1、風(fēng)險(xiǎn)管理工具與應(yīng)用方法與工具本部分的目的對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理方法與工具進(jìn)行指導(dǎo)通過(guò)提供關(guān)鍵原理給出一些在工具理論方面幫助給出所使用方法的一些例子風(fēng)險(xiǎn)管理工具使用恰當(dāng)?shù)墓ぞ?沒(méi)有一個(gè)工具是“放之四海而皆準(zhǔn)”!導(dǎo)言本附錄目的在于,提供一些業(yè)界與藥政可能用于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理主要工具概述,和參考的一個(gè)總體輪廓這些參考是包括輔助獲得某一特定工具的更多知識(shí)和細(xì)節(jié)其并不是一個(gè)完整的工具列表重要的是要知道沒(méi)有一個(gè)或一套工具可以應(yīng)用于每一個(gè)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的具體情況管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)起作用的項(xiàng)目系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)例如,界面,操作風(fēng)險(xiǎn),環(huán)境,設(shè)備,IT,設(shè)計(jì)要素體系風(fēng)險(xiǎn)(組織)例如,質(zhì)量體系,控制,測(cè)量,藥政符合性過(guò)程風(fēng)險(xiǎn)例如,工

2、藝操作與質(zhì)量參數(shù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全性與有效性)例如,質(zhì)量屬性:按照規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量的數(shù)據(jù)選擇任務(wù)的正確工具:一個(gè)例子一個(gè)使用方法/工具的幫助普通詳細(xì)系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)(設(shè)施與人)體系風(fēng)險(xiǎn)(組織)工藝風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)(安全/有效)風(fēng)險(xiǎn)排列與過(guò)濾XXX失效模式及影響分析XX災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)XX過(guò)程流程圖X流程圖XX統(tǒng)計(jì)工具X檢查表XX在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中,不總是需要使用正式的風(fēng)險(xiǎn)管理工具,然而在一些正確的情形,其可能非常有效綜述:一些風(fēng)險(xiǎn)管理工具支持統(tǒng)計(jì)學(xué)的工具控制圖實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)常規(guī)控制圖概率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(PRA)工序能力分析用統(tǒng)計(jì)方法得到的結(jié)果不可能比你的數(shù)據(jù)更好方法與工具的結(jié)論提供一個(gè)總體綜述與一些主要工具的

3、參考可以在業(yè)界與藥政部門(mén)使用的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中其不是一個(gè)無(wú)遺漏的列表沒(méi)有一個(gè)或一套工具可以應(yīng)用到每一個(gè)使用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的情況識(shí)別質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的方法或是工具 1、工作危害分析（JHA） 2、安全檢查表分析（SCL）3、預(yù)危險(xiǎn)性分析（PHA)4、故障假設(shè)分析（WI）5、故障假設(shè)分析/安全檢查表分析(WI/SCL)6、危險(xiǎn)與可操作性分析（HAZOP） 7、失效模式與效應(yīng)分析 (FMEA) 8、故障樹(shù)分析 (FTA) 9、事件樹(shù)分析 (ETA) 10、危險(xiǎn)指數(shù)法 101,工作危害分析法（JHA）的分析步驟：1）把正常的工藝分解為幾個(gè)主要步驟，即首先做什么、其次做什么等等， 2）用24個(gè)詞說(shuō)明每個(gè)步驟，只

4、說(shuō)做什么，不說(shuō)如何做； 3）和現(xiàn)場(chǎng)工作者分解步驟 4）識(shí)別每一步驟的可能存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)； 5）識(shí)別現(xiàn)有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制措施；比如連鎖等 6）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； 7）建議正確的工藝步驟11安全檢查表分析（SCL），2、來(lái)源于安全風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。安全檢查表分析是基于經(jīng)驗(yàn)的方法，是分析人員列出一些項(xiàng)目，識(shí)別與一般工藝設(shè)備和操作有關(guān)的已知類型的風(fēng)險(xiǎn)、設(shè)計(jì)缺陷以及事故隱患，查出各層次的風(fēng)險(xiǎn)因素，然后確定檢查項(xiàng)目，以提問(wèn)的方式把檢查項(xiàng)目按系統(tǒng)的組成順序編制成表，以便進(jìn)行檢查或評(píng)審。安全檢查分析表分析可用于對(duì)物質(zhì)、設(shè)備或操作規(guī)程的分析。SCL分析法的步驟：1，建立檢查表， 2、分析者依據(jù)現(xiàn)場(chǎng)觀察、閱讀系統(tǒng)文件、與

