1、關(guān)于蛋白質(zhì)模擬與藥物設(shè)計(jì)第一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)分子模擬與設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析方法: X-射線單晶衍射, NMR 2022/8/15生物信息學(xué)2Recombinant Somatostatin生長(zhǎng)抑素第二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15生物技術(shù)制藥緒論3b-interferonb-interferon第三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月X-射線衍射原理按照確定方式在三維空間嚴(yán)格的周期性規(guī)則排列各種原子、分子或離子晶體第四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月點(diǎn)陣晶胞第五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月晶胞結(jié)構(gòu)圖晶胞第

2、六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月X-射線單晶衍射圖譜第七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月X-ray Crystallography Basic Steps分離表達(dá)純化結(jié)晶目標(biāo)選擇數(shù)據(jù)收集結(jié)構(gòu)解析結(jié)構(gòu)修正功能研究第八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月PDB信息蛋白質(zhì)和小分子的3D結(jié)構(gòu)3W1M:克氏錐蟲二氫乳清酸脫氫酶與5 - 溴乳清酸鹽復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)第九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月PDB信息2022/8/1510黃素單核苷酸甘油六氨合鈷5 - 溴乳清酸鹽第十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月PDB信息2022/8/1511空間群晶胞參數(shù)第十一

3、張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月NMR核磁共振（NuclearMagneticResonance）目前對(duì)核磁共振譜的研究主要集中在1H和13C兩類原子核的圖譜2022/8/1512第十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月NMR2022/8/1513蛋白體視紫紅質(zhì)第十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白質(zhì)分子模擬Homology Modeling同源模建是一個(gè)根據(jù)模板蛋白將一級(jí)序列轉(zhuǎn)成3D結(jié)構(gòu)的技術(shù)總稱；利用已知的蛋白質(zhì)三級(jí)結(jié)構(gòu)為參照，分析氨基酸序列相近的新蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)。比較權(quán)威的蛋白質(zhì)同源模型構(gòu)建的服務(wù)器是鏈接在ExPASy網(wǎng)站上的Swiss Model考慮因素

4、：蛋白同源性，波動(dòng)性，關(guān)鍵位點(diǎn)差異2022/8/15生物信息學(xué)14第十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月軟件Insight IISybyl 免費(fèi)軟件 Modeller是最經(jīng)典的同源模建軟件，對(duì)學(xué)術(shù)用戶免費(fèi)：/modeller/swiss-model服務(wù)器也可以進(jìn)行在線模建：/SWISS-MODEL.html2022/8/1515第十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15生物技術(shù)制藥緒論16蛋白質(zhì)分子設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)工程: 運(yùn)用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能和分子遺傳學(xué)知識(shí),從改變或合成基因入手,定向地改造天然蛋白質(zhì)或設(shè)計(jì)制造新的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)工程與基因工程的區(qū)別：基因工程是通過基因操

5、作把外源基因轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)纳矬w內(nèi),并在其中進(jìn)行表達(dá),其產(chǎn)品還是該基因編碼的天然蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)工程則更進(jìn)一步根據(jù)分子設(shè)計(jì)的方案,通過對(duì)天然蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行改造,來實(shí)現(xiàn)對(duì)其所編碼蛋白質(zhì)的改造,其產(chǎn)品經(jīng)過改造的,具有了人類所需特點(diǎn)的蛋白質(zhì)。第十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Drug discovery:Successful processMore than 10 yearsMore than $300 millionMore than 10000 tested compoundsFor one drug!蛋白質(zhì)與藥物設(shè)計(jì)I. Choose a diseaseVI. MarketV. Cl

6、inical TrialsIV. Optimize leadIII. Find a lead compoundII. Choose a drug target第十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Discovering and Developing the One Drug2022/8/15生物信息學(xué)18第十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Ligand-based drug design2D-QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) Hansch Analysis2022/8/15生物信息學(xué)19log1/C=

