1、中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合工程有限公司無菌原料GMP設(shè)計(jì)及要求國(guó)藥工程 李忠德無菌原料藥GMP設(shè)計(jì)及要求本次技術(shù)交流，主要包括以下方面：一、無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求二、無菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法三、無菌原料藥生產(chǎn)車間GMP設(shè)計(jì)要求四、無菌原料藥生產(chǎn)車間安全等法規(guī)要求一、無菌藥品生產(chǎn)的相關(guān)法規(guī)要求（一）中國(guó)新版GMP（2010年修訂）要求:新版GMP(2011.3.1實(shí)施），五個(gè)附錄同時(shí)修訂：無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品、中藥制劑中國(guó)GMP（2010年修訂）“附錄一：無菌藥品”對(duì)無菌藥品的生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行了規(guī)定：潔凈等級(jí)微生物監(jiān)測(cè)潔凈區(qū)監(jiān)控 1、無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)注意：表中分為“靜態(tài)

2、”和“動(dòng)態(tài)”兩種狀態(tài)。 潔凈度級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動(dòng)態(tài)0.5m5m0.5m5mA級(jí)352020352020B級(jí)3520293520002900C級(jí)35200029000352000029000D級(jí)352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定 2、潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別浮游菌Cfu/m3沉降菌（90mm）Cfu/4小時(shí)表面微生物接觸碟（55mm）Cfu/碟5指手套Cfu/手套A級(jí)1111B級(jí)10555C級(jí)1005025D級(jí)20010050注：上述標(biāo)準(zhǔn)均為“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。 3、對(duì)潔凈生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)測(cè)要求溫度、濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子數(shù)沉降菌、浮游菌、表面接觸菌4、較原98版G

3、MP標(biāo)準(zhǔn)要求提高之處潔凈區(qū)分級(jí)的改變?cè)瓉碛?00級(jí)、1萬級(jí)、10萬級(jí)、30萬級(jí)等，新版均改為與歐盟標(biāo)準(zhǔn)相當(dāng)?shù)腁/B/C/D級(jí)。潔凈區(qū)的潔凈度要求為“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第八、第九條）對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。（第十條、第十一條）5、自凈時(shí)間（恢復(fù)時(shí)間）生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)1520分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。（第十條）自凈時(shí)間，是一個(gè)潔凈區(qū)維持潔凈度的能力。6、目前國(guó)外無菌藥品生產(chǎn)GMP比較表參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級(jí)ISPE無菌指南環(huán)境分級(jí)5級(jí)7級(jí)8級(jí)受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）受控未分級(jí)（CNC）歐盟GMP附錄1第4卷無菌藥品的生

4、產(chǎn)（2009年3月生效）（與2007年出版的PIC/SGMP附錄1相似）級(jí)別ABCD不作規(guī)定靜態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5m3520352035200035200005m20（ISO4.8）29290029000動(dòng)態(tài)每立方米最大允許的微粒數(shù)量0.5m35203520003520000不作規(guī)定5m20290029000不作規(guī)定最大活微生物的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3110100200參考標(biāo)準(zhǔn)描述分級(jí)ISPE無菌指南環(huán)境分級(jí)5級(jí)7級(jí)8級(jí)受控未分級(jí)（有局部監(jiān)控）受控未分級(jí)（CNC）FDA，2004年10月出版的工業(yè)指南；無菌工藝指南動(dòng)態(tài)每立方英尺最大允許的微粒數(shù)量0.5mISO5（Class100）I

5、SO7（Class10000）ISO8（Class100000）不作規(guī)定見ISPE生物制藥的指南浮游菌的標(biāo)準(zhǔn)是cfu/m3110100不作規(guī)定二、無菌藥品工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)及其控制方法（一）無菌藥品的質(zhì)量質(zhì)量源于設(shè)計(jì)質(zhì)量形成于生產(chǎn)全過程無菌產(chǎn)品的質(zhì)量不能完全依賴于對(duì)成品的無菌度測(cè)試結(jié)合FDA工藝驗(yàn)證指南要求，工藝驗(yàn)證與設(shè)備驗(yàn)證流程業(yè)主單位設(shè)計(jì)單位 目標(biāo)/要求（項(xiàng)目設(shè)計(jì)）四單位 URS制定 設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ） 安裝確認(rèn)（IQ） 運(yùn)行確認(rèn)（OQ）業(yè)主單位 性能確認(rèn)（PQ） 產(chǎn)品工藝性能確認(rèn)PPQ（原產(chǎn)品工藝驗(yàn)證PV） 商業(yè)化生產(chǎn) 持續(xù)工藝核查四單位=業(yè)主單位供貨商設(shè)計(jì)單位工程公司（二）無菌工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制

