1、 結(jié)直腸癌的免疫治療結(jié)直腸癌的免疫治療1.結(jié)直腸癌的病因2.結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)3.目前結(jié)直腸癌的主要治療手段及化療藥物4.bFGF、 VEGF 、等細(xì)胞因子在腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的作用5.生物治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用6.結(jié)直腸癌的預(yù)防及早期診斷1.結(jié)直腸癌的病因 目前國(guó)內(nèi)外專家認(rèn)為，遺傳因素、環(huán)境因素、飲食習(xí)慣、生活方式對(duì)其發(fā)病起著協(xié)同作用。2.結(jié)直腸癌的臨床表現(xiàn)2.1結(jié)腸癌主要表現(xiàn)：貧血，消瘦，乏力，低熱等癥狀，腹部可觸及包塊，為糞塊或者癌腫。早期結(jié)腸癌多表現(xiàn)為大便習(xí)慣改變，干燥和腹瀉交替出現(xiàn)，便中可混有暗紅色血，與便混于一起，晚期出現(xiàn)腸梗阻癥狀。2.2直腸癌首先表現(xiàn)的是直腸的刺激癥狀，大便次數(shù)增多

2、，大便形狀改變，便條變細(xì)，排便費(fèi)力。后期可出現(xiàn)便血，直腸癌便血量較多，顏色多為暗紅色，伴有粘液，有的甚至就是粘液血排出。如果出現(xiàn)阻塞腸腔的情況，那么會(huì)出現(xiàn)腸梗阻的癥狀，腹痛，腹脹，停止排便。3.目前結(jié)直腸癌的主要治療手段及化療藥物3.1在結(jié)直腸癌的早期，進(jìn)行手術(shù)切除，治愈率達(dá)90%以上，遺憾地是臨床早診斷率不到5%。 3.2在結(jié)直腸癌的中晚期，腫瘤多發(fā)生了轉(zhuǎn)移，常施行綜合治療，即手術(shù)+放化療。如果是大腸癌晚期五年生存率不超過(guò)5%。3.3氟尿嘧啶類 5-氟尿嘧啶 作用機(jī)理：5-氟尿嘧啶跟尿嘧啶很相似，轉(zhuǎn)錄時(shí)競(jìng)爭(zhēng)尿嘧啶與DNA結(jié)合，轉(zhuǎn)錄結(jié)果是得到異常的RNA。 在長(zhǎng)達(dá)40年的時(shí)間里，只有5-氟尿嘧

3、啶一種藥物用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療，化療有效率10%左右，中位生存期6個(gè)月，總生存期一般在12個(gè)月以內(nèi)。 3.4 喜樹(shù)堿類 伊立替康 作用機(jī)理：伊立替康是喜樹(shù)堿的半合成衍生物，是拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑。在DNA復(fù)制時(shí)，拓?fù)洚悩?gòu)酶I誘導(dǎo)可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈解螺旋結(jié)構(gòu)。伊立替康（SN-38）可與拓?fù)洚悩?gòu)酶I-DNA復(fù)合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈再連接。3.5鉑類抗癌藥 奧沙利鉑 作用機(jī)理：奧沙利鉑通過(guò)產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成。3.6聯(lián)合給藥 臨床研究：比較FOLFIRI方案與FOLFOXIRI方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的期實(shí)驗(yàn)。 FOLFIR

4、I方案：5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康 FOLFOXIRI方案：5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑+伊立替康 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比較FOLFOXIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑以及伊立替康)與FOLFIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣以及伊立替康)方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期試驗(yàn)：GONO研究結(jié)論：與FOLFIRI方案相比， FOLFOXIRI方案的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期明顯改善，患者的毒性反應(yīng)雖然增加，但均可控制。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比較FOLFOXIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑以及

5、伊立替康)與FOLFIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣以及伊立替康)方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期試驗(yàn)：GONO研究4.bFGF、 VEGF 、等細(xì)胞因子在腫瘤形成及轉(zhuǎn)移的作用4.1新生血管的形成與瘤體擴(kuò)增的關(guān)系：在腫瘤生長(zhǎng)的早期，腫瘤細(xì)胞可從機(jī)體正常細(xì)胞間隙獲得氧氣和營(yíng)養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到12mm3時(shí)，營(yíng)養(yǎng)供給已無(wú)法滿足其繼續(xù)增長(zhǎng)和分裂，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)VEGF、bFGF等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。 4.2癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移方式及模擬圖 癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移主要是通過(guò)人體內(nèi)兩大循環(huán)系統(tǒng)： 即淋巴循環(huán)和血液循環(huán)。 惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程:原發(fā)腫瘤增殖腫瘤血管新生消化基底膜腫瘤細(xì)胞

6、穿入血管或淋巴管，形成瘤栓瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶轉(zhuǎn)移灶增殖.5.生物治療在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用 生物治療的概念： 生物治療是繼手術(shù)、放療和化療后發(fā)展的第四類 癌癥治療方法，系利用和激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)來(lái) 對(duì)抗、抑制和殺滅癌細(xì)胞。5.1生物導(dǎo)彈在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用5.1.1單抗+化學(xué)分子 優(yōu)點(diǎn)：殺傷增值期腫瘤細(xì)胞效果好，大大降低了化學(xué)藥物對(duì)正常體細(xì)胞的傷害，提高了化學(xué)藥物的利用率。 不足：通常需要上百個(gè)化學(xué)分子才能殺死一個(gè)癌細(xì)胞，而單抗攜帶的化學(xué)藥物分子數(shù)有限。（優(yōu)化：集群炸彈）5.1.2單抗+生物毒素 優(yōu)點(diǎn)：能殺傷靜息期和無(wú)增值能力期的癌細(xì)胞，只需要幾個(gè)生物毒素分子就可以殺死一個(gè)

