1、 炎癥介質(zhì)與細(xì)胞因子 重癥醫(yī)學(xué)科 楊麗麗2021/7/20 星期二1SIRS感染 敗血癥SIRS是指感染或非感染因素作用于機(jī)體而引起的一種難以控制的全身性炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome）其它其他燒傷胰腺炎細(xì)菌真菌創(chuàng)傷病毒寄生蟲2021/7/20 星期二2SIRS的臨床表現(xiàn)(1) 體溫 : 38或 90/min； (3) 呼吸增快 : 20/min或過度換氣PaC0212109/L或0.10。2021/7/20 星期二3 感染、創(chuàng)傷等病因組織損傷補(bǔ)體激活（C3a、C5a和C5b-9）白細(xì)胞貼壁、粘附和瘀滯巨噬細(xì)胞激活PGE2、白三烯

2、B4、血栓素等呼吸爆發(fā)活性氧生成攻擊細(xì)胞膜血管內(nèi)皮損傷蛋白水解酶釋放（彈力酶、膠原酶、組織蛋白酶等）TNF、IL-1、PAF等全身炎癥反應(yīng)綜合征2021/7/20 星期二4一、炎癥細(xì)胞激活和炎癥介質(zhì)的異常釋放炎癥反應(yīng)的基本因素：炎癥細(xì)胞：巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞炎癥介質(zhì)：TNF、IL、PAF、LTs、PGs、粘附分子、自由基、溶酶體酶、蛋白酶、緩激肽、補(bǔ)體系統(tǒng)。它們之間形成瀑布樣連鎖反應(yīng)，使炎癥反應(yīng)失控。靶細(xì)胞：器官或系統(tǒng)的實(shí)質(zhì)細(xì)胞、上皮細(xì)胞效應(yīng)：微循環(huán)障礙和內(nèi)臟器官代謝功能和形態(tài)損傷；凝血功能紊亂、微血管微血栓形成。2021/7/20 星期二5炎癥細(xì)胞激活（activia

3、tion of inflammatory cells）中性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞變形脫顆粒分泌炎癥介質(zhì)表達(dá)粘附分子炎癥細(xì)胞激活2021/7/20 星期二6炎癥介質(zhì)的泛濫 在炎癥過程中由細(xì)胞釋放或由體液產(chǎn)生的、參與或引起炎癥反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)稱為炎癥介質(zhì)（inflammatory mediators）炎癥介質(zhì)的特點(diǎn)： 來源于細(xì)胞或血漿 通過受體介導(dǎo)或激活發(fā)揮作用 可使靶細(xì)胞產(chǎn)生第二級炎癥介質(zhì) 一種介質(zhì)可作用于一種或多種靶細(xì)胞 有潛在的致?lián)p傷能力2021/7/20 星期二7二、炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代

4、謝產(chǎn)物2021/7/20 星期二8細(xì)胞因子細(xì)胞因子（cytokine）是多種細(xì)胞所分泌的能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化、調(diào)節(jié)免疫功能、參與炎癥發(fā)生和創(chuàng)傷愈合等具有生物活性的低分子量蛋白質(zhì)或多肽的總稱。細(xì)胞因子都是低分子量蛋白質(zhì)主要由免疫細(xì)胞分泌，在炎癥及免疫反應(yīng)過程調(diào)節(jié)反應(yīng)的幅度及持續(xù)時間。通過靶細(xì)胞表面的高親和受體作用，多個細(xì)胞因子相互作用于受體形成 細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)不同于內(nèi)分泌激素,它產(chǎn)生作用為局部性及短暫性。作用強(qiáng), 低濃度即顯示生物學(xué)效應(yīng)。多種細(xì)胞因子有刺激生長及增強(qiáng)機(jī)體功能等調(diào)節(jié)作用，而導(dǎo)致免疫及炎癥 反應(yīng)增強(qiáng), 而IFN-及TNF- 產(chǎn)生低調(diào)節(jié)作用。2021/7/20 星期二9細(xì)胞因子按功能分類