6、的重要步驟1、確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)無菌生產(chǎn)核心區(qū)概念（高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)）核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計(jì)必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。如何確定無菌生產(chǎn)核心區(qū)？A、產(chǎn)品流向B、容器/包裝物流向C、操作人員D、工藝設(shè)備 2、無菌生產(chǎn)典型的核心區(qū)無菌藥品的結(jié)晶、過濾、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包區(qū)滅菌后的鋁桶/復(fù)合蓋進(jìn)入無菌操作的區(qū)域產(chǎn)品/容器在無菌操作區(qū)內(nèi)暴露的區(qū)域任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域滅菌后的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域采用熱壓滅菌的容器/包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域容器/包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后

7、等待滅菌以進(jìn)入無菌操作區(qū)無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域滅菌后的設(shè)備的組裝 （三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風(fēng)險(xiǎn)控制1、核心區(qū)的污染類型塵埃粒子污染微生物污染2、污染物來源及降低風(fēng)險(xiǎn)的方法污染類型舉例來源（舉例）降低風(fēng)險(xiǎn)的方法（消除污染或稀釋通風(fēng)）非活性(微粒)金屬微粒服裝纖維設(shè)備操作人員的服裝外界空氣供水通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌穿和脫工作服區(qū)域分開純化水系統(tǒng)活性(微生物)細(xì)菌（繁殖體和芽孢）酵母菌、霉菌人員水外界空氣設(shè)備、工具輔料、活性成分使用自動(dòng)化技術(shù)、機(jī)器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對(duì)無菌核心

8、區(qū)的干擾用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子穿和脫工作服區(qū)域分開溶液的無菌過濾（0.2m）用蒸汽或輻射對(duì)容器/膠塞進(jìn)行滅菌內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)）來源某些微生物的細(xì)胞膜碎片（通常在水中）濕的設(shè)備更換組件，濕的容器/器具暴露的一段時(shí)間后限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時(shí)間等。熱的氫氧化納溶液干熱滅菌（250），時(shí)間依據(jù)具體設(shè)備制定 3、環(huán)境污染控制方法常規(guī)的潔凈室技術(shù)限制進(jìn)出隔離系統(tǒng)（RABS）隔離器無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器（五）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）1、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）定義：使用硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部

9、環(huán)境符合ISO5級(jí)（A級(jí)）要求的無菌操作系統(tǒng)。 2、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）分類：主動(dòng)型RABS圖1：被動(dòng)型RABS圖2： 3、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）特性：RABS并沒有專用的設(shè)計(jì)模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的特性：硬隔斷圍護(hù)結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實(shí)現(xiàn)完全物理隔離。單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供5級(jí)環(huán)境。手套口、半身衣和/或自動(dòng)化裝置：用于操作者在內(nèi)包操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護(hù)結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。手套和交叉設(shè)置的長(zhǎng)袖手套口在安裝時(shí)應(yīng)無菌；以后應(yīng)適時(shí)對(duì)手套進(jìn)行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進(jìn)行在線滅菌（SIP）。如不能在線滅菌

10、，應(yīng)用高壓滅菌器對(duì)這些部件進(jìn)行滅菌，并通過適當(dāng)?shù)某绦颍ㄈ绮捎肦TP）送至RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器等物料，應(yīng)防止無菌表面與非5級(jí)環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對(duì)RABS系統(tǒng)內(nèi)對(duì)所有非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行“高級(jí)別消毒”。 所在房間的潔凈級(jí)別至少為動(dòng)態(tài)條件下7級(jí)。有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因?yàn)檫@種情況增加了對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，所以要求采用如下措施來維持RABS保護(hù)的理念：-規(guī)定在開門干預(yù)操作后對(duì)非產(chǎn)品接觸表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)母呒?jí)別消毒。-采用具有干預(yù)操作報(bào)警記錄的上鎖門或互鎖門，并強(qiáng)制進(jìn)行適當(dāng)?shù)那鍒?chǎng)。-當(dāng)門被打開時(shí)，圍護(hù)結(jié)構(gòu)中的正壓氣