5、操作人員交談、以及個(gè)人的理解，通過(guò)回答SCL檢查表所列的問(wèn)題，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和操作等各個(gè)方面與標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定不符的地方，記下差異。3、分析差異，提出改正措施建議。 預(yù) 危 險(xiǎn) 性 分 析（PHA）-常用于回顧偏差等 分析步驟： 1）、收集設(shè)備或系統(tǒng)或工藝的有關(guān)資料，以及其他可靠的資料（如任何相同或相似的設(shè)備，或者即使工業(yè)過(guò)程不同但使用相同的設(shè)備和物料），知道過(guò)程所包含的主要化學(xué)物品、反應(yīng)、工藝參數(shù)；主要設(shè)備的類型（如容器、反應(yīng)器、換熱器等） 2）、識(shí)別可能導(dǎo)致不希望的后果的主要風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量事故的情況。 3）分析這些風(fēng)險(xiǎn)的可能原因及導(dǎo)致事故的可能后果。通常并不需找出所有的原因以判斷事故的可能性； 4）

6、然后分析每種事故所造成的后果，這些后果表示可能事故的最壞的結(jié)果。 5）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。 6）建議消除或減少風(fēng)險(xiǎn)控制措施。 分析表格 一些工具的簡(jiǎn)單解釋失效模式與影響分析(FMEA)打破龐大復(fù)雜的過(guò)程成為容易處理的步驟故障模式,影響及危害度分析(FMECA)失效模式與影響分析并結(jié)合嚴(yán)重性,概率與危害程度的可檢測(cè)性故障樹(shù)(FTA)故障模式的樹(shù)與邏輯操作結(jié)合危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)對(duì)于危害系統(tǒng),前瞻,及預(yù)防性的方法危害與可操作分析(HAZOP)頭腦風(fēng)暴技術(shù)一些工具的簡(jiǎn)單解釋初步危害分析(PHA)風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生的可能性風(fēng)險(xiǎn)排序與過(guò)濾用每一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的因素對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較以及區(qū)分先后次序基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易

7、方法I.1:基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡(jiǎn)易方法流程圖檢查表過(guò)程流程圖因果關(guān)系圖(石川/魚(yú)骨圖)這些可能會(huì)對(duì)辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)有幫助流程圖用圖表現(xiàn)一個(gè)過(guò)程在選擇步驟斷開(kāi)開(kāi)始活動(dòng)活動(dòng)判斷結(jié)果活動(dòng)檢查表失控工藝調(diào)查常用問(wèn)題 是否 是否使用了不同測(cè)量精度的儀器或方法?是否 是否不同的方法由不同人使用?是否 是否環(huán)境影響了工藝?例如,溫度濕度是否 是否定期的因素影響了工藝?例如,工具磨損是否 是否在此時(shí)工藝涉及到?jīng)]有經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的人員?是否 工藝輸入是否有變更?例如,原料,資料是否 是否人員疲勞影響到工藝?呈現(xiàn)有效信息,清晰格式可能完成一個(gè)簡(jiǎn)單的列表檢查表法用表格的方式列出系統(tǒng)具有的風(fēng)險(xiǎn)或危害通常根據(jù)已有的經(jīng)驗(yàn)或知識(shí)制定可以用來(lái)進(jìn)

8、行具體問(wèn)題的分析一般通過(guò)具體現(xiàn)場(chǎng)察看，文件查閱，員工面談等形式得出具體答案使用人員需要接受相應(yīng)培訓(xùn)，并清晰了解具體問(wèn)題意義的人員使用使用過(guò)程是了解風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)，得出控制措施的過(guò)程使用方便，使用過(guò)程中可以不需要風(fēng)險(xiǎn)專家的介入19采用檢查表法識(shí)別供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)檢查表通常作為供應(yīng)商審計(jì)或走訪的常用工具通過(guò)檢查表識(shí)別供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)，形成供應(yīng)商許可的結(jié)論檢查表作為溝通供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)的記錄采用檢查表法識(shí)別供應(yīng)商風(fēng)險(xiǎn)檢查表法示例一固體制劑的風(fēng)險(xiǎn)1，熟悉引入產(chǎn)品特性，工藝2，建立風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，包括生產(chǎn)，工藝，法規(guī)，質(zhì)量，技術(shù)等不同領(lǐng)域人員3，各領(lǐng)域人員檢查表識(shí)別各自區(qū)域內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)4，根據(jù)所識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)，制定具體糾偏行動(dòng)5，將