5、六大類（按功能分類）： 白細(xì)胞介素（interleukins，ILs） 干擾素(interferon，IFN) 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factorTNF） 集落刺激因子(colony- stimulating factor，CSF) 趨化因子（chemokines） 生長因子（growth factor，GF）2021/7/20 星期二10細(xì)胞因子的生物學(xué)活性介導(dǎo)天然免疫 介導(dǎo)天然免疫的細(xì)胞因子主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌，表現(xiàn)抗病毒和細(xì)菌感染的作用。 I型干擾素、IL-15和IL-12是三種重要的抗病毒細(xì)胞因子。 TNF、IL-1、IL-6和趨化因子又被稱為前炎癥細(xì)胞因子，

6、是啟動抗菌炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答 介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子主要由抗原活化的T淋巴細(xì)胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應(yīng)。誘導(dǎo)凋亡 激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是一種重要的免疫應(yīng)答負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)制。刺激造血2021/7/20 星期二112021/7/20 星期二122021/7/20 星期二13TNF 主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞分泌，具有高親和力的TNF受體存在于肝、腎、肺、腸、肌肉及多種細(xì)胞表面。 它有多種生物學(xué)效應(yīng), 它對血管內(nèi)皮細(xì)胞、白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、破骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞等具有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)。啟動瀑布式炎癥級聯(lián)反應(yīng)參與組織細(xì)胞損傷激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)參與

7、創(chuàng)傷后的高代謝 2021/7/20 星期二14 高濃度- 內(nèi)分泌效應(yīng) （1）作為內(nèi)源性致熱源，可直接作用于下丘腦神經(jīng)元而引起 發(fā)熱，可激活嗜中性粒細(xì)胞的作用。 （2）協(xié)同IL-1、IL-6誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期蛋白； （3）促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞脫顆粒，產(chǎn)生超氧陰離子、過氧化氫， 增加對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。 （4）引起代謝紊亂，導(dǎo)致惡液質(zhì)； （5）介導(dǎo)內(nèi)毒素致感染性休克。 （6）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面產(chǎn)生促凝因子，而抑制內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗 凝活性的蛋白C，從而使內(nèi)皮細(xì)胞表面由抗凝表面轉(zhuǎn)化為促凝表面，引起全身彌漫性血管內(nèi)凝血，在局部引起組織壞死。 （7）抑制骨髓造血干細(xì)胞的分裂；2021/7/20 星期二15IL

8、-6T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6，因而作用靶細(xì)胞廣泛，從而在細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮多種效應(yīng)，如：T細(xì)胞、B細(xì)胞刺激因子，參與免疫調(diào)節(jié)；誘導(dǎo)肝細(xì)胞合成急性期反映蛋白，刺激肝臟合成纖維蛋白原等血漿蛋白，參與促凝反應(yīng)；刺激造血；防御作用等。血漿IL-6水平可作為細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)激活的一個標(biāo)志，反映宿主炎癥反應(yīng)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)度，可作為反映膿毒癥預(yù)后的一個指標(biāo)。2021/7/20 星期二16IL-1主要由活化的單核-巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可通過多種途徑發(fā)揮廣泛生物學(xué)效應(yīng)，在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程中起重要作用。作為內(nèi)源性致熱源，引起發(fā)熱；參與免疫應(yīng)答，并刺激靶細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因

9、子；參與炎癥反應(yīng)（促進(jìn)單核巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成多種細(xì)胞因子、粘附分子等多種炎癥介質(zhì)，促進(jìn)合成急性期反應(yīng)蛋白等作用）；促進(jìn)傷口愈合。2021/7/20 星期二17INF單核細(xì)胞分泌INF成纖維細(xì)胞分泌INF活化T細(xì)胞/NK細(xì)胞分泌 型干擾素激活巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)活性。 I型干擾素2021/7/20 星期二18炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物2021/7/20 星期二19（一）組胺（histamine）：廣泛分布于各種組織中，以肺、腸、皮膚含量最高。肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中

10、、血小板、壞死組織均可產(chǎn)生組氨。引起肥大細(xì)胞脫顆粒的因素：創(chuàng)傷、寒冷、熱等物理因素，與抗體結(jié)合所致的免疫反應(yīng)，補(bǔ)體片斷（C3a和C5a），白細(xì)胞來源的組胺釋放蛋白，神經(jīng)多肽，細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素）等。一、血管活性胺類2021/7/20 星期二20在細(xì)胞膜上至少存在有3種組胺受體亞型，即H1、H2、H3受體。組胺作用于不同的受體，可產(chǎn)生甚至完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。H1 環(huán)磷酸鳥苷 血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮 細(xì)動脈擴(kuò)張、細(xì) 靜脈通透H2 環(huán)磷酸腺苷 引起平滑肌松弛，尤其是調(diào)節(jié)免疫 應(yīng)答而發(fā)揮抗炎作用H3能反饋性地抑制組胺的合成和釋放作用時間短，易被組胺酶滅活。炎癥早期出現(xiàn)。組胺還能使支氣管、

11、小腸平滑肌收縮痙攣；促進(jìn)粘液腺分泌，有致痛作用等。促進(jìn)組織生長和修復(fù)2021/7/20 星期二21（二）5羥色胺 存在主要在哺乳動物消化道胃腺、腸腺上皮細(xì)胞之間的嗜銀細(xì)胞內(nèi)，血小板、中樞神經(jīng)組織、受損傷的組織細(xì)胞也可釋放。 作用同組胺，使血管壁通透性，還能引起痛覺反應(yīng)。使血管通透性增大的作用比組胺大。2021/7/20 星期二22二、血管活性酸性脂類 血管活性酸性脂類是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，有前列腺素（PG）和白細(xì)胞三烯（LT）。花生四烯酸是二十碳不飽和脂肪酸，正常存在于細(xì)胞膜磷脂內(nèi)。在炎癥刺激如化學(xué)、物理和其它炎癥介質(zhì)作用下，細(xì)胞的磷脂酶被激活，而從膜磷脂釋放出花生四烯酸。在炎癥時，嗜中性粒

12、細(xì)胞的溶酶體是磷脂酶的重要來源。分解代謝途徑 環(huán)氧化酶途 前列腺素 脂質(zhì)氧化酶途徑 白細(xì)胞三烯 2021/7/20 星期二23（一）白細(xì)胞三烯酸 作用增強(qiáng)血管通透性； 是強(qiáng)有力的白細(xì)胞趨化因子和血小板凝聚因子； 可使血管收縮、引起平滑性收縮，使支氣管痙攣 但這些作用不是同時相的，它們通過不同角度參與炎癥。（二）前列腺素作用擴(kuò)張毛細(xì)血管、增強(qiáng)通透性，吸引白細(xì)胞游出； 增強(qiáng)組織胺、緩激肽的致痛作用； 熱原（發(fā)熱時，腦脊髓液中PG增多）； 能增強(qiáng)膠原生物合成，促進(jìn)炎區(qū)纖維化。 PG在低濃度時，促炎作用；藥理劑量時，抑炎作用。 阿斯匹林、消炎痛、水楊酸鈉等抗炎劑有抑制PG合成作用；腎上腺糖皮質(zhì)激素抑制

13、PG的合成和釋放 。2021/7/20 星期二24炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物2021/7/20 星期二25白細(xì)胞游出是炎癥反應(yīng)的最重要指征，白細(xì)胞從血管內(nèi)到血管外游出包括白細(xì)胞邊集、粘著、游出等階段，粘附分子在白細(xì)胞粘著過程起重要作用。粘附分子包括：選擇蛋白類、免疫球蛋白類、整合蛋白類、粘液樣糖蛋白類。2021/7/20 星期二26炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物活性氧代謝產(chǎn)物2021/7/20 星期二27 活性氧代謝產(chǎn)物： 主要來自嗜中性粒細(xì)胞和