7、癌細(xì)胞。 注意：交聯(lián)劑一定要穩(wěn)定，能讓生物毒素不易與單抗脫落。 5.1.3單抗+放射性元素 優(yōu)點(diǎn)：殺傷力強(qiáng)，以靶細(xì)胞為原點(diǎn)，周圍的癌細(xì)胞都會(huì)被輻射到。 注意：放射性元素的量一定要精確計(jì)算，不至輻射到正常細(xì)胞。5.2血管生成抑制劑在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用 1971年，F(xiàn)alkmanJ首先注意到腫瘤生長(zhǎng)依賴血管生成，沒(méi)有血管，超過(guò)12mm3的腫瘤就不能生長(zhǎng) 。如bFGF抗體及拮抗劑、VEGF抗體拮抗劑等。 5.2.1貝伐單抗 作用機(jī)理：貝伐單抗能與VEGF結(jié)合的同時(shí)，還能和VEGF競(jìng)爭(zhēng)VEGFR。從而阻止VEGF信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 Clinical Study:Treatment of Colorec

8、tal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyA:leucovorin+5fu+irinotecan+bevacizumabB:leucovorin+5-fu+irinotecanOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without B

9、evacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and wit

10、hout Bevacizumab: A Phase III Study Results No statistically significant difference was observed in median overall survival in patients with advanced colorectal cancer treated with bevacizumab plus a combination therapy (arm A) and those treated with the combinationonly, without bevacizumab (arm B).

11、Oncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III Study5.3雜交細(xì)胞疫苗的應(yīng)用 通過(guò)電或化學(xué)刺激讓DC與結(jié)直腸癌細(xì)胞融合，該細(xì)胞具備腫瘤細(xì)胞的全部抗原性，同時(shí)又具有活化T細(xì)胞的功能。 目前研究者發(fā)現(xiàn)，這種融合細(xì)胞能夠防護(hù)腫瘤細(xì)胞的攻擊，結(jié)果可使產(chǎn)生的腫瘤逐漸消退。因此，該方法是一種很有前景的腫瘤治療方法。5.4生物治療的應(yīng)用原則5.4.1生物治療的目的是調(diào)整自身免疫功能，應(yīng)在手術(shù)、化療、放療使病人的腫瘤負(fù)荷明顯減輕后開(kāi)始生物治生物治療的目的是調(diào)整

12、自身免疫功能，應(yīng)在手術(shù)、化療、放療使病人的腫瘤負(fù)荷明顯減輕后開(kāi)始生物治療，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)應(yīng)少于療，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞數(shù)應(yīng)少于106，最多不超過(guò)，最多不超過(guò)108。 5.4.2當(dāng)病人機(jī)體的免疫狀態(tài)較好時(shí)，可較好的發(fā)揮生物治療中主動(dòng)免疫的抗癌機(jī)制，不能把生物治療作為其他常規(guī)抗腫瘤治療失敗后的一種補(bǔ)救治療措施，應(yīng)使生物治療在綜合治療中發(fā)揮其作用。5.5 生物治療禁忌癥 5.5.1 孕婦或者正在哺乳的婦女 .5.5.2 T細(xì)胞淋巴瘤患者 .5.5.3 不可控制的嚴(yán)重感染患者 .5.5.4 對(duì)IL-2等生物制品過(guò)敏的患者 .5.5.5 艾滋病患者 .5.5.6 正在進(jìn)行全身放療、化療的患者 .5.5.7

13、晚期腫瘤造成的惡病質(zhì)、外周血象過(guò)低患者 .6.結(jié)直腸癌的預(yù)防 無(wú)論是結(jié)腸癌還是直腸癌，目前都沒(méi)有醫(yī)學(xué)上的有效防備措施，防備只能從日常飲食、作息、調(diào)整心態(tài)等方面入手。植物纖維素缺乏是導(dǎo)致大腸癌的一大誘因，在控制過(guò)多脂肪和蛋白質(zhì)攝入外，我們應(yīng)多進(jìn)食富含植物纖維素的食物，如大米、小麥、紅薯、玉米、大麥、高粱、燕麥等。新鮮蔬菜、水果、海帶、紫菜也是很好的植物纖維素來(lái)源。煙酒也是目前公認(rèn)的致癌重要誘因。6.1結(jié)直腸癌的早期診斷 組織或血液中的 TGF- 、CEA、VEGF等分子的異常提示早期結(jié)直腸腫瘤或其它腫瘤的可能。高特異性的結(jié)直腸癌腫瘤標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。結(jié)論：與FOLFIRI方案相比， FOLF

14、OXIRI方案的腫瘤無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期明顯改善，患者的毒性反應(yīng)雖然增加，但均可控制。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比較FOLFOXIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑以及伊立替康)與FOLFIRI (靜脈氟尿嘧啶、亞葉酸鈣以及伊立替康)方案一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期試驗(yàn)：GONO研究5.1.3單抗+放射性元素 優(yōu)點(diǎn)：殺傷力強(qiáng)，以靶細(xì)胞為原點(diǎn)，周圍的癌細(xì)胞都會(huì)被輻射到。 注意：放射性元素的量一定要精確計(jì)算，不至輻射到正常細(xì)胞。A:leucovorin+5fu+irinotecan+bevacizumabB:leucovorin+5-fu+irinotecanOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOn