1、早期乳腺癌的輔助化療 從規(guī)范化走向個體化CMF無化療19704.2% 獲益蒽環(huán)類藥物19804.3% 獲益紫杉類藥物20005.1% 獲益 乳腺癌輔助化療歷史及其生存獲益Her2+ : 化療曲妥珠單抗6% 獲益2006輔助化療的進展不斷改善早期乳腺癌患者總生存率輔助治療給乳腺癌患者帶來的獲益化療曲妥珠單抗 vs 化療 2005 Piccart化療曲妥珠單抗 vs 化療2005 Romond乳腺癌是一組高度異質性疾病Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.簡單的“乳腺癌”HR+, HR-HR+, HER2-；HR-, HER2+HR+, HE

2、R2+；HR-, HER2-如HR+，HER2-，則：高分級，低HR水平或低分級，高HR水平多基因含量測定分子學(內生型)亞組全基因/下一代基因測序過去現(xiàn)在主要內容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇早期乳腺癌的輔助化療發(fā)展史1970s1980s1990s2000sCMF蒽環(huán)類紫杉類含蒽環(huán)類方案中增加紫杉類化療可顯著提高療效2011 化療+靶向1940s蒽環(huán)類化療可顯著降低復發(fā)與死亡風險一項評價123項隨機研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結果的薈萃分析EBCTCG. Lancet 2012; 379:432-444.早

3、期乳腺癌的輔助化療方案變化AC-T (每周)ddAC-TFEC-TAC-T (q3w)FECTACACCMFCAF/FACCALGB 9344ECOG 1199NSABP B-15BCIRG 001GEICAM 9805PACS 01MA.5CALGB 9741INT 0102TCUSO 9735NCCN 2015. v3：早期乳腺癌首先根據(jù)激素受體狀態(tài)(HR)和HER2狀態(tài)進行區(qū)分激素受體狀態(tài)和HER2狀態(tài)對輔助化療選擇的影響+ HER2 - ER +N-且腫瘤1cm或N+輔助內分泌+含曲妥珠單抗輔助化療腫瘤0.5cm且21基因RS復發(fā)高風險(31)或N+輔助內分泌+輔助化療N-且腫瘤1cm

4、或N+含曲妥珠單抗輔助化療N-且腫瘤1cm或N+輔助化療HR+HER2+HR+HER2-HR-HER2+HR-HER2-NCCN指南對輔助化療選擇的依據(jù)為：ER/PR狀態(tài)、HER2狀態(tài)、組織學類型、淋巴結狀態(tài)、腫瘤大小NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines), Breast Cancer, Version 3.2015.主要內容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇1998年 St. Gallen全球專家共識首次提出激素受體狀態(tài)是療效的唯一預測因素1995 St

5、. GallenHER2表達可預測蒽環(huán)類化療療效與他莫昔芬或CMF耐藥結果需要得到前瞻性隨機臨床研究的證實Ki67表達作為增殖的標記物，其結果需要得到驗證，并定義成本與獲益1998 St. Gallen原發(fā)腫瘤的激素受體狀態(tài)是具有明確臨床應用價值的預測治療效果的唯一標記物Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1441-1445.Goldhirsch A, et al. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1601-1608.2007 St. Gallen對內分泌敏感性的判定Piccart-Gebhart MJ. T

6、he Oncologist 2010; 15(S5):18-28.內分泌反應性高不完全缺失化療使用的界限難以確定化療適應證1) 高“風險”患者*2) 若仍存疑慮，可考慮多基因標記*腫瘤大小5cm，腫瘤周圍血管侵犯廣泛，陽性淋巴結4個ER與PR缺失ER與PR中度/高表達2007 St. Gallen全球專家團的結論許多患者屬于不確定是否應接受化療的類型，高危的內分泌敏感性患者同樣可考慮化療 內分泌治療高度敏感內分泌治療敏感性不確定內分泌治療不敏感HER2陰性內分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)內分泌治療(根據(jù)危險度考慮增加化療)化療HER2陽性內分泌治療+曲妥珠單抗+化療內分泌治療+曲妥珠單抗+

7、化療內分泌治療+曲妥珠單抗+化療Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2007; 18:1133-1144.2009年 St. Gallen全球專家共識對ER+/HER2-患者化療適應證的推薦Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2009; 20(8):1319-1329.相對適合化療中立相對不適合化療ER低水平高水平分級321增殖高中低淋巴結41-30腫瘤大小5cm2.1-5cm2cmPVI有-無多基因測定高評分中評分低評分“腫瘤2cm；分級2-3級；有瘤周脈管腫瘤侵犯；ER和PR缺失；Her-2基因過度表達；擴增或年齡35歲1-3個陽性未見H