9、所識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)在各自領(lǐng)域內(nèi)溝通22采用檢查表法評(píng)估引入一固體制劑的風(fēng)險(xiǎn)生產(chǎn)區(qū)域具體操作風(fēng)險(xiǎn)過(guò)程流程圖在單元操作的基礎(chǔ)上顯示顯示其是如何互相關(guān)聯(lián)的潛在的使用區(qū)域/輸出提供一個(gè)清晰,簡(jiǎn)單并可視表述所涉及的步驟簡(jiǎn)單易懂,說(shuō)明并系統(tǒng)地分析復(fù)雜的工藝過(guò)程與相關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)使用一些其它工具之前不可缺少過(guò)程圖DispensingBlending Fluidized Bed Dryer CoatingTabletting Packaging Magnesium StearateGranulation Sieving Sieving AirAirScale因果關(guān)系圖(石川/魚(yú)骨圖)MeasurementSystemPe

10、opleMaterialsEnvironmentEquipmentMethodsProblemstatement因果關(guān)系圖(石川/魚(yú)骨圖)將多種可能原因聯(lián)接到一個(gè)單一結(jié)果建立辨識(shí)并組織可能的原因主干: 描述結(jié)果主枝: 對(duì)應(yīng)主要原因小枝: 對(duì)應(yīng)更詳細(xì)的因素因果關(guān)系圖(石川/魚(yú)骨圖)如何實(shí)施?定義并同意對(duì)問(wèn)題的準(zhǔn)確說(shuō)明(作為魚(yú)骨的“頭”),考慮每一個(gè)點(diǎn)是什么原因造成的將其加入到“魚(yú)骨圖”對(duì)每一條線追蹤到根本原因考慮將擁擠的“骨”分開(kāi)考慮潛在根本原因及需進(jìn)一步調(diào)查因果關(guān)系圖(石川/魚(yú)骨圖)片劑硬度因果關(guān)系圖TabletHardnessDryingMillingGranulationRawMateri

11、alsCompressingCoatingPlantFactorsOperatorTemp/RHPrecompressing Main CompressingFeeder SpeedPress SpeedPunch PenetrationDepthSpray RatePan SpeedGun DistanceTemperatureAtomizing Air PressureRedryingTemperatureMillingTimeTempRHAir FlowShock CycleMill SpeedScreen SizePorosityDrugSubstanceP.S.Process Con

12、ditionsLODHPMCMethoxylHydroxylP.S.LODOtherSyloidLactoseCoatingWaterBinderTempSpray RateSpray PatternP.S.Scrape DownChopper SpeedMixer SpeedEndpointPowerTimeAgeToolingOperatorTrainingAnalyticalMethodSamplingOtherFeedFrame失效模式與影響分析(FMEA)(見(jiàn)IEC-60812)對(duì)潛在過(guò)程失效模式進(jìn)行評(píng)價(jià)可能對(duì)結(jié)果,和/或,產(chǎn)品性能影響一旦失效模式建立起來(lái),減少風(fēng)險(xiǎn)可以用于排除,減輕

13、或控制潛在失效FMEA取決于對(duì)過(guò)程的理解匯總重要的失效模式,造成這些失效的因素以及這些失效的影響如何實(shí)施?將巨大復(fù)雜的過(guò)程分解成容易處理的步潛在應(yīng)用區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先劃分風(fēng)險(xiǎn)控制活動(dòng)效果監(jiān)控設(shè)備與設(shè)施分析制造工藝來(lái)辨識(shí)高風(fēng)險(xiǎn)步驟或關(guān)鍵參數(shù)如何實(shí)施?1. 建立一個(gè)小組2. 辨識(shí)已知與潛在失效模式:開(kāi)發(fā)已知問(wèn)題目錄,以及頭腦風(fēng)暴其它潛在的例如:產(chǎn)品不符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)工藝不符合要求的收率故障設(shè)備軟件問(wèn)題在任何時(shí)候,新辨識(shí)的失效模式都應(yīng)當(dāng)加入如何實(shí)施?3. 嚴(yán)重性,可能性與可檢測(cè)性的特性相等水平數(shù)在一些時(shí)候非常有用一些人偏愛(ài)3,4,5,6或10水平然而偶數(shù)水平要避開(kāi)中間點(diǎn)使用不同的刻度直線: 1,2,3,4,指

