1、第二章 細胞、組織的適應、損傷與修復第一節(jié) 適 應細胞和組織在環(huán)境變化和各種刺激因子作用下，發(fā)生相應的代謝、功能和形態(tài)改變，得以存活的過程稱為適應（adaptation）。適應在形態(tài)學上表現(xiàn)為萎縮、肥大、增生和化生。機體通過自身調(diào)節(jié)機制對刺激做出應答反應，調(diào)整或改變自身的代謝、功能和結構，以適應環(huán)境條件的改變,抵御刺激因子的損害,從而維護細胞、組織、器官乃至于整個機體的生存。一、萎 縮發(fā)育正常的實質細胞、組織和器官的體積縮小稱為萎縮（atrophy）。通常由于萎縮的組織和器官的實質細胞體積縮小或伴有細胞數(shù)目減少所致。（一）分類萎縮有生理性萎縮和病理性萎縮兩種。生理性萎縮與機體生長發(fā)育的不同時期

2、有關，如青春期胸腺的萎縮、更年期性腺的萎縮等。病理性萎縮按其原因可分為以下類型。1營養(yǎng)不良性萎縮 包括全身性萎縮和局部性萎縮。前者見于長期饑餓、慢性消耗性疾病等引起。后者常見于局部缺血，如腦動脈粥樣硬化時的腦萎縮。萎縮一般首先發(fā)生于脂肪組織，其次為肌肉、脾、肝的萎縮，心、腦的萎縮一般最后發(fā)生。2壓迫性萎縮 因組織與器官長期受壓而產(chǎn)生，如尿路梗阻時，因腎盂長期積水引起的腎實質萎縮。3廢用性萎縮 因組織和器官長期功能和代謝下降所致，如骨折長期固定后，患側肌肉的萎縮。4內(nèi)分泌性萎縮 由于內(nèi)分泌腺功能下降引起的靶器官萎縮。如因腺垂體腫瘤或缺血壞死等引發(fā)的腎上腺、甲狀腺及性腺的萎縮。5神經(jīng)性萎縮 因運動

3、神經(jīng)元或軸突損傷引起的效應器萎縮，如脊髓灰質炎患者因脊髓前角運動神經(jīng)元損傷導致所支配的肢體肌肉萎縮。此外，細胞老化和細胞凋亡也是細胞、組織和器官萎縮的常見原因。（二）病理變化肉眼觀：萎縮的組織、器官體積縮小，重量減輕，顏色變深，質地變硬。如心臟萎縮時，除有上述表現(xiàn)外，還可見心壁變薄、心尖變銳、冠狀動脈迂曲（圖2-1）。腦萎縮時，腦組織重量減輕、體積縮小、腦溝變深、腦回變窄。鏡下觀：萎縮器官的實質細胞體積變小和/或細胞數(shù)目減少，胞質內(nèi)細胞器大量退化，可見大量未能被徹底消化的富含磷脂的細胞器殘體（脂褐素）積聚，常見于心肌、肝細胞和神經(jīng)節(jié)細胞核的兩端（圖2-2）。（三）影響和結局輕度萎縮，原因消除后

4、萎縮的細胞可恢復正常；持續(xù)性萎縮的細胞則逐漸消失，間質成纖維細胞和脂肪細胞可增生，甚至造成器官和組織的體積增大，此時稱為假性肥大。二、肥 大細胞、組織和器官的體積增大稱肥大（hypertrophy）。肥大的組織、器官常伴有細胞數(shù)量的增多，所以肥大常與增生并存，但是再生能力弱的組織細胞僅表現(xiàn)為細胞體積增大。生理情況與病理情況下都可發(fā)生肥大。肥大可分為代償性肥大與內(nèi)分泌性肥大兩類。1代償性肥大 多由器官和組織工作負荷增加而引起，具有功能代償作用。如經(jīng)鍛煉的骨骼肌肥大；高血壓病時引起的左心室心肌肥大。2內(nèi)分泌性肥大 由激素引發(fā)的肥大稱內(nèi)分泌性肥大。如哺乳期的乳腺肥大、妊娠期的子宮平滑肌肥大。肥大的細

5、胞內(nèi)細胞器和DNA的含量均有增加，功能增強。但肥大的細胞其功能代償是有限度的，一旦超出代償限度，肥大的組織器官最終出現(xiàn)功能衰竭而發(fā)生失代償。三、增 生由實質細胞數(shù)量增多而致的組織、器官體積增大稱為增生（hyperplasia）。生理和病理情況下都可發(fā)生增生。常見的類型有：1內(nèi)分泌性增生 如雌激素過多時的子宮內(nèi)膜過度增生、乳腺增生。2代償性增生 功能代償也可引發(fā)增生，且常伴隨代償性肥大，如低血鈣引發(fā)的甲狀旁腺增生。3再生性增生 這是一類因組織損傷而進行的再生,屬修復損傷的一種反應性增生。如腎小管上皮細胞、肝細胞受損后的再生。增生是細胞有絲分裂活躍的結果，也與細胞凋亡受抑制有關，通常受增殖基因、凋