8、er-2過度表達和擴增且ER和(或)PR表達高度Her-2過度表達或擴增或ER和PR缺失4個陽性a: 組織學分級/核分級b: 瘤周脈管侵犯存在爭議，它只影響腋淋巴結陰性的患者的危險度分級；但并不影響淋巴結陽性者的分級c: Her-2 的測定必須是經(jīng)由嚴格質量把關的免疫組化或FISH法、CISH法。乳腺癌：不同分子亞型組成乳腺癌的分子學內生亞型Albain KS, et al. Presented at 2013 St. Gallen.干細胞 (MaSC)雙效能前體肌上皮前體Luminal前體晚期luminal前體分化的肌上皮細胞分化的Luminal細胞BRCA1突變HER2擴增Claudin-

9、低基底樣HER2擴增Luminal BLuminal A基底樣間質Luminal正常乳房發(fā)育乳腺癌亞型標記乳腺癌亞型內生亞型分類可以預測乳腺癌患者預后Nielsen TO, et al. Clin Cancer Res 2010; 16:5222-5232.1.00.80.60.40.20.00.051015年1.00.80.60.40.20.00.051015年RFSDSSLumA 111/372LumB 150/329HER2 30/64Basal 4/5LumA 84/372LumB 126/328HER2 26/63Basal 3/5P=2.35e-07P=5.65e-102011年

10、St. Gallen全球專家共識根據(jù)不同的乳腺癌亞型推薦不同的治療方法Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.亞型治療類型注意Luminal A僅內分泌治療很少需要化療 (如淋巴結數(shù)量多或存在其他危險因素)Luminal B(HER2-)化療+內分泌治療使用化療及化療的類型依賴于內分泌表達水平，危險度評估與患者意愿Luminal B (HER2+)化療+抗HER2內分泌治療沒有數(shù)據(jù)支持在該組患者中不使用化療HER2過表達(非luminal)化療+抗HER2極低?；颊呖刹唤邮苤委?，而只需觀察三陰性 (導管)化療“特殊組織學類型”內分泌敏

11、感型內分泌不敏感型內分泌治療化療髓狀與頂漿分泌腺癌可能不需要任何輔助化療(如淋巴結陰性)ER+典型 Luminal A vs. Luminal B腫瘤間的基因表達差異觀察到1,539個基因 (Luminal A腫瘤中 348個上調和1,191個下調)的差異化表達 (陽性發(fā)現(xiàn)錯誤率 20%因此，新提出的基于IHC的 Luminal A 定義為 ER+ 和/或 PR+HER2-Ki6720%基于IHC的 Luminal B 定義為ER+ 和/或 PR+/HER2-/Ki6714%/PR14%或ER+ 和/或 PR+/HER2+然而，上述定義 1) 沒有完全概況內在亞型；2) 在技術上面臨挑戰(zhàn) (即

12、 Ki-67和PgR精確評分)，因此，需要建立評分標準并加以控制2013 St Gallen：乳腺癌分子分型定義的更新Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St Gallen 2013 St Gallen：Luminal A型乳腺癌的治療化療推薦更為明確Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747. Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2013; 24:2206-2223.2011 St. Gallen2013 St. GallenHER2+或

13、TNBC高21基因RS評分70基因高復發(fā)風險組織學3級Ki-67高表達低HR狀態(tài)3個N+主張化療2013 ESMO：對乳腺癌分子分型的推薦Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen全球專家共識Ki67作為區(qū)分Luminal A/B型的指標56.8%的專家同意區(qū)別標準應為：Ki67%14%Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNALuminal-A與B型(HER2-)的差異 來自ER/PR和Ki67？78.022.00.0

14、 Ki67的使用需要本地實驗室數(shù)值的支持72.313.513.5 如果使用，判定Luminal B型的Ki67最小數(shù)值是？ 1-13%2.3 14-19%13.6 20-29%36.4 =30%6.8 不應使用Ki67進行區(qū)分20.5 放棄20.52015 St. Gallen全球專家共識三陰性乳腺癌可進一步分為7個亞型基底樣1型基底樣2型免疫調節(jié)型間充質樣型間充質干細胞樣型腔面AR型不穩(wěn)定型Masuda H, et al. Clin Cancer Res 2013; 19:5533-5540.主要內容早期乳腺癌輔助化療的演變與指南推薦回顧規(guī)范化輔助化療，從分子分型開始輔助化療方案的選擇基于既