14、數(shù): 1,2,4,8對(duì)數(shù): 1,10,100,1000虛構(gòu)數(shù): 1,3,7,10與不同的刻度相乘能區(qū)分結(jié)果The aim is to come up with a method of prioritising如何實(shí)施?4. 定義措施5. 重新制訂排行6. 定義剩余風(fēng)險(xiǎn)7. 進(jìn)行一個(gè)簡(jiǎn)短的匯總范圍從評(píng)估與控制得到的數(shù)據(jù)(例如,辨識(shí)出的失效模式數(shù)量)無(wú)措施條件下可接受風(fēng)險(xiǎn)水平,即殘留風(fēng)險(xiǎn)(例如,風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)$1,000,0009Extremely highFailure could lead to injury to the customer. Failure would create non-co

15、mpliance with registered specifications. Failure likely to lead to recall. Financial: $1,000,0008Very HighFailure could lead to adverse reaction for customer. Failure would create noncompliance with GMP regulations or product registrations. Failure possible to lead to recall. Financial: $500,0007Hig

16、hFailure leads to customer percept ion of safety issue. Failure renders individual unit(s) unusable. Failure causes a high degree of customer dissatisfaction. Recall for business reasons possible but Authority required recall unlikely. Financial: $100,0006ModerateFailure causes a high degree of cust

17、omer dissatisfaction and numerous complaints. Failure unlikely to lead to recall. Financial: $50,0005LowFailure likely to cause isolated customer complaints. Financial: $10,0004Very LowFailure relates to non-dosage form issues (like minor packaging problems) and can be easily overcome by the custome

18、r. Financial: $5,0003MinorFailure could be noticed by the customer but is unlikely to be perceived as significant enough to warrant a complaint. 2Very MinorFailure not readily apparent to the customer. Financial: $1,0001NoneFailure would not be noticeable to the customer. Financial: noneFMEA:風(fēng)險(xiǎn)量化:概率

19、10Very High: Failure is almost inevitableMore than one occurrence per day or a probability of more than three occurrences in 10 units (Cpk 0.33 or 2.00 OR 6 ).FMEA:風(fēng)險(xiǎn)量化:可檢測(cè)性10Absolute UncertaintyThe product is not inspected or the defect caused by the failure is not detectable.9Very RemoteProduct is

20、 sampled, inspected, and released based on Acceptable Quality Level (AQL) sampling plans.8RemoteProduct is accepted based on no defects in a sample.7Very LowProduct is 100% manually inspected in the process.6LowProduct is 100% manually inspected using go/no-go or other mistake-proofing gauges.5Moder

21、ateSome Statistical Process Control (SPC) is used in the process and product is final inspected off-line.4Moderately HighSPC is used and there is immediate reaction to out-of-control conditions.3HighAn effective SPC program is in place with process capabilities (Cpk) greater than 1.33.2Very HighAll

22、product is 100% automatically inspected.1Almost CertainThe defect is obvious and there is 100% automatic inspection with regular calibration and preventive maintenance of the inspection equipment.嚴(yán)重性/概率/可檢測(cè)性(SPD)嚴(yán)重性(S)概率(S)可檢測(cè)性(D)1設(shè)計(jì)中對(duì)成品效能影響可以忽略從未發(fā)生并且也不可能發(fā)生總可以在產(chǎn)品到達(dá)客戶前檢測(cè)到缺陷3合理的期盼,患者/使用者將體驗(yàn)不方便如不能打開(kāi)包裝高

23、度信心,檢測(cè)到大于99%的隨機(jī)與系統(tǒng)誤差4合理的期盼,患者/使用者將體驗(yàn)暫時(shí)的不方便但不需要藥物干涉,如注射疼痛,微燒低容量生產(chǎn):從未出現(xiàn)但可能或在類似產(chǎn)品中出現(xiàn)過(guò)一次大容量生產(chǎn):在2年出現(xiàn)過(guò)一次檢測(cè)到大于95%的系統(tǒng)誤差少許偶然性檢測(cè)到隨機(jī)誤差小于95%6合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成非永久的藥物條件,需要藥物干涉,如感染,需要抗生素低容量生產(chǎn):5年內(nèi)出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上8合理的期盼,缺陷將給患者/使用者造成永久傷害,如癱瘓,昏低容量生產(chǎn):5年內(nèi)出現(xiàn)1次大容量生產(chǎn):每年出現(xiàn)一次以上沒(méi)有信心,可以檢測(cè)到隨機(jī)或小誤差1%實(shí)際上在到達(dá)用戶之前不能檢測(cè)到失敗FMEA-干燥工藝嚴(yán)

