1、恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤內容提要研究背景恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤恩度在放療中應用的方法改進2 一、研究背景 3 血管生成是腫瘤惡性生長的關鍵環(huán)節(jié)之一持續(xù)血管生成侵襲&轉移促進腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變抵抗細胞死亡無限復制避免免疫摧毀細胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.腫瘤細胞的十大基本特征4 腫瘤血管生成腫瘤無新生血管時，直徑很少超過2 mm-3 mm，其生長處于休眠狀態(tài)。當腫瘤原發(fā)灶或轉移灶長大到一定程度，氧及營養(yǎng)供應和代謝產(chǎn)物的排出就出現(xiàn)不足。一旦血管長入腫瘤，供給腫瘤組織營養(yǎng)和氧的方式由周

2、邊彌散變?yōu)檠汗嘧?，其代謝產(chǎn)物也能被及時徹底清除。腫瘤血管不僅為腫瘤提供營養(yǎng)和氧，運走代謝產(chǎn)物，還決定腫瘤的病理生理、生長、侵襲、轉移和對各種治療的反應。血管生成是腫瘤生長轉移和治療反應中最基本因素5 6180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學家觀察到部分人類腫瘤高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的進展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要

3、地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 16776 “餓死腫瘤療法” 理論提出者哈佛醫(yī)學院兒童醫(yī)院醫(yī)療中心外科研

4、究室主任1994 年發(fā)現(xiàn)血管抑素 Angiostatin, 1997 年發(fā)現(xiàn)內皮抑素 EndostatinJudah Folkman教授 抗血管生成治療7 血管正常化理論Jain博士榮獲ASCO 2012年度腫瘤科學獎8 抗血管生成：重塑腫瘤血管回歸正?？寡苌芍委熌苤匦禄謴湍[瘤血管生成的平衡，改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結構、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質壓力，提高局部氧分壓的作用。由于改造了腫瘤微環(huán)境，將大大提高抗腫瘤聯(lián)合治療的效應.Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat

5、cancer. Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.9 氧效應與氧增強比（OER）3.0血運好的組織2.01.00.05101520100靜脈動脈空氣純氧放射敏感性氧分壓（kPa）Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638 10 Jain的理論Jain 提出抗血管生成具有改建腫瘤紊亂的血管網(wǎng)，使之結構、功能趨于正常化，從而改善局部血液循環(huán)，降低腫瘤間質壓力，提高局部氧分壓。11 放療后腫瘤組織的改變 抗血管生成類藥物抗腫瘤機理 腫瘤細胞凋亡血管內皮細胞凋亡VEGF等各種細胞因子的表達乏氧與再氧合腫瘤血管再生腫瘤微

6、環(huán)境改變放療聯(lián)合抗血管生成治療的基礎?抑制血管內皮細胞抑制VEGF等各種細胞因子的表達提高氧分壓血管正?；纳颇[瘤微環(huán)境12 抗血管生成治療能增敏腫瘤血管內皮細胞輻射可誘導腫瘤細胞VEGF的表達，VEGF一方面促進血管內皮細胞增殖，另一方面對輻射造成的損傷有保護作用。因此，抗血管生成既可以抑制內皮細胞增殖又可以削弱內皮細胞的保護機制，從而增強對內皮細胞的殺傷。輻射本身也可以殺傷內皮細胞，兩者聯(lián)合可以發(fā)揮協(xié)同作用，進一步引起腫瘤血管內皮細胞的凋亡。IInt J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 March 1; 67(3): 870878.nt J Radiat Onco

7、l,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71. 13 抗血管生成是放療更好的補充。是放療聯(lián)合治療的最佳伙伴之一。14 二、恩度聯(lián)合放射治療胸部腫瘤15 1997 年發(fā)現(xiàn)于Folkman實驗室，是一種動物體內天然存在的蛋白 含有184個氨基酸，分子量為20KD 具有強烈抑制血管生成的作用，幾乎無毒性 2006年，改構后的更穩(wěn)定更高活性的內皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更高活性的內皮抑素：恩度Endostatin Endostar耐酸 (pH 2.5)、耐熱 (100 oC)溶解度高: 15 mg/ml非常穩(wěn)定

8、: 18月 x 4 oC（注射液）Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.Endostar更高活性16 恩度治療NSCLC的 期臨床NSCLC初治或復治493例PS 0-2期NVB25mg/m2NVB25mg/m2YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gttd1d2,3,4d5d1-14d21隨機分組NVB25mg/m2CDDP30mg/m2NVB25mg/m2d21d1d2,3,4d5安慰劑(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt

9、全國 24 個中心。隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗初治：復治= 2：1試驗組：對照組= 2：1CDDP30mg/m2d1-1417 兩組患者生存Kaplan-Meier曲線試驗組中位生存期延長了5個月（ 14.9 月VS 9.9 月,延長 5.0 月，P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 221 恩度聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度改善乏氧聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌22 乏氧顯像和HIF-1同時陽性的NSCLC初治患者（50例）年齡75歲；卡氏評分70分肝腎功能正常，無其它明顯器質性病變者和放化療

10、禁忌癥者 臨床分期為-期，無遠處轉移隨機1:1主要終點為ORR（CR+PR），次要終點為局部控制率、生存率安全性聯(lián)合組單放組2007年3月-2009年3月Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌23 Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌24 聯(lián)合組單放組1y local control rates(%)78.98.468.17.82y local control rates(%)63.67.243.45.7OS(M)21.10.9716.50.95N=25N=25Int J