15、往循證醫(yī)學證據(jù) ： 輔助化療4*AC6*CMF，6周期含蒽環(huán)類的三藥聯(lián)用方案更佳 (IA)紫杉類藥物的使用可以增強化療的療效但同時會增加非心臟毒性 (IA)序貫蒽環(huán)類和紫杉類的效果更好 (IB)對某些患者(例如有心臟并發(fā)癥風險的患者)含紫杉類的非蒽環(huán)類藥物治療方案(如四TC)可以替代4個周期的含蒽環(huán)類化療 (IA)輔助化療的適應證三陰性乳腺癌HER2陽性乳腺癌高危Luminal型HER2陰性乳腺癌Senkus E, et al. Ann Oncol 2013; 24(Suppl 6):vi7-vi23.2015 St. Gallen：投票結果化療采用細胞毒性輔助化療時相對適應癥所考慮的因素包括

16、：投票 (%)YNA組織學3級腫瘤 97.42.60.0任何陽性淋巴結 38.761.30.04個或以上陽性淋巴結 95.14.90.0Ki-67值較高 75.08.316.7年齡 35歲 41.758.30.0廣泛淋巴血管侵犯 67.632.40.0激素受體染色較低 81.118.90.0Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.Luminal型腫瘤 行為模式和預后不同對治療的敏感程度不同Luminal亞型(A或B)是否能指導選用何種化療方案？正常乳腺HER2+基底樣Luminal BLuminal AEBCTCG 2011薈萃分

17、析ER+，他莫昔芬+化療復發(fā)風險更低EBCTCG. Lancet 2011; 378:771-784.00510 年102030405000510 年1020304050所有患者接受化療淋巴結陰性，ER+ (n=1662)10.6%24.6%18.0%22.9%34.9%48.1%36.1%所有患者接受化療淋巴結陽性，ER+ (n=3772)復發(fā) (%)RR=0.74 (95%CI=0.60-0.92)Log-rank 2p=0.00510年絕對獲益 6.6% (SE 2.1)RR=0.66 (95%CI=0.60-0.74)Log-rank 2p 5 cm23.7棄權 (例如，如果您對前一個

18、問題投了否定票)63.2對于高風險患者，是否應增用化療？ 根據(jù)LVI28.666.74.8 根據(jù)累及1-3個淋巴結34.965.10.0 根據(jù)累及4個或以上淋巴結91.16.72.22015 St. Gallen：投票結果化療Luminal B (HER2-)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA在ICH Luminal B型腫瘤中應推薦化療用于： 所有患者 22.078.00.0 僅對于有其他風險增加指征的患者 87.57.55.0Luminal B型以及以下情況的患者，可省去化療 Oncotype Dx評分

19、較低 94.90.05.1 Oncotype Dx評分中等 36.443.220.5 MammaPrint低風險 72.116.311.6 PAM50 ROR評分較低 82.57.510.0 EndoPredict低風險 69.610.917.4如給予化療，是否應該包括： 蒽環(huán)類83.313.92.8 紫杉類76.920.52.6化療周期是否必須為6個周期(如6周期FEC或AC)21.675.72.7是否有優(yōu)選密集劑量聯(lián)合G-CSF的高危人群57.140.02.9HER2+腫瘤化療+1年曲妥珠單抗=金標準NSABP B-31H 52NCCTG 9831H 52H52FinHerH 9H 9PA

20、CS 04H 52無治療HERA標準化療H 1年H 2年無治療BCIRG 006H 52H 52阿霉素環(huán)磷酰胺紫杉醇多西他賽卡鉑表阿霉素長春瑞濱氟尿嘧啶H 曲妥珠單抗BCIRG 006：相比AC-T，AC-TH的DFS絕對獲益較TCH更大絕對獲益：AC-TH vs. AC-T = 9%絕對獲益：TCH vs. AC-T = 6%1.00.90.80.70.60.50.4012243648607284%81%75%AC-T (n=1073)TCH (n=1075)AC-TH (n=884)AC-TH vs. AC-T: HR=0.6495%CI=0.53-0.78P0.001TCH vs. AC