24、重性(S)與最終產(chǎn)品功能失效相關(guān)涉及到醫(yī)療部門(mén)概率(P)使用歷史數(shù)據(jù)相同工藝產(chǎn)品可檢測(cè)性方法學(xué)驗(yàn)證研究歷史數(shù)據(jù)FMEA-干燥工藝嚴(yán)重性(S)概率(P)可檢測(cè)性(D)10死亡每日多于1次不可能檢測(cè)9每3-4日1次微小8永久傷害每周1次非常小7每月1次小6暫時(shí)每3個(gè)月1次傷害低5每半年-一年1次中4報(bào)告/不滿意每年1次中高3每1-3年1次高2通知/沒(méi)有報(bào)告每3-5年1次非常高1每5年少于1次 實(shí)際上肯定失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)= S P D過(guò)程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設(shè)置污染操作著長(zhǎng)衣不整潔設(shè)備沒(méi)有充分清洗2開(kāi)始干燥污染空氣入口過(guò)濾器損壞產(chǎn)品降解溫度計(jì)損壞

25、3維持溫度長(zhǎng)時(shí)間干燥供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定高干燥失重計(jì)時(shí)器損壞低干燥失重高結(jié)露點(diǎn)干燥失重不均勻溫度分布不均勻失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝存在控制:對(duì)中間體的干燥失重控制與干燥后控制降解產(chǎn)品RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)= S P D過(guò)程潛在失效模式潛在原因SPDPRN1設(shè)置污染操作著長(zhǎng)衣不整潔258120設(shè)備沒(méi)有充分清洗7281122開(kāi)始干燥污染空氣入口過(guò)濾器損壞736126產(chǎn)品降解溫度計(jì)損壞733633維持溫度長(zhǎng)時(shí)間干燥供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定24540高干燥失重計(jì)時(shí)器損壞2228低干燥失重高結(jié)露點(diǎn)33327干燥失重不均勻溫度分布不均勻35345失效模式與影響分析(FMEA)干燥工藝當(dāng)RPN大于100時(shí)采取

26、措施 RPN:風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)= S P D當(dāng)嚴(yán)重性大于5采取措施采取措施后剩余關(guān)鍵參數(shù);需要進(jìn)一步控制過(guò)程潛在原因PRN推薦措施SPDPRN1設(shè)置操作著長(zhǎng)衣不整潔120使用長(zhǎng)手套與護(hù)目鏡32848設(shè)備沒(méi)有充分清洗112變更清洗程序724562開(kāi)始干燥空氣入口過(guò)濾器損壞126變更維護(hù)周期72684溫度計(jì)損壞63變更校驗(yàn)周期723423維持溫度供應(yīng)空氣量不穩(wěn)定40-24540計(jì)時(shí)器損壞8-2228高結(jié)露點(diǎn)27-33327溫度分布不均勻45-35345失效模式與影響分析(FMEA) 分析制粒工藝步驟因?yàn)閮H幾個(gè)參數(shù)可以調(diào)整并且許多問(wèn)題出現(xiàn) 在手動(dòng)操作中嚴(yán)重性(后果):3： 高 預(yù)計(jì)對(duì)質(zhì)量造成顯著影響(不合

27、格)2： 中 預(yù)計(jì)對(duì)質(zhì)量造成小影響(不合格)1： 小 預(yù)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量可能造成小影響(質(zhì)量合格)概率4: 經(jīng)常失效 預(yù)期經(jīng)常發(fā)生3: 反復(fù)失效 可能偶然發(fā)生2: 偶然失效 預(yù)期很小發(fā)生1: 不可能失效 不可能發(fā)生可檢測(cè)性3:可能不能檢測(cè)到 可以忽略故障或失效,不可能檢測(cè)到(至今沒(méi)有技術(shù)來(lái)解決)2:偶然不能檢測(cè)到 失效可能被遺漏(手工控制,用統(tǒng)計(jì)控制日常工作)1:可以檢測(cè) 故障可以并能檢測(cè)到(即:使用統(tǒng)計(jì)工具)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)減輕步驟事件失效模式影響嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險(xiǎn)因子SPD措施減輕風(fēng)險(xiǎn)策略嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險(xiǎn)因子SPD風(fēng)險(xiǎn)減輕意見(jiàn)濕篩干燥濕度降解不合格2418實(shí)施2個(gè)溫度測(cè)量1111

