1、大出血或嚴重出血的定義大出血或嚴重出血的定義血紅蛋白下降 2 g /dL或至少需輸血2個單位或某個重要臟器有明顯的出血（ 顱內(nèi)、椎管內(nèi)、眼內(nèi)、 腹膜后、關節(jié)內(nèi)或心包,或伴發(fā)骨筋膜室綜合征的肌肉內(nèi)出血）或致死性的出血出血明顯且血紅蛋白下降 5 g/dL 或顱內(nèi)出血TIMI至少需輸血2個單位，需要手術治療，顱內(nèi)或眼內(nèi)出血OASIS血流動力學障礙或顱內(nèi)出血GUSTO出血定義研究名稱ISTH16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clo

2、pidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988SYNERGY研究中研究中依諾肝素增加了依諾肝素增加了TIMI大出血事件風險大出血事件風險 依諾肝素 UFH (n=4993) (n=4985)P value%GUSTO嚴重事件2.72.20.08TIMI大出血 - clinical: 9.17.60.008 CABG相關6.85.90.08 非CABG相關2.41.80.03 H/H*drop15.212.50.001任何全血或紅細胞輸血17.016.00.16顱內(nèi)出血 0.1 0.1NS* H/H: 血紅蛋白

3、血紅蛋白 和或和或 紅細胞壓積紅細胞壓積The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90針對10,027 例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期侵入治療的隨機開放研究“不僅僅關注療效和缺血并發(fā)癥同時還要注意到出血引發(fā)的相關風險”Gibbons & Fuster. N Engl J Med 2006;354:1524-7患者年患者年齡齡（ （歲歲） ）75輸輸血率血率根據(jù)抗血栓藥和抗血小板藥的使用情況 ，評價年齡與輸血

4、的關系: CRUSADE注冊研究The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依諾肝素依諾肝素0全部全部n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥未轉(zhuǎn)換抗凝藥n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥轉(zhuǎn)換抗凝藥n=798 5101520患者比例患者比例 (%)TIMI大出血針對10,027例具有高風險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期侵入治療的隨機開放研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素普通肝

5、素 低分子肝素低分子肝素 血小板糖蛋白血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗拮抗劑劑治治療療:大出血大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108藥物劑量與大出血肌酐清除率(ml/min) 大出血501001502000.020.040.060.08依諾肝素依諾肝素磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉變量變量經(jīng)校正的比經(jīng)校正的比值比值比P值值年齡年齡 (每每10歲遞增歲遞增)1.220.0002女性女性1.360.0116腎功能不全病史腎功能不全病史1.530.0062出血史出血史2.180.014僅用僅

6、用GP IIb/IIIa拮抗劑拮抗劑經(jīng)皮介入治療經(jīng)皮介入治療1.862.240.001 0.0001Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815非非ST段抬高型段抬高型MI(NSTEMI)患者患者大出血的多變量分析大出血的多變量分析收益 血栓事件風險 出血關鍵影響因素抗栓治療: ASA, UFH, LMWH, GP IIb/IIIa, 氯吡格雷, 溶栓藥, 聯(lián)合用藥患者因素 (高齡, 腎功能下降等)操作方式Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者參加GRACE注冊*After adjustment

7、for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率 (%)院內(nèi)大出血院內(nèi)大出血Yes NoRao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者來自GUSTO IIb

8、, PURSUIT和PARAGON A&B研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7% 10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血出血無

9、無輕度輕度中度中度重度重度0510152025300.700.750.800.850.900.951.00存活天數(shù)存活天數(shù)累積存活率累積存活率 (%)Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者來自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究未調(diào)整死亡率未調(diào)整死亡率 調(diào)整的調(diào)整的 HR (95% CI)無出血無出血5.2% (983/18,886)1.0輕度出血輕度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度

10、出血重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血出血-5151510Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206操作相關操作相關 GUSTO 出血出血操作無關操作無關 GUSTO 出血出血死亡風險死亡風險 (Hazard Ratio)無無1.0輕度輕度1.3重度重度16.505201015無無1.0輕度輕度2.1中度中度2.5重度重度10.9中度中度3.7N=26,452 ACS患者來自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究Eikelboom Circulati

11、on 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 風險風險 5倍倍 0246810 12 14051015202530出血未出血累計事件發(fā)生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天風險患者例數(shù)風險患者例數(shù)未出血未出血出血出血Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者 來自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究*Adjusted for baseline characterist

12、ics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率輸血輸血未輸血未輸血累積死亡率累積死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08% 院內(nèi)死亡 30天內(nèi)死亡 6個月內(nèi)死亡危險因素或誘發(fā)因素停藥或減量明確減少出血的藥物（GI出血應用PPI）特異性拮抗藥物 華法林 維生素K(INR) 肝素 100u魚精蛋白1mg 低分子肝素 ? 魚精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子X

13、a活性 ACCP7: 低分子肝素8小時,100抗因子Xa單位=1mg魚精蛋白 出血繼續(xù),100抗因子Xa單位=0.5mg魚精蛋白 促進凝血活性的止血藥 維生素K、 醋酸去氨加壓素、巴曲酶（立止血）、硫酸魚精蛋白抗纖溶藥 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲環(huán)酸、抑肽酶血管止血藥 酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡絡柳鈉）、蘆丁局部止血藥 凝血酶、氧化纖維素、吸收性明膠海綿全血與新鮮冷凍血漿凝血酶原復合物凝血因子血小板濃縮液磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉2.5 mg s.c. od up to 8 days隨機化隨機化依諾肝素依諾肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.

14、c. od if ClCr30mL/min1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76 納入統(tǒng)計分析 20,066 (99.9%) 第9天失訪9: 磺達肝癸鈉: n=7 依諾肝素: n=5阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制劑 根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃 OASIS5研究治療研究治療9天的大出血風險天的大出血風險磺達肝癸鈉與依諾肝素相比，降低大出血風險磺達肝癸鈉與依諾肝素相比，

15、降低大出血風險48%48%時間（天）累計風險0.00.010.020.030.040123456789風險比風險比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P25%或血紅蛋白 8g/L 的患者輸血(I-C)。Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660ACS治療應綜合考慮缺血與出血的風險出血風險與年齡、性別、體重、肌苷清除率等相關ACS患者大出血與死亡率密切相關制定治療方案時應該將出血風險考慮在內(nèi) 合理選擇低出血風險的藥物、聯(lián)合用藥和非藥物方法收益 血栓事件風險 出血關鍵影響因素抗栓治療: ASA, UFH, LMW

16、H, GP IIb/IIIa, 氯吡格雷, 溶栓藥, 聯(lián)合用藥患者因素 (高齡, 腎功能下降等)操作方式Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者 來自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率天死亡率輸血輸血未輸血未輸血累積死亡率累積死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天天8.00%3.08%危險因素或誘發(fā)因素停藥或減量明確減少出血的藥物（GI出血應用PPI）特異性拮抗藥物 華法林 維生素