11、Radiat Oncol Biol Phys. 2011 恩度聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌25 Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer Authors: Ming Chen1, Yong Bao2, Fang Peng2, Qi C. Zhou2, Zhong Hua Yu3, Jian Cheng Li4, Zhi Bin C

12、heng5, Long Chen6,Xiao Hu2, Yuan Y. Chen1, Jin Wang1, Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou/CHINA, 2Sun Yat-Sen University Cancer Center, and State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou/CHINA, 3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang/CHINA, 4Fujian

13、Provincial Tumor Hospital, Fuzhou/CHINA, 5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Zhuhai/CHINA, 6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning/CHINA浙江省腫瘤醫(yī)院 陳明 等 Ming Chen, J Thorac Oncol. 2013 Nov;8(suppl 2):S410-S411恩度與同步化放療聯(lián)合治療III期NSCLC的臨床試驗26 恩度聯(lián)合放射治療非小細胞肺癌

14、Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.ClinicalTrials：NCT 0121859427 研究設計Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.28 入組病人入組患者 (n=48)男/女38/10年齡55(3572)PS 0/121/27體重5/5%21/27a/B8/40鱗癌26腺及其他22Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.83%的患者是IIIB期，65%的患者已經(jīng)N3期29 生存情況重組人血管內皮抑素聯(lián)合同步化放療治療局部晚期NSCLC安全可行，且表現(xiàn)出可觀的生存率和

15、局部控制率。Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.PFS：中位9.9個月OS：中位24 個月1Y local control75%2Y local control67%3Y local control51%1Y PFS48%2Y PFS27%3Y PFS16%1Y OS81%2Y OS50%3Y OS30%SWOG1909 MST 15 OS rates for 1-, 2-, and 3-years of 58%, 33% and 17% 30 腫瘤血管和功能的缺陷導致腫瘤乏氧，進而影響放化療的效果抗血管生成藥物恩度在一定的時間窗口可以增強放射的效應恩

16、度聯(lián)合同步化放療這一治療方案安全可行，且顯示出良好療效。該聯(lián)合方案用于治療局部晚期NSCLC患者值得未來進一步研究和探索。臨床試驗結論Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.31 恩度聯(lián)合放療食管癌-基礎研究 江蘇省人民醫(yī)院的孫新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型進行放射治療(RT)和/或恩度治療，在治療過程中持續(xù)記錄腫瘤體積生存乏氧和血管參數(shù)的變化，作為評估腫瘤治療反應的指標。食管鱗癌細胞系(Eca109和TE13)和人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)被發(fā)展建立模型使用于觀察體外恩度和RT治療的效應和毒性。同時還對缺氧誘導因子(HIF-1)和血管內

17、皮生長因子(VEGF)兩個指標作評價。32 rh-Endo improves the radioresponsiveness of ESCC in vivo.33 The improved radioresponse with rh-Endo is associated with decreased expression of HIF-1 and VEGF.34 分子機制的研究表明，恩度放射增敏效應可能是由于腫瘤細胞與內皮細胞間相互調控，涉及到HIF-1和VEGF的表達。恩度可能在食管鱗癌尤其聯(lián)合放射治療的一個潛在的抗血管生成藥物，放射增敏效應歸因于其重塑腫瘤血管(促使腫瘤血管正?；?和減輕乏

18、氧的作用。恩度聯(lián)合放療食管癌-基礎研究 35 恩度聯(lián)合同步放化療治療食管鱗癌Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9. 36 研究設計方法：研究回顧分析了38例不可切除非轉移的IV期食管鱗癌患者回顧分析38例不可切除非轉移的期食管鱗癌患者18例，恩度+5-氟尿嘧啶/順鉑 放化療20例，5-氟尿嘧啶/順鉑放化療ORRPFS安全性37 結 果Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9. 18.2 m11.6 m18.2 months vs 11.6 months p=0.044.組 別CRT+ECRTCR*44.4% 30%1y

19、OS*72%50%3yOS*32% 22% TTP*11.3M8.1MMST*18.2M11.6M未發(fā)現(xiàn)與恩度相關的毒性,無SAE發(fā)生，無新發(fā)生的病灶* p0.05 38 【ASCO2015】重組人血管內皮抑素聯(lián)合放化療治療局部晚期食管鱗癌的隨機對照II期研究治療前后進行CT灌注成像和免疫組化染色腫瘤微血管密度(MVD)的評估。ChiCTR-TRC-13003908. 四川省腫瘤醫(yī)院放療科李濤等局部晚期食管鱗癌(PS 0-1分)恩度組(恩度7.5mg/m2d1-d14 ,多西他賽(75 mg/m2 d1),順鉑(25 mg/m2，D1-D3), 調強放射治療(IMRT，60-66 Gy/ 30

20、-33次/ 6-7周)，對照組多西他賽(75 mg/m2 d1),順鉑(25 mg/m2，D1-D3), 調強放射治療(IMRT，60-66 Gy/ 30-33次/ 6-7周)，主要終點：總生存期(OS)；次要終點為重組人血管內皮抑制素對血管生成的影響，無進展生存期(PFS)，客觀緩解率(ORR)39 恩度聯(lián)合CRT相比單獨CRT可以導致腫瘤血流量(BF)、血容量(BV)和腫瘤MVD明顯減少(P250 51 氧效應及乏氧細胞的再氧合52 表1 28初治患者臨床資料特征方案一組方案二組年齡（中位年齡）43704673性別男1211女23病理鱗癌98腺癌56TNM分期IIIA期84IIIB期36IV期3453 TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPDRRNCRPRSDPDRRIIIA8240275.0%4210175.0%III