28、7不符合標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)中斷溫度檢測(cè)在批記錄中制粒干燥水分降解不合格2316引入在先線近紅外21124直接測(cè)量引入中間體控制分析22142直接測(cè)量，耗時(shí)排放空氣濕度測(cè)量21242非直接測(cè)量，不具體制粒節(jié)點(diǎn)時(shí)間溶出不合格3319減少人員變動(dòng)33190操作者知識(shí)，依賴能力消耗，現(xiàn)在自動(dòng)方法不可能制粒能源消耗溶出不合格3216嘗試得到優(yōu)化節(jié)點(diǎn)事件32160依賴節(jié)點(diǎn)事件與物料性質(zhì)預(yù)混混合時(shí)間含量均勻度不合格32318測(cè)量中間體含量均勻度321612影響效率預(yù)混制粒加水速度溶出度與崩解度不合格33327分析（篩分），使用劑量泵321621得到適當(dāng)細(xì)的顆粒預(yù)混制粒加水方式溶出度與崩解度不合格3113安裝噴淋?chē)姽?

29、1112得到適當(dāng)細(xì)的顆粒制粒輔料質(zhì)量所有參數(shù)必須重新進(jìn)行評(píng)估34336批準(zhǔn)內(nèi)部物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應(yīng)商制粒原料藥質(zhì)量所有參數(shù)必須重新進(jìn)行評(píng)估34336批準(zhǔn)內(nèi)部物理參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)（即密度、可溶度、可濕性）122432合同供應(yīng)商綜述 控制后風(fēng)險(xiǎn) 最大 平均 最小36控制后風(fēng)險(xiǎn) 最大 平均 最小93217410310失效模式與影響分析（FMDA）失效模式與影響分析(FMEA)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估步驟事件失效模式影響嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險(xiǎn)因子SPD制粒干燥水分降解不合格2316風(fēng)險(xiǎn)減輕措施減輕風(fēng)險(xiǎn)策略嚴(yán)重性S概率P檢查性D風(fēng)險(xiǎn)因子SPD風(fēng)險(xiǎn)減輕意見(jiàn)引入在先線近紅外21124直接測(cè)

30、量引入中間體控制分析22142直接測(cè)量，耗時(shí)排放空氣濕度測(cè)量21242非直接測(cè)量，不具體失效模式與影響分析(FMEA) 準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)概況嚴(yán)重性/后果I 可以忽略II 臨界III 重大IV 災(zāi)難概率A 時(shí)常發(fā)生B 中等C 偶然D 罕見(jiàn)E 不太可能F 非常不可能失效模式與影響分析(FMEA) 準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)概況:概率 類別 排行概率A經(jīng)常每周一次或更多B中每月一次C偶然每年一次D少見(jiàn)每10年一次（即整個(gè)體系生命周期一次）E不太可能每100年一次（即整個(gè)現(xiàn)場(chǎng)生命周期一次）F非常不可能每1000年一次或更少（即整個(gè)工廠生命周期一次）失效模式與影響分析(FMEA) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)概況:后果分類排行后果IV災(zāi)難

31、性患者災(zāi)難，不可恢復(fù)的副作用有效性中斷，永久儲(chǔ)存GMP現(xiàn)場(chǎng)關(guān)閉/藥物短缺，撤回產(chǎn)品，或失去上市許可等商務(wù)損失：20,000,000歐元印象：嚴(yán)重?fù)p害國(guó)際市場(chǎng)員工/鄰居災(zāi)難，不可逆轉(zhuǎn)地離開(kāi)環(huán)境現(xiàn)場(chǎng)外長(zhǎng)時(shí)間損害III重大患者可恢復(fù)的副作用有效性中斷12周GMP召回，工藝中斷，不能得到新產(chǎn)品批準(zhǔn)商務(wù)損失：1,000到20,000,000歐元印象：損害，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)員工/鄰居嚴(yán)重?fù)p傷，影響現(xiàn)場(chǎng)外部環(huán)境可逆，短時(shí)間損害外部失效模式與影響分析(FMEA) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)概況:后果分類排行后果II邊緣患者沒(méi)有副作用，但患者能察覺(jué)到缺陷有效性中斷4周GMP問(wèn)題，調(diào)查報(bào)告，市場(chǎng)投訴等商務(wù)損失：100,000-1

