā)覺更多卵巢癌并降低單獨檢測漏診率HE4 140 pmol, CA125 50% EOC早期并不表示CA125 (早期敏感性低)第21頁 HE4 in pmol/LN0.0 70.070.1 140.0140.1 500.0500.1 1500.0 1500.0卵巢癌絕經(jīng)前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)絕經(jīng)后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6

11、.2%)子宮內(nèi)膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃腸腫瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)腫瘤標志物臨床意義現(xiàn)實狀況與未來展望（第三版） Data on file at RocheHE4臨床研究結(jié)果HE4在卵巢癌高水平表示第22頁分組N平均值參考范圍

12、 (95%)第95百分位值第97.5百分位值 4020145.8529.25 68.5064.9968.5040-4910247.8032.11 68.9666.3968.9650-5910454,1133.04 88.6784.3788.6760-6910859.9134.72 92.3581.9092.35 7010377.5745.18 132.00117.80132.00總體61855.3031.82 105.1090.23105.10中國表觀健康人群參考值略低于國外數(shù)據(jù)（140 pmol/L）Tian Y, et. al., J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.

13、HE4中國多中心臨床研究結(jié)果表觀健康人HE4值分布第23頁Tian Y, etc. J Ovarian Res. Nov 9;8(1):72.HE4水平與年紀相關(guān)HE4臨床研究結(jié)果中國表觀健康人群診療參考值第24頁陳磊 中國民康醫(yī)學(xué) 11期 以HE475 pmol/L，CA125 35 IU/ml作為診療卵巢癌標準HE4單獨檢測特異度和陽性預(yù)測值較高HE4+CA125聯(lián)合檢測可顯著提升陰性預(yù)測值和診療準確率HE4臨床意義提升陽性預(yù)測值，聯(lián)合CA125有效提升陰性預(yù)測值第25頁HE4臨床意義：與病理組織分型相關(guān)不一樣病理組織分型卵巢腫瘤HE4水平a 卵巢癌組與交界性卵巢上皮腫瘤和良性卵巢上皮腫瘤

14、比較， P0.05, P0.01b 交界性卵巢上皮腫瘤與良性卵巢上皮腫瘤，P0.05陳霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 第26頁卵巢癌、卵巢良性疾病及正常對照三組HE4濃度水平比較 未絕經(jīng)組和經(jīng)絕組中，與卵巢良性疾病組和健康對照組比較，P 均0.01盧仁泉等. 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志第32卷第12期HE4臨床意義第27頁Gynecol Oncol. Mar;136(3):562-6HE4 (pmol/L)CA125 (kU/L)CEA (ug/L)n中位數(shù)比率(%)中位數(shù)比率(%)中位數(shù)比率(%)卵巢惡性轉(zhuǎn)移4068 (51-106)4334 (18-139)

15、506.0 (2-43)55上皮性卵巢癌147416 (146-870)90468 (157-1642)901.0 (1.0-2.0)10HE4臨床意義判別診療原發(fā)性卵巢癌與消化道腫瘤卵巢轉(zhuǎn)移第28頁盧仁泉等. 中國癌癥雜志第20卷第9期血清HE4水平出現(xiàn)顯著下降：21例，符合率為84%(21/25)，HE4水平降低-20%左右：3例*HE4展現(xiàn)升高：1例HE4臨床意義反應(yīng)卵巢癌手術(shù)效果手術(shù)治療25例EOC,手術(shù)后病情基本緩解第29頁與CA125比較，HE4 判斷更有效。Chen WT,etc al. Asian Pac J Cancer Prev,;15(1):10101-105.HE4臨床

16、應(yīng)用治療療效判斷第30頁89例卵巢癌 (21例I-II期，68例III-IV期；手術(shù)治療+化療：58例鉑類有效，31例鉑類耐藥) 患者Kaplan-Meier存活曲線提醒：相比HE4低水平 (500pM) 患者，HE4高水平 (500pM) 患者存活率降低相比HE4低水平女性59%5年存活率，HE4高水平女性5年存活率僅為27%。風險比 = 2.2Moore, R.G. et al. Sci Rep. Jan 6;4:3574HE4水平高患者轉(zhuǎn)歸較差提醒HE4對卵巢癌意義重大HE4臨床意義評定卵巢癌預(yù)后第31頁HE4+CA125預(yù)測一線化療后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)HE4預(yù)測二線化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)Cut

17、-off: HE4 49.5 pM CA125 25 U/ml敏感性 73%特異性 100%AUC 0.93, 95% CI 0.86-1 P0.001Cut-off: HE4 50 pM敏感性 93.3%特異性 43.5%AUC 0.713, 95% CI 0.553-0.885 P=0.024Nassir M. et. al. Tumour Biol. Mar;37(3):3009-16. HE4臨床意義預(yù)測卵巢癌一線/二線治療后復(fù)發(fā)第32頁病情進展(PD)、穩(wěn)定(SD)與緩解(包含完全緩解和部分緩解，CR+PR）之間，HE4濃度改變率差異含有顯著性(chi-square值為26.6，P

18、31.25%600631.2535 U/ml為異常)CA125HE4絕經(jīng)狀態(tài)公式評分RMI=U x M x CA125絕經(jīng)前 PI = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA 125絕經(jīng)后 PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA 125ROMA % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100患者ROC分析 (457例樣本)良性 Vs. 卵巢癌良性 Vs. I-II期卵巢癌84.6%64.7%94.3% 9.7%85.3% 20.6%當特異性為75%時臨床敏感性Jacobs I. et al., Br J Obstet