11、流進(jìn)入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進(jìn)入到關(guān)鍵區(qū)域。-在圍護(hù)結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當(dāng)設(shè)置5級(jí)區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的5級(jí)環(huán)境。這種情況的舉例如下：要求在RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設(shè)備的裝配。要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（如某些粉劑內(nèi)包灌裝操作）（六）隔離器1、隔離器定義能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合ISO5級(jí)（A級(jí)）條件的凈化裝置。2、隔離器分類圖3：正壓密閉型隔離器圖4：正壓開放式隔離器圖5：負(fù)壓密閉型隔離器 （七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較1、傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個(gè)潔凈室環(huán)境，

12、人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用A級(jí)層流保護(hù)。2、關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達(dá)到空氣動(dòng)力學(xué)隔離，無規(guī)定的壓差。3、關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動(dòng)化系統(tǒng)（過氧化氫），RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑）4、綜合對(duì)比表傳統(tǒng)潔凈室、限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計(jì)中需考慮的問題 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)隔離程度通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進(jìn)行隔離優(yōu)于潔凈室優(yōu)于其它技術(shù)設(shè)施初始成本作為參考點(diǎn)成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。與設(shè)備相關(guān)成本較高被動(dòng)型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大

13、隔離器設(shè)備可能較為昂貴廠房投資和運(yùn)行成本可大降低設(shè)施交付時(shí)間作為參考點(diǎn)建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時(shí)較長(zhǎng)設(shè)施運(yùn)行工作較復(fù)雜涉及更多項(xiàng)目元素和供應(yīng)商設(shè)備更為復(fù)雜設(shè)施的占地面積大大降低（不需要無菌更衣室等） 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)確認(rèn)障礙作為參考點(diǎn)相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決相應(yīng)問題已經(jīng)充分確定并易于解決確認(rèn)時(shí)間作為參考點(diǎn)，6到9個(gè)月典型的為6到9個(gè)月，但可能更長(zhǎng)典型的為6至9個(gè)月，但可能因去污染程序開發(fā)和驗(yàn)證而更長(zhǎng)較長(zhǎng)的時(shí)間周期是其內(nèi)在要求的反映而不是存在任何無法克服的技術(shù)障礙運(yùn)行成本作為參考點(diǎn)可能稍高于傳統(tǒng)潔凈室比潔凈室成本約低75%，主要與空調(diào)系統(tǒng)運(yùn)行費(fèi)

14、用相關(guān)其它節(jié)約費(fèi)用包括潔凈服、供應(yīng)品、人力、環(huán)境監(jiān)控 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)操作障礙人員依賴性高對(duì)于已確定工藝的改動(dòng)很小已知的設(shè)備實(shí)體易于從之前運(yùn)行模式轉(zhuǎn)換與隔離器相比易于從現(xiàn)有生產(chǎn)線進(jìn)行改進(jìn)需要新部件必需改變舊模式環(huán)境處理 由穿潔凈服的人員進(jìn)行去污染操作可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定由穿潔凈服的人員采用殺孢子劑進(jìn)行高級(jí)別消毒可重現(xiàn)性和驗(yàn)證不穩(wěn)定使用殺孢子劑通過自動(dòng)化程序進(jìn)行可重現(xiàn)的去污染操作可以驗(yàn)證對(duì)人員的影響嚴(yán)重受人員影響在進(jìn)行開門干預(yù)操作時(shí)環(huán)境隔離效果不如隔離器。生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)對(duì)操作人員的保護(hù)有限。更遠(yuǎn)離關(guān)鍵區(qū)域生產(chǎn)有害產(chǎn)品時(shí)隔離器提高了操作人員的

15、安全性隔離器存在的風(fēng)險(xiǎn)比RABS低 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)線運(yùn)行污染的風(fēng)險(xiǎn)取決于潔凈服和人員的行為與傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)相比大大降低了污染的風(fēng)險(xiǎn)。由于RABS系統(tǒng)缺乏確定的壓差，而是通過氣流來克服這一點(diǎn)，因此（相比較而言）隔離器系統(tǒng)能夠更進(jìn)一步地降低風(fēng)險(xiǎn)。因可實(shí)現(xiàn)完全且不間斷的環(huán)境隔離而使得污染風(fēng)險(xiǎn)更低清潔人工在處理有害產(chǎn)品時(shí)比較困難對(duì)有害產(chǎn)品清潔方面要安全得多可進(jìn)行完全的在位清洗（CIP）復(fù)雜性作為參考點(diǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性通常比隔離器更低更容易對(duì)傳統(tǒng)潔凈室工藝設(shè)備進(jìn)行改造要求更多的控制、設(shè)備和儀表去污染操作需要增加額外的部件系統(tǒng)和控制集成問題會(huì)非常重