32、,000,000歐元局部范圍員工/鄰居小傷害，對(duì)內(nèi)部有影響環(huán)境僅影響現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)部I可忽略患者可沒(méi)有副作用有效性中斷2周GMP可以整改，偏差報(bào)告等商務(wù)損失：1 藥片58照相系統(tǒng)280空水泡眼58照相系統(tǒng)140其他產(chǎn)品混入94照相系統(tǒng)272案例分析: 水泡眼包裝線 （FMEA）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，改善及改善后風(fēng)險(xiǎn)60案例分析: 水泡眼包裝線 （FMEA）確認(rèn)計(jì)劃潛在風(fēng)險(xiǎn)改善行動(dòng)確認(rèn)計(jì)劃部分成型的泡罩SOP-裝機(jī)流程照相系統(tǒng)試機(jī)沒(méi)有泡罩形成SOP-裝機(jī)流程照相系統(tǒng)試機(jī)片子損壞照相系統(tǒng)OQ1 藥片照相系統(tǒng)OQ空水泡眼照相系統(tǒng)試機(jī)其他產(chǎn)品照相系統(tǒng)OQ風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) = 風(fēng)險(xiǎn) x 頻率 x 可發(fā)現(xiàn)性0 RPN 70記錄試機(jī)

33、的合理性 試機(jī)測(cè)試結(jié)果70 RPN 100專門(mén)的確認(rèn)試驗(yàn)100 = 9專門(mén)的確認(rèn)試驗(yàn)昨天的總結(jié)工具的概述簡(jiǎn)易工具系統(tǒng)工具 失效模式影響與嚴(yán)重性分析(FMECA)失效模式影響與嚴(yán)重性分析(FMECA) 延伸成為一個(gè)對(duì)結(jié)果的嚴(yán)重程度的調(diào)查,它們各自發(fā)生的可能性以及它們的可檢測(cè)性 應(yīng)該建立產(chǎn)品或工藝規(guī)范 辨識(shí)在哪里應(yīng)該有另外的預(yù)防措施以使風(fēng)險(xiǎn)最小化潛在應(yīng)用領(lǐng)域 制造工藝相關(guān)的故障以及風(fēng)險(xiǎn)故障樹(shù)分析(FTA)故障樹(shù)分析(FTA) 假設(shè)產(chǎn)品或過(guò)程中功能性故障的方法 辨識(shí)所有潛在認(rèn)為預(yù)防非常重要的假設(shè)故障或問(wèn)題根本原因 一次一個(gè)地評(píng)價(jià)系統(tǒng)(或分系統(tǒng))故障 通過(guò)辨識(shí)原因鏈可以合并多個(gè)原因故障樹(shù)分析(FTA)

34、結(jié)果用故障樹(shù)模式圖形表現(xiàn)出來(lái)在樹(shù)的每一個(gè)水平,用邏輯操作(與,或,等)來(lái)描述故障合并模式故障樹(shù)分析(FTA) 基本符號(hào):基本流程故障在方框中表示其是前一個(gè)故障結(jié)果用可以造成故障原因的下一級(jí)故障連接用兩個(gè)過(guò)多個(gè)故障相連接,其必須是聯(lián)合作用才能造成上述故障故障樹(shù)分析(FTA) 基本符號(hào):終點(diǎn)與連接根本原因(=基本故障)(例如,零件故障,軟件錯(cuò)誤,人錯(cuò)誤)如果需要,需要用更多時(shí)間或資料進(jìn)一步分析的故障轉(zhuǎn)入與轉(zhuǎn)出事件故障樹(shù)分析(FTA) 附加符號(hào)排外或門(mén):如果僅僅輸入一個(gè)故障發(fā)生條件,故障就發(fā)生優(yōu)先與門(mén):如果以一定順序輸入發(fā)生條件,故障發(fā)生投票或門(mén):如果輸入“m”或多個(gè)非“n”的發(fā)生故障,故障發(fā)生故障