6、亡基因、激素和生長因子的精細調(diào)控。增生與肥大的原因十分相似，故二者常相伴出現(xiàn)。彌漫性細胞增生可致器官增大，局限性細胞增生可致結節(jié)形成。增生通常具有可復性，當原因消除后可恢復。但是過度增生的細胞有可能演變?yōu)槟[瘤性增生。四、化 生一種分化成熟的組織轉化為另一種分化成熟的組織的過程稱為化生（metaplasia）?；⒎怯伤确只墒斓募毎苯愚D變?yōu)榱硪环N細胞，而是由具有分裂增生和多向分化能力的細胞或干細胞橫向分化的結果?；c某些基因活化或重新編程表達有關?；０l(fā)生于同源細胞之間，即上皮細胞之間或間葉細胞之間。上皮組織的化生：最常見為鱗狀上皮化生(簡稱鱗化)，如慢性支氣管炎或支氣管擴張時，支氣管

7、的假復層纖毛柱狀上皮轉變?yōu)轺[狀上皮；慢性膽囊炎及膽石癥時膽囊黏膜上皮的鱗化；慢性子宮頸炎時宮頸管柱狀上皮的鱗化等（圖2-3）。慢性萎縮性胃炎時，部分胃黏膜上皮可轉變?yōu)槟c型黏膜上皮稱為腸上皮化生。間葉組織成分之間的化生：間葉細胞有多向分化功能，如成纖維細胞在一定條件下可轉化為透明軟骨細胞；在骨化性肌炎時，肌肉組織內(nèi)可形成骨組織。 化生對機體利害兼而有之，一方面適應了內(nèi)外環(huán)境的改變，具有保護作用；另一方面化生往往喪失了原有組織的結構和功能，有的甚至還可發(fā)展成為腫瘤。如呼吸道黏膜的柱狀上皮發(fā)生鱗狀上皮化生后，可增強局部防御能力。但鱗狀上皮不具有纖毛結構，故減弱了局部自凈能力。如引起化生的因素持續(xù)存在

8、，則可能發(fā)生癌變，如支氣管鱗化后可發(fā)生鱗狀細胞癌，胃黏膜的腸上皮化生可發(fā)生胃腺癌。第二節(jié) 細胞和組織的損傷細胞和組織受到不能耐受的有害因子作用后，可引起細胞、組織的功能代謝障礙及形態(tài)結構上的變化，這種變化稱為損傷（injury）。損傷的程度與造成損傷的因子類型、作用的強度、持續(xù)的時間以及受損細胞或組織的耐受性有關。一、損傷的原因和發(fā)生機制（一）損傷的原因引起細胞和組織損傷的原因很多，可分為外界致病因素和機體內(nèi)部致病因素兩大類。外界致病因素包括生物性、理化性和營養(yǎng)性因素等；機體內(nèi)部致病因素包括免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、遺傳變異、先天性、年齡、性別、社會、心理、精神因素以及醫(yī)源性因素等幾個方面。這些因素可

9、相互作用，導致?lián)p傷的發(fā)生和發(fā)展。（二）損傷的發(fā)生機制1細胞膜的破壞 是細胞損傷的關鍵環(huán)節(jié)。細胞膜是細胞與周圍環(huán)境之間物質交換、信息溝通等重要功能活動的場所。各種損傷的原因都可破壞細胞膜結構的完整性和通透性，影響細胞膜的信息和物質交換、免疫應答、細胞分裂與分化等功能，造成細胞損傷。2缺氧的損傷 缺氧（hypoxia）是指活細胞缺乏足夠的氧或氧的利用障礙，是引起細胞損傷最重要和最常見的原因之一。細胞缺氧可致線粒體氧化磷酸化受抑制，ATP生成減少，細胞膜鈉-鉀泵、鈣泵功能下降，胞質內(nèi)蛋白質和脂肪代謝障礙；無氧糖酵解的增強，可造成細胞發(fā)生酸中毒，溶酶體酶破裂，并導致DNA受損；缺氧可使活性氧類物質增多

10、。在某些情況下，缺血后血流的恢復會引起存活組織的過氧化，反而加劇組織的損傷，稱為缺血-再灌注損傷。3活性氧類物質的損傷 活性氧類物質（activated oxygen species, AOS，包括氧自由基、羥自由和過氧化氫）的強氧化作用是細胞損傷的基本環(huán)節(jié)。少量生成的AOS可被細胞內(nèi)存在的抗氧化劑（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、維生素E等）所清除。在缺血、缺氧、細胞吞噬、化學性和放射性損傷、炎癥以及老化等氧化還原的過程中，AOS生成增加，脂質、蛋白質和DNA過氧化，可引起雙層脂質膜的穩(wěn)定性下降，DNA單鏈破壞和斷裂，促進含硫蛋白質相互交聯(lián)，并可直接導致多肽鏈斷裂，從而導致細胞的損傷。

11、4細胞質內(nèi)高游離鈣的損傷 是許多因素損傷細胞的終末環(huán)節(jié)。細胞缺氧、中毒時，ATP減少，導致細胞質內(nèi)游離鈣