14、單核細(xì)胞 功能： 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致血管通透性增加； 滅活抗蛋白酶（如可滅活1抗胰蛋白酶），導(dǎo)致蛋白酶活性增加，可破壞組織結(jié)構(gòu)成分，如彈力纖維； 損傷紅細(xì)胞或其它實(shí)質(zhì)細(xì)胞。 2021/7/20 星期二28炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO2021/7/20 星期二29補(bǔ)體系統(tǒng)(complement system)是存在于正常人和動物血清與組織液中的一組經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體是由30余種可溶性蛋白、膜結(jié)合性蛋白和補(bǔ)體受體組成的多分子系統(tǒng)，故稱為補(bǔ)體系統(tǒng)。在炎癥的復(fù)雜環(huán)境中，激活補(bǔ)體有來自三大方面的因素：來自病

15、源微生物，其抗原與抗體結(jié)合，通過經(jīng)典途徑激活；內(nèi)毒素通過旁路途徑激活。 壞死組織釋放的酶激活，如C3、C5。激肽、纖維蛋白和降解系統(tǒng)的激活，其產(chǎn)物也能激活補(bǔ)體。2021/7/20 星期二302021/7/20 星期二31補(bǔ)體的生物學(xué)功能1、溶菌和細(xì)胞溶解作用2、調(diào)理作用：血清調(diào)理素（如抗體、補(bǔ)體）與 細(xì)菌及其他顆粒物結(jié)合，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。 3、免疫粘附4、炎癥介質(zhì)作用 激肽樣作用：能使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起炎性滲出和水腫。（C2a） 過敏毒素作用：能使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，平滑肌收縮和支氣管痙攣等癥狀。 （C3a、C4a和

16、C5a) 趨化作用:能吸引中性粒細(xì)胞和單核-吞噬細(xì)胞向炎癥病灶部位聚集，發(fā)揮吞噬作用，釋放炎性介質(zhì)引起或增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。( C3a和C5a)2021/7/20 星期二32炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO2021/7/20 星期二33 有三種與炎癥有關(guān)的肽類，即緩激肽、胰激肽、蛋氨酰賴氨酰緩激肽。 產(chǎn)生肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種球蛋白即血漿中的激肽原。 激肽系統(tǒng)的激活最終產(chǎn)生均產(chǎn)生緩激肽，后者可引起細(xì)動脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞收縮、細(xì)靜脈通透性增加，以及血管以外的平滑肌收縮。緩激肽很快被血漿和組織內(nèi)的激肽酶滅活，其作用主要局限在血管通透性

17、增加的早期。 2021/7/20 星期二34炎癥介質(zhì)的種類 細(xì)胞源性 血漿源性細(xì)胞因子 補(bǔ)體脂類炎癥介質(zhì) 緩激肽粘附分子 纖維蛋白原降解產(chǎn)物氧自由基與NO2021/7/20 星期二35血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷組織損傷內(nèi)外源凝血途徑激活凝血酶廣泛微血栓形成和器官微循環(huán)障礙2021/7/20 星期二36主要炎癥介質(zhì)的作用功能炎癥介質(zhì)種類血管擴(kuò)張組織胺、緩激肽、PGE2、PGD2、PGF2、PGI2、NO血管通透性升高組織胺、緩激肽、C3a、C5a、LTC4、LTD4、LTE4 PAF、活性氧代謝產(chǎn)物、P物質(zhì)趨化作用C5a、LTB4、細(xì)菌產(chǎn)物、嗜中性粒細(xì)胞陽離子蛋白、細(xì)胞因子（例如IL-8）發(fā)熱細(xì)胞因子（IL-1、IL-6、和TNF等）、疼痛PGPGE2、緩激肽組織損傷氧自由基、溶酶體酶、NO2021/7/20 星期二37 炎癥介質(zhì)的作用有兩點(diǎn)要注意： （1）不同介質(zhì)系統(tǒng)相互之間有著密切的聯(lián)系 ，這些炎癥介的作用是交織在一起的。 （2）幾乎