35、樹(shù)分析(FTA)潛在的應(yīng)用領(lǐng)域 建立達(dá)到故障根本原因的途徑 調(diào)查投訴或偏差以便全面地理解它們的根本原因 確保所預(yù)期改善將會(huì)完全解決該問(wèn)題,并且不會(huì)導(dǎo)致別的問(wèn)題發(fā)生 評(píng)價(jià)多個(gè)因素如何影響一個(gè)給定問(wèn)題故障樹(shù)分析(FTA) 調(diào)查實(shí)驗(yàn)室故障故障樹(shù)分析(FTA)故障樹(shù)分析(FTA)經(jīng)驗(yàn) 作為回顧性工具比較好 視覺(jué)關(guān)注:幫助顯示連接 限制 僅僅相當(dāng)于輸入 消耗時(shí)間與資源(需要FMEA作為補(bǔ)充) 需要熟練的領(lǐng)導(dǎo)來(lái)關(guān)注什么事情真正重要 需要大量的信息 很難遇見(jiàn)人的錯(cuò)誤 一個(gè)系統(tǒng)可能有很多潛在故障樹(shù) 一些比其它更有用 需要評(píng)估貢獻(xiàn)失效模式與影響分析(FMEA)故障樹(shù)分析(FTA)故障樹(shù)分析(FTA) 假設(shè)一個(gè)產(chǎn)

36、品功能失效 辨識(shí)功能失效根本原因 從上至下失效模式與影響分析(FMEA) 假設(shè)一個(gè)部件失效 辨識(shí)功能失效作為組分失效的結(jié)果 從下至上災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)“一種系統(tǒng)性,前瞻性,與預(yù)防性的方法用來(lái)保證產(chǎn)品質(zhì)量,可靠性,與安全”WHO: Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) methodology to pharmaceuticals, WHO Technical Report Series No 908, Annex 7, WHO, Geneva, 2003

37、災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)如何實(shí)施?實(shí)施過(guò)程災(zāi)害分析:辨識(shí)每一步過(guò)程的預(yù)防性措施2. 決定關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP)3. 建立目標(biāo)水平與關(guān)鍵限度（CL）4. 建立監(jiān)測(cè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的系統(tǒng)5. 如果關(guān)鍵控制點(diǎn)失去控制,建立采取的糾正措施6. 建立對(duì)HACCP工作效力的核實(shí)程序7. 建立所有程序的文件并保持記錄災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)潛在應(yīng)用領(lǐng)域 對(duì)與物理,化學(xué)和生物災(zāi)害(包括微生物污染)有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的辨識(shí)及管理 工藝被充分理解來(lái)支持關(guān)鍵控制點(diǎn)(關(guān)鍵參數(shù)/變量)辨識(shí)時(shí)其有用 在制造過(guò)程中關(guān)鍵點(diǎn)的設(shè)施監(jiān)控災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP) 分析一個(gè)片劑的工藝步驟

38、因?yàn)橐粋€(gè)系統(tǒng)的,前瞻的,與預(yù)防性的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法可以協(xié)助調(diào)整機(jī)器參數(shù)自動(dòng)機(jī)器沒(méi)有恒定操作控制質(zhì)量災(zāi)害關(guān)鍵控制點(diǎn)(CCP)目標(biāo)水平臨界限度注釋影響外觀的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)速度400000400000固定調(diào)整參數(shù)影響硬度的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)壓力15 kN13-18kN相關(guān)于片重，片厚調(diào)整功能影響含量的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)重量差異200 mg180-220mg+/- 10 %災(zāi)害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)(HACCP)意見(jiàn)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵控制點(diǎn)系統(tǒng)如果關(guān)鍵控制點(diǎn)失控，可能的糾正措施保存記錄固定調(diào)整參數(shù)用設(shè)備（自身控制）含量均一度超出范圍聯(lián)機(jī)批記錄相關(guān)于片重，片厚調(diào)整功能用設(shè)備（自身控制）自動(dòng)出片聯(lián)機(jī)批記錄+/- 10 %中間控制重量拒絕（100%重量控制）在批記錄中分析數(shù)據(jù)壓力自動(dòng)出片聯(lián)機(jī)批記錄關(guān)鍵步驟HACCP 變更評(píng)估定義或再次定義 CC