1、綠色布洛芬合成方法分析布洛芬介紹布洛芬(Ibuprofen)是新一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物1。傳統(tǒng)的消炎止痛藥 阿司匹林已沿用了近百年，但它存在療效低、用藥量大(通常以克為單位)、有一 定副作用等缺點(diǎn)。布洛芬作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于 阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多2。2.經(jīng)典的布洛芬合成路線(Boots法)早期的布洛芬合成路線足以異丁基苯(1)為原料，經(jīng)傅克反應(yīng)生成對(duì)異丁基苯 乙酮(2)，再經(jīng)達(dá)村縮合(Darzens condensation)生成1-(4-異丁基苯基)丙醛(3)，最 后或經(jīng)氧化得布洛芬(4)，或是通過3的肟化反應(yīng)，再經(jīng)水解制得。合成反應(yīng)式如 圖

2、l所示。我國(guó)常州藥廠和新華藥廠分別用上述路線生產(chǎn)過布洛芬。常藥廠,簫華藥廠ClCH?C：OOCRCHv；CI-3如國(guó)3 T常州前廠Rih心菊廠轉(zhuǎn)世水辨：3圖1 Boots法合成布洛芬達(dá)村斯縮合反應(yīng)(Darzens Condensation Reaction)醛或酮與a一鹵代羧酸酯在強(qiáng)堿作用下發(fā)生類似于羥醛縮合的反應(yīng)后，失去 鹵離子而得到a,B-環(huán)氧羧酸酯。它經(jīng)水解后容易失羧而生成高一級(jí)的醛或酮。HCCH;C1CH2OGCH(CH2c 也3CHjCHON aCH34-異丁基苯乙酮CH30ch3_IFI水解un3 1cCHCOCHVINaOHCHCH2UI|aTT. .:ich33-（4-異丁苯基

3、）-2,3環(huán)氧丁酸異丙酯C CHCOONaVCH3中和脫段HC13-（4-異丁苯基-2,3環(huán)氧丁酸鈉圖2達(dá)村斯縮合反應(yīng)該合成路線是目前國(guó)內(nèi)較為成熟的適合工業(yè)生產(chǎn)的方法，但是存在著以下幾 個(gè)問題：3合成步驟繁瑣，分6步進(jìn)行；反應(yīng)過程中需要異丙醇鈉，若用 金屬鈉，存在安全隱患；若用NaOH，反應(yīng)周期長(zhǎng)，需要16 h；用原子的經(jīng)濟(jì) 性原則來衡量，原子利用率為40.03 %；這條合成路線原料利用率低、耗能 大，另外有大量無(wú)機(jī)鹽產(chǎn)生，成品的精制也很繁雜，生產(chǎn)成本高，污染較嚴(yán)重， 不能體現(xiàn)綠色化學(xué)的宗旨。3. 1-（4-異丁基苯基）乙醇羰化法（BHC法）合成布洛芬近十余年來，對(duì)化學(xué)工業(yè)的“清潔生產(chǎn)”呼聲日

4、益高漲，期望不論是原料、助 劑、合成路線的選擇還是生產(chǎn)工藝的確定，盡可能滿足原子經(jīng)濟(jì)性高、零排放的 要求，以確保減少或消除對(duì)人類健康或環(huán)境的危害。1992年，美國(guó)Hoechst-Celanese公司與Boots公司聯(lián)合開發(fā)實(shí)現(xiàn)了通過1-（4-異丁 基苯基）乙醇（5）（IBPE）的羰化反應(yīng)合成布洛芬的工業(yè)化生產(chǎn)（稱作BHC法），并建成 一套年產(chǎn)布洛芬3500噸的裝置4，因此而獲得1997年度美國(guó)“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn) 獎(jiǎng)”的變更合成路線獎(jiǎng)。合成路線見圖3。其中羰化反應(yīng)步采用PdCl2(PPh3)2作催化劑，在1BPE / PdCl2(PPh3)2=1500,反 應(yīng)溫度130C,CO壓力16.5MPa

5、，1BPE本身為溶劑或以甲乙酮(MEK)為溶荊的反應(yīng) 條件下，在10%26%的鹽酸介質(zhì)中反應(yīng)4 h,轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，布洛芬的選擇 性為96%。與經(jīng)典的Boots工藝相比，BHC工藝是一個(gè)典型的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)，不但合成簡(jiǎn) 單，原料利用率高，而且無(wú)需使用大量溶劑和避免產(chǎn)生大量廢物，對(duì)環(huán)境造成的 污染小。Boots工藝肟化法從原料到產(chǎn)物要經(jīng)過六步反應(yīng)，每步反應(yīng)中的底物只 有一部分進(jìn)入產(chǎn)物，所用原料中的原子只有40.03 %進(jìn)入最后產(chǎn)品中。而BHCX 藝只需三步反應(yīng)即可得到產(chǎn)品布洛芬，其原子經(jīng)濟(jì)性達(dá)到77.44%，也就是說新 方法可少產(chǎn)廢物37%。如果考慮副產(chǎn)物乙酸的回收，BHC合成布洛芬工藝的原子