7、 a(logP)2 + b logP +c+ d Es +k第十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1520先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生天然生物活性物質(zhì)以生物化學(xué)或藥理學(xué)為基礎(chǔ)的先導(dǎo)物以藥物的副作用為先導(dǎo)物以藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物用普篩的方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物第二十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月22CoMFAComparative Molecular Field AnalysisThe idea underlying a CoMFA is that differences in a target property are of

8、ten related to differences in the shapes of the non-covalent fields surrounding the tested molecules. Hypothesis: the tested conformation is the conformation to bind with receptor. (low-energy conformation)第二十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月232D3D第二十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月24Conformation SearchingConformation V

9、ariationEnergyStable Conformation第二十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月25superposition第二十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1526第二十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月27Box and Grid第二十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月28第二十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月29Probe Atom or Groupelectronic atom, ion or molecule with certain volume H2O Water, the Hydrophobic

10、 Probe H+ Electrostatic interaction CH3 Steric interactionC+ sp3 Electrostatic & Steric interactionO: sp2 carboxy oxygen atom N:= sp2 N with lone pair N3+ sp3 amine NH3 cation O- sp2 phenolate oxygen 第二十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月30Box and GridpKi =B(D1)+C(D2)+ .APLS:第三十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月31Steric CoMF

11、A Contour Map第三十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月32Electrostatic CoMFA Contour Map第三十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月33Exp.Pred.第三十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Receptor-based drug design2022/8/15生物信息學(xué)34分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，使得一些靶標(biāo)生物大分子的功能被闡明，三維結(jié)構(gòu)被測(cè)定計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了功能先進(jìn)的圖形工作站，極大地提高了計(jì)算和數(shù)據(jù)分析的速度和精度； 發(fā)展了許多藥物分子設(shè)計(jì)方法，如基于生物大分子三維結(jié)構(gòu)的分子對(duì)接(Molecular

12、Docking)方法和基于藥物小分子的三維定量構(gòu)效關(guān)系分析方法和數(shù)據(jù)庫搜尋方法等。第三十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15生物信息學(xué)35PDB statistics第三十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/1536AAAAAAAAAAAAAA第三十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月Find a Lead CompoundNMRBinding SiteProtein第三十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ProteinNO OBSERVABLE BIOLOGICAL EFFECT第三十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6

13、月13C NMRCCCHCHCHCH2CH2CH3CH3第三十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月CH2CH313C NMRCCCHCHCHCH2CH3第四十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ProteinOptimize epitope第四十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月ProteinOptimize epitopeOptimize epitope第四十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月LEAD COMPOUND第四十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月MeEpitope AEpitope B第四十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月L

14、ead compound第四十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月b-Adrenoceptor第四十六張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月b-AdrenoceptorADRENALINE第四十七張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月SALBUTAMOLb-Adrenoceptor第四十八張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月SALBUTAMOLa-Adrenoceptor第四十九張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月軟件舉例: Insight IIInsightII三維圖形環(huán)境軟件包，在揭示蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子結(jié)構(gòu)模擬與動(dòng)力學(xué)計(jì)算、基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)、抗體設(shè)計(jì)、

15、酶工程、生物分子間的相互作用（包括蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)與肽、蛋白質(zhì)與核酸、蛋白質(zhì)與有機(jī)小分子）、生物分子NMR、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等方面有著廣泛的應(yīng)用。2022/8/15生物信息學(xué)50第五十張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月軟件舉例: SybylStructuralBiology &Bioinformatics： ” SYBYL-X有著當(dāng)今最先進(jìn)、最現(xiàn)代的同源建模技術(shù)與工作流。用來解決諸如生物大分子建模以及生物信息學(xué)分析之類的結(jié)構(gòu)生物學(xué)設(shè)計(jì)任務(wù)。同源蛋白識(shí)別、從序列預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)與功能、配體結(jié)合位點(diǎn)分析以及3D建模技術(shù)等都包含在SYBYL-X軟件包里面?！?022/8/15生物信息學(xué)51第五十一張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十二張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十三張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十四張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十五張，PPT共六十二頁，創(chuàng)作于2022