21、-T: HR=0.7595%CI=0.63-0.90P=0.04無病生存概率 (%)時間 (月)Slamon, et al. SABCS 2009.HER2+腫瘤我們是否能避免使用蒽環(huán)類，從而減少心臟毒性？AC-TH和TCH組之間的差異小規(guī)?；颊哧犃写嬖诟唢L險(即4個淋巴結)33%臨床事件AC-TAC-THTCH總體201146149遠期乳腺癌復發(fā)1881241443或4級充血性心力衰竭7214急性白血病611BCIRG-006：ACx4Tx4ACx4Tx4+HHTx6+HHSlamon D et al. N Engl J Med.2011.DFS (%)ACTHTCH ACTn1074107

22、51073事件185214257時間 (年)2040608010001234650ACTHTCH ACTHR0.640.75 195% CI0.53-0.780.63-0.90P值0.1-0.5cm 68(16.7)T1b:0.5-1.0cm 124(30.5)T1c:1.0-2.0cm 169(41.6)T2:2.0-3.0cm 36(8.9)淋巴結狀態(tài)N0 400(98.5)N1mic 6(1.5)1. Jones SE et al. Lancet Oncol 2013; 2. Tolaney SM et al. N Engl J Med 2015癥狀性CHF=0.5%6040200024

23、4872月40203年DFS：98.7%(95%CI: 97.6%-99.8%)DFS (%)3級心功能障礙=0.4%60402000122436月402060402000122436月40202年DFS：97.8%(95%CI: 96.0%-98.8%)2年OS：99.2%(95%CI: 97.8%-99.7%)DFS (%)OS (%)HER2+腫瘤：結論化療+曲妥珠單抗治療是金標準低?；颊呖紤]無蒽環(huán)類方案+曲妥珠單抗高?；颊?，即 N+,Pt2蒽環(huán)類含紫杉類化療+曲妥珠單抗，如果：無蒽環(huán)類禁忌癥無心臟毒性風險增加 (如老年患者）2015 St. Gallen：投票結果化療HER2+Coat

24、es AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA 是否很大部分的1期HER2陽性患者需要抗-HER2治療T1a20.779.30.0T1b81.418.60.0T1c 100.00.00.0如給予抗-HER2治療，則對于這些患者其化療方案是否應包括蒽環(huán)類？57.942.10.0如給予抗-HER2治療，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療是否為一合理選擇？86.52.710.8在術后輔助治療設定下，對于需要抗-HER2治療的累及4個淋巴結的T2腫瘤患者：治療應包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療應包括曲妥珠單抗和帕妥珠單抗21.478.60.0 治

25、療應包括曲妥珠單抗和拉帕替尼 8.092.00.0任何適合化療的I期HER2+患者，優(yōu)選的方案：1cm1cm 蒽環(huán)類后序貫紫杉類和曲妥珠單抗27.050.0 紫杉醇-曲妥珠單抗64.937.5 其他8.19.4 放棄03.02015 St. Gallen：投票結果化療HER2+ (2期)Coates AS, et al. Ann Oncol 2015 May 4. pii: mdv221.投票 (%)YNA對于需要抗-HER2治療的2期患者，是否應總是給予化療？97.03.00.0這些患者的化療方案中是否應優(yōu)先使用蒽環(huán)類？88.97.43.7這些患者的化療方案是否應包括紫杉類? 97.22.8

26、0.0抗-HER2治療是否應與紫杉類同時使用？ 97.32.70.0三陰性乳腺癌：薈萃分析：ER-/HER2-蒽環(huán)類基礎上增加紫杉類可顯著獲益Ellis P, et al. Lancet 2009; 373:1681-1692.紫杉類更好對照組更好HR (95%CI)HR (95%CI)小計TACT (僅N+)GEICAM 9906CALGB 9344BCIRG 0010.77(0.66-0.90)0.98(0.73-1.32)0.56(0.34-0.91)0.72(0.58-0.89)0.76(0.46-1.24)0.51.01.5ECOG1199 10年隨訪TNBC 從劑量密集方案中獲益更

27、多2014 SABCSSWOG S0221:不同劑量密集方案的比較LN+以及高風險的LN-的可手術乳腺癌N2716George T. Budd, et al. J Clin Oncol , 2015. 33:58-642W AC2WP 方案OS 最優(yōu)，TNBC獲益最明顯TNBC, 使用雙周方案的DFS(p=0.077), OS( p=0.067)具有更優(yōu)的趨勢。三陰乳腺癌 臨床上作為一個亞組進行管理(近期基因表達譜已發(fā)現(xiàn)7種不同的亞型)1蒽環(huán)序貫紫杉類=標準治療未經(jīng)治療的pT1a-b腫瘤患者的5年遠期無復發(fā)生存率為90-94%考慮較溫和的方案無需添加貝伐珠單抗至輔助化療2中鉑類治療的價值？1.