6、 有效利用率則高達(dá)99%，表1和表2分別列出了兩種方法的原子經(jīng)濟(jì)性對(duì)比情況。表1 Boots S合成布洛芬的原子經(jīng)濟(jì)性位成物分子式顧分于質(zhì)量產(chǎn)物中被利用的分子式相對(duì)分fAft產(chǎn)街中未被利用的分子式相對(duì)分于質(zhì)量54133H110Q皿2775122.5】3島岫KW-S680我比。他S由。190甌1933033HA3633*3音計(jì)布裕芬分子式廢物3V扁觸5145CijHibQj頌308.5表2 BHC法合成布洛芬的原子經(jīng)濟(jì)性辰應(yīng)物分子式相癖子質(zhì)星產(chǎn)物中被利用的分式相對(duì)分子質(zhì)焙產(chǎn)物中未被利用的分子式相對(duì)分子質(zhì)板J34CidHu133H1fi&用。2759&2為2co2S 1CO28合計(jì)布南芬分子式.康

7、物CuHbNU遍烏3日】占0；猴60BHC合成布洛芬工藝盡管具有很多的優(yōu)點(diǎn)，但也存在著一個(gè)尚待進(jìn)一步解決的 問題，即關(guān)鍵步羰化反應(yīng)的貴金屬Pd催化劑的分離回收和循環(huán)利用問題。為此， 以尋找簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的催化劑回收為核心，人們做了大量的研究工作。研究表明5，催化羰基化反應(yīng)一步的活性和選擇性受CO壓力影響很大，只是在 高壓(1634 MPa)下，布洛芬的擇性才可達(dá)到96%以上。在6.8MPa以下時(shí)，布洛 芬的選擇性不足68%，并且TOF值很低(50100 h-i)6。Jang等在原來PdCl2(PPh3)2 催化體系中加人CuCl2,使反應(yīng)在低壓下進(jìn)行也可獲得高的選擇性(98%)，但催 化活性仍較低

8、。合成布洛芬的其它方法William等7 報(bào)道了利用對(duì)異丁基苯乙烯氤化再水解的方法合成布洛芬，如圖4 所示。這條路線要使用新蒸餾的毒性物HCN，易放熱低聚，另外產(chǎn)率也不高。HCN/NCOOH【卞4圖4異丁基苯乙烯氧化法合成布洛芬John等8 發(fā)現(xiàn)丙二酸類衍生物和三醋酸芳基鉛(8 )可迅速發(fā)生芳基取代應(yīng)，并 有很高的產(chǎn)率。他們把這一反應(yīng)應(yīng)用到合成布洛芬中，上述芳基取代產(chǎn)物(9 )經(jīng) 水解、脫羧后即得布洛芬，合成路線如圖5所示。所需三醋酸芳基鉛的制備已有 報(bào)道9，但需多步反應(yīng)，并且，這條布洛芬合成路線使用到對(duì)人體有害和對(duì)環(huán)境 有污染的鉛化物，不利于工業(yè)生產(chǎn)。脫酸COOH4從對(duì)異丁基苯乙烯(6)(p

9、-isobutylstylrene, IBS)出發(fā)101可通過(1)氫甲酰化和氧 化；(2)氫酯化和水解；(3)氫羧化反應(yīng)制得布洛芬，合成路線見圖6所示。該法具 有原料易得，原子經(jīng)濟(jì)性高等特點(diǎn)，符合綠色化工要求，頗受人們關(guān)注。圖6對(duì)異丁基苯乙烯羰基化合成布洛芬結(jié)束語(yǔ)布洛芬的合成有多種方法但目前已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化的僅有Boots法和BHC法。BHC 工藝是迄今布洛芬生產(chǎn)中最為先進(jìn)的技術(shù)，這一方法具有合成簡(jiǎn)單、原子經(jīng)濟(jì)性 高、污染小的特點(diǎn)，是典型的環(huán)境友好清潔生產(chǎn)工藝。如果能進(jìn)一步解決BHC 工藝中貴金屬催化劑的分離回收問題，BHC工藝將更加完美。參考文獻(xiàn)Jang E J;Lee K H;Lee J S

10、;Kim, Y. G Hydrocarboxylation of 1-(4-isobutylphenyl) ethanol catalyzed by heterogeneous palladium catalystsTetrahedron 1986, 42, 4095.Jayasree S;Seayad A;Chaudhari R V Highly active supported palladium catalyst for the regioselective synthesis of 2-arylpropionic acids by carbonylationDrugs 1990, 40

11、, 91.張學(xué)紅.布洛芬新工藝對(duì)綠色化學(xué)的貢獻(xiàn).太原科技2003,3,16.Sheldon,R.A. Chemtech 1944, 24, 38.Uemura, T;Zhang, X;Matsumnra, K;Sayo, N;Kumobayaashi, H;Ohta, T;Nozaki, K;Takaya, H. EP 400892, 1990 Chem.Abstr.1991,113, 80954Seayad, A;Kelkar, A. A, Stud. Sci, Catal. 1988,113,883Riley D P;German D P;Beck G R;Heintz,R MChem 1985, 50, 5370Jayasree S;Seayad A;Chaudgari R V Novel Palladium(II) Complex Containing a Chelating Anionic N-O Ligand: Efficient Carbonylation CatalystTetrahedron Lett 1980, 21, 965.Seayad A;Jayasree S;Chaudgari R V Carbonylation of 1-arylethanols using homogeneous