16、要 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)生產(chǎn)轉(zhuǎn)換作為參考點(diǎn)生產(chǎn)批次、部件更換簡(jiǎn)便產(chǎn)品更換時(shí)更求內(nèi)部清潔轉(zhuǎn)換過程中生物污染的風(fēng)險(xiǎn)升高生產(chǎn)批次、部件更換相對(duì)簡(jiǎn)便產(chǎn)品更換時(shí)要求內(nèi)部清潔新穎性作為參考點(diǎn)很小有些公司幾乎沒有隔離器有些公司具有大量經(jīng)驗(yàn)尚未確定的問題作為參考點(diǎn)與隔離器相比容易實(shí)施技術(shù)仍在發(fā)展有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢(shì)一旦完全投入運(yùn)行能力更強(qiáng)更新的一種技術(shù)仍在發(fā)展有危險(xiǎn)的新產(chǎn)品采用隔離器可能更具有優(yōu)勢(shì)有害產(chǎn)品的密閉可能性無有限非常好 問題傳統(tǒng)潔凈室（單向流系統(tǒng)和垂簾）限制進(jìn)出屏障系統(tǒng)（RABS）隔離器系統(tǒng)法規(guī)前景越來越不被接受。不再是設(shè)計(jì)首選。

17、公認(rèn)對(duì)傳統(tǒng)潔凈室設(shè)備而言是很大的進(jìn)步，但是在產(chǎn)品隔離方面不能與隔離器相比。公認(rèn)為高級(jí)行業(yè)展望不再是大型制藥公司的設(shè)計(jì)選項(xiàng)。很大程度上已經(jīng)確證有有局限不確定因素較少就等于風(fēng)險(xiǎn)降低接受度和使用率越來越高。學(xué)習(xí)曲線問題（熟能生巧）導(dǎo)致初期成本增加和啟動(dòng)時(shí)間延長(zhǎng)。三、無菌原料藥車間GMP設(shè)計(jì)要求（一）一般生產(chǎn)區(qū)：化學(xué)合成區(qū)、輔助區(qū)等1、人物流要求：設(shè)置單獨(dú)的人物流通道2、各區(qū)域分區(qū)明確、功能齊全：（1）化學(xué)合成區(qū)：反應(yīng)及后處理崗位；物料暫存及稱量；中間體干燥、暫存；溶劑暫存及分料；器具清洗及暫存、潔具清洗及暫存；設(shè)備控制及操作間等等。（2）輔助區(qū)：人凈、物凈設(shè)施；公用及動(dòng)力設(shè)施（如循環(huán)水、配電室、冷凍

18、機(jī)房、空壓制氮、熱水制備、真空系統(tǒng)、廢水收集、廢氣處理、監(jiān)控系統(tǒng)等等）；安全設(shè)施（如消防控制室）；職業(yè)病防治設(shè)施（如防護(hù)服等存放間、淋浴間等）。3、GMP要求：無潔凈空調(diào)要求，但要考慮：操作舒適度；防止交叉污染、防止差錯(cuò)；環(huán)境保護(hù)；安全保障。（二）無菌原料藥精烘包生產(chǎn)區(qū)GMP要求1、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序：粗品溶解脫色、過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包、外包等 鋁桶粗洗、精洗、滅菌等。(GMP規(guī)范第四十六條）2、無菌原料藥精烘包生產(chǎn)基本工序GMP要求(附錄一第十三條）（1）C(D)級(jí)潔凈區(qū)的崗位：粗品存放、稱量；溶解脫色；活性炭過濾及精濾；與B級(jí)區(qū)配套的器具清洗間、滅菌間；鋁桶清洗、滅

19、菌間等。（2）B級(jí)潔凈區(qū)的崗位：無菌過濾、結(jié)晶、干燥、粉碎、總混、內(nèi)包等。 鋁桶、器具等滅菌后存放、消毒液存放等。 （3） B級(jí)背景下的A級(jí)：處于未完全密封狀態(tài)下產(chǎn)品的操作和轉(zhuǎn)運(yùn)，如干燥器產(chǎn)品轉(zhuǎn)運(yùn)、產(chǎn)品分裝等；與產(chǎn)品直接接觸器具、包材等滅菌后的存放；無菌加料過程，如結(jié)晶罐加晶種投料口等等。3、設(shè)備布局（1）布置原則防爆區(qū)與非防爆區(qū)分開按工序布局充分考慮物料等輸送和無菌連接輔助設(shè)施配套GMP功能要求（人物凈、器具潔具清洗干燥、消毒液配置、工衣清洗干燥整理等等）（2）平面布局與立體局部設(shè)備布局方式取決于物料輸送和無菌連接方式崗位布局：粗品存放稱量、溶解脫色、結(jié)晶、三合一（過濾、洗滌、干燥）等可布局

20、在一層；總混、內(nèi)包、外包可布局在另一層。立體布局：根據(jù)生產(chǎn)工序、設(shè)備大小、無菌物料轉(zhuǎn)運(yùn)方式確定立體布局方式4、A級(jí)空氣保護(hù)A級(jí)送風(fēng)：空氣通過HEPA過濾器過濾；有水平層流和垂直層流保護(hù)通過發(fā)煙試驗(yàn)證明對(duì)無菌接口的有效保護(hù)；單向流要求，有空氣流速的限值。 （三）關(guān)于B級(jí)區(qū)器具清洗、干燥、滅菌1、新版GMP第85條要求：已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥環(huán)境下存放。如有干燥設(shè)備無爭(zhēng)議采用房間潔凈送風(fēng)干燥則需驗(yàn)證。2、B級(jí)區(qū)器具清洗、滅菌后的保存條件器具清洗后存放時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)（具體時(shí)間需驗(yàn)證）需層流保護(hù)滅菌后存放需層流保護(hù)（即使有呼吸袋包裝）（四）物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)滅菌（消毒）方式無菌過濾（液體）干熱、濕熱

21、滅菌紫外隧道液體化學(xué)消毒劑（帶層流傳遞窗）氣相過氧化氫（VHP）電子束 （食品和醫(yī)療器械使用較多） 物料進(jìn)入B級(jí)區(qū)表面消毒效果需經(jīng)過無菌區(qū)生物污染控制驗(yàn)證（五）無菌區(qū)最大污染源人員污染1、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)操作人員身上會(huì)散發(fā)大量的微粒操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物操作人員是無菌生產(chǎn)核心區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源2、操作人員產(chǎn)生的微粒數(shù)（0.5m）最大-繁重的勞動(dòng)，106個(gè)/s穿普通衣服走路，105個(gè)/s穿潔凈工作服，小心的走路104/s105個(gè)/s穿著完好的潔凈工作服，小心的走路，104個(gè)/s3、操作人員四周的微粒產(chǎn)生對(duì)潔凈區(qū)的影響人員活動(dòng)占據(jù)的空間=236=36ft3人體平均占有

22、的空間=18ft3實(shí)際空間體積=18ft3假設(shè)開始時(shí)的潔凈度是100級(jí)，也就是每立方英尺含0.5m微粒100個(gè)；假設(shè)人體釋放的0.5m微粒數(shù)P=1104個(gè)/s經(jīng)過18秒后，該空間將含有18104=180000個(gè)微粒，此時(shí)每立方英尺空間含有的微粒數(shù)=180000/18ft3=10000個(gè)，也即10000級(jí)。經(jīng)過3分鐘（180秒）后，該空間的微粒數(shù)將達(dá)到1801104=1800000個(gè)。該空間的微粒數(shù)將超過100000級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)人員四周的環(huán)境是最差的環(huán)境減少人工干預(yù)和人工干預(yù)方式至關(guān)重要 4、操作人員的風(fēng)險(xiǎn)控制操作人員進(jìn)出無菌生產(chǎn)核心區(qū)，必須遵循嚴(yán)格的更衣程序中國(guó)GMP（2010年修訂）對(duì)操作人員

23、進(jìn)出潔凈區(qū)域，有許多具體的要求（新版GMP附錄1：無菌藥品，第十九條第二十七條、第三十條）GMP對(duì)潔凈更衣的要求第十九條 潔凈區(qū)的人數(shù)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)加控制，檢查和監(jiān)督應(yīng)當(dāng)盡可能在無菌生產(chǎn)的潔凈區(qū)外進(jìn)行。（人數(shù)控制）第二十三條 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對(duì)潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。（程序控制）第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應(yīng)當(dāng)確保其不攜帶有污染物，不會(huì)污染潔凈區(qū)，應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)操作規(guī)程進(jìn)行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨(dú)設(shè)置。（工衣潔凈控制）第二十七條 潔凈廠房的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)盡可能避免管理或監(jiān)控人員不必要的進(jìn)入。B級(jí)潔凈區(qū)的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作。（人數(shù)控制和規(guī)范操作）第三十條 應(yīng)當(dāng)按