28、 Chen X et al.Cancer Inform 2012.2. Cameron D et al. Lancet Oncol 2013.BRCA突變型/TNBC患者的鉑類敏感性新輔助試驗：表明BRCA相關性乳腺癌患者對鉑類敏感Byrski,JCO 2009;Silver JCO; Ryan JCO 2009.*70%的BCRA1相關性乳腺癌患者有三陰性表型試驗人群方案NpCRByrski BRCA1+非鉑類9014 (16%)BRCA1+CDDP 75mg/m2 X 41210 (83%)Silver 散發(fā)性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4264 (15%)BRCA1+*22

29、(100%)Ryan 散發(fā)性 TNBCCDDP 75mg/m2 X 4 + 貝伐珠單抗 15mg/kg q3wk X 3518 (16%)新輔助試驗GeparSixto:新輔助卡鉑化療用于TNBC亞組亞組分析的主要終點：比較pCR(ypT0 ypN0)卡鉑53.2% vs 36.9% p=0.005亞組分析的主要終點：BCRA改變和/或乳腺癌或卵巢癌家族史與pCR的相關性1.von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.2. von Minchwitz G et al. Lancet Oncol .2014;5;747-756確診的T2-T4a

30、-d或T1c伴N+ TNBC患者(N=315)1Her2+或TNBC主研究的亞組(N=595)2貝伐珠單抗 15mg/kg q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂質體阿霉素20mg/m2 q1w貝伐珠單抗 15mg/kg q3w+紫杉醇 80mg/m2 q1w+非聚乙二醇脂質體阿霉素20mg/m2 q1w+卡鉑AUC 1.5-2.0 q1w手術GeparSixto：pCR用于TNBC患者BRCA突變(OR 2.75)或家族性高風險(OR 2.29)均可預測卡鉑治療獲益較大von Minchwitz G et al. ASCO 2014. Abstract 1005.CBDCA的p

31、CR率增加無風險增加的患者 11%僅有家族史的患者 26%gBRCA/RAD改變的患者 23%pCR率 53.2% vs 36.9% p=0.005ypT0 ypN0BC/OC家族史gBRCA/RAD改變否(n=250)是(n=44)否(n=193)40.4%(69/171)45.5%(10/22)是(n=101)44.3%(35/79)63.6%(14/22)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.TNT：比較卡鉑(C)與多西他賽(D)治療轉移性或復發(fā)局部晚期三陰性或BRCA1/2突變型乳腺癌的隨機III期研究(CRUK/07/012)ER-, PgR-/未知 & H

32、ER2- 或 已知BRCA1/2轉移性或復發(fā)的局部晚期排除標準包括：既往12個月內接受輔助紫杉類治療既往含鉑治療針對MBC的非蒽環(huán)類治療預先設定的亞組分析：BRCA1/2突變基底樣亞組 (PAM50和IHC)HRD的生物標志物卡鉑AUC 6 q3w*6多西他賽100mg/m2 q3w*6多西他賽100mg/m2 q3w*6卡鉑AUC 6 q3w*6進展后如合適可交叉11個月中位隨訪：OR=31.4%(C) vs 35.6%(D) 絕對差異-4.2% p=0.44 客觀緩解情況 BRCA1/2狀態(tài)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.隨機治療與BCRA1/2狀態(tài)交互檢驗

33、：P=0.010102030405060708002040608010017/25(68.0%)6/18(33.3%)36/128(28.1%)53/145(36.6%)第3或第6周期客觀緩解率 (95%CI)卡鉑多西他賽卡鉑多西他賽BRCA1/2基因胚系突變(N=43)無BRCA1/2基因胚系突變(N=273)絕對差異(卡鉑-多西他賽)34.7% (95%CI: 6.3-63.1)P=0.03絕對差異(卡鉑-多西他賽)-8.5% (95%CI: -19.6-2.6)P=0.16第3或第6周期客觀緩解率 (95%CI)PFS：BCRA1/2狀態(tài)Tutt A, et al. 2014 SABCS S3-01.隨機治療與BCRA1/2狀態(tài)交互檢驗 (限制平均生存)：P=0.031008060402000183691215隨機化后時間 (月)無疾病進展率(%)卡鉑+BRCA1/2突變中位PFS=6.8個月 (95%CI