19、Gynaecol. 1990 Oct;97(10):922-9.Moore RG. et al., Gynecol Oncol. Jan;112(1):40-6. Moore RG. Et al., Am J Obstet Gynecol. Sep;203(3):228.e1-6.卵巢癌風險評定：RMI和ROMA第36頁前瞻性研究，共入組 384例患者經(jīng)過ROMA指數(shù)將人群分成低風險組和高風險組進行風險分層HE4和 CA 125 II聯(lián)合應(yīng)用cut-off值特異性設(shè)置為75% ：絕經(jīng)期前女性ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢癌高風險組ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢癌低風險組

20、絕經(jīng)期后女性ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌高風險組ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌低風險組Roche Elecsys HE4 Package InsertROMA臨床評定第37頁卵巢惡性腫瘤風險算法Risk of Ovarian Malignancy Algorithm(ROMA)絕經(jīng)前絕經(jīng)后 HE4權(quán)重更高 HE4特異性更高HE4和CA125權(quán)重相當 聯(lián)合應(yīng)用特異性更高 降低標志物陰性卵巢癌漏診Moore RG et al. Gynecol Oncol. Feb;108(2):402-8.Moore RG et al. Gynecol Oncol. Jan;112(1)

21、:40-6. PI = -12.0 + 2.38*LNHE4 + 0.0626*LNCA 125PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA 125ROMA指數(shù) % = exp(PI) / 1 + exp(PI) * 100(exp(PI) = ePI) 11.4% 11.4%低風險 高風險 29.9% 29.9%低風險 高風險截斷值基于使用羅氏平臺檢測結(jié)果多中心研究評定ROMA臨床意義改進女性盆腔腫塊卵巢癌風險評定第38頁高風險人群：轉(zhuǎn)診至婦瘤?？漆t(yī)師 接收更加好治療/提升生存率低風險人群：定時檢驗或接收后續(xù)治療 減輕患者心理壓力第39頁絕經(jīng)期前女性絕經(jīng)期后女性盆

22、腔腫塊NROMA 11.4%ROMA 11.4%NROMA 29.9%ROMA 29.9%分期 I-II EOC166 (37.5 %) 10(62.5 %)166(37.5 %)10(62.5 %)分期 I-III EOC217 (33.3 %) 14(66.7 %)349(26.5 %)25(73.5 %)分期 I-IV EOC257 (28.0 %) 18(72.0 %)5310(18.9 %)43(81.1 %)分期 III-IV EOC 91 (11.1 %) 8(88.9 %)374(10.8 %)33(89.2 %)未分期EOC 122 (16.7 %) 10(83.3 %)44

23、2(4.5 %)42(95.5 %)良性疾病157118 (75.2 %) 39(24.8 %)9371(76.3 %)22(23.7 %)超出60%上皮性卵巢癌 (EOC) 分期在 I-II期患者ROMA出現(xiàn)高值腫瘤標志物臨床意義現(xiàn)實狀況與未來展望（第三版） Data on file at RocheROMA臨床意義：指導(dǎo)卵巢癌風險分層第40頁217絕經(jīng)后255絕經(jīng)前179 Low risk76 High risk125 Low risk92 High risk0 EOC9 EOC3 EOC36 EOC472 盆腔腫塊Moore, R.G. et al. (). Obstetrics and

24、 Gynecology. 118, 280-288.ROMA臨床意義準確識別94% (45/48)患有上皮性卵巢癌盆腔包塊患者第41頁以CA 125評定(和/或影像學(xué))盆腔及影像學(xué)檢驗發(fā)覺有盆腔包塊女性高風險腫瘤?？剖中g(shù) 低風險：普通手術(shù) 盆腔惡性包塊：一線治療健康女性二線治療婦科醫(yī)生婦科腫瘤教授不足：1絕經(jīng)前女性：CA 125 特異性不足以排除良性疾病不足：2單獨使用CA 125會漏診一些因為CA 125水平不升高卵巢癌疾病進展或復(fù)發(fā)CA 125監(jiān)測(和/或影像學(xué))1. R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 () 40462. Allard W

25、J et al. Clinical Laboratory International , 3, 20-21卵巢癌患者流程單一使用CA125在卵巢癌風險評定及監(jiān)測中不足第42頁盆腔及影像學(xué)檢驗發(fā)覺有盆腔包塊女性健康女性+HE4 for ROMA+HE4風險評定臨床獲益1-2與單一使用CA 125相比， ROMA指數(shù)能夠更加好評定盆腔包塊為卵巢癌風險監(jiān)測臨床獲益3與單一使用CA 125相比，CA125和HE4能夠更加好監(jiān)測卵巢癌疾病進展及復(fù)發(fā)婦科醫(yī)生婦科腫瘤教授以CA 125評定(和/或影像學(xué))高風險腫瘤?？剖中g(shù) 低風險：普通手術(shù) 盆腔惡性包塊：一線治療CA 125監(jiān)測(和/或影像學(xué))二線治療HE

26、4, Ca125 and ROMA algorithm for differential diagnosis between benign gynaecological diseases and ovarian cancer,Blanca Ortiz-Muoz etc,Tumor Biol. () 35:72497258.R.G. Moore et al. Gynecologic Oncology 112 () 4046Allard WJ et al. Clinical Laboratory International , 3, 20-21卵巢癌患者流程聯(lián)合使用HE4填補單一使用CA125不足第43頁 目錄卵巢癌流行病學(xué)卵巢癌診療現(xiàn)實狀況HE4與ROMA臨床意義卵巢癌血清腫瘤標志物指南推薦第44頁卵巢癌診療敏感性92%敏感性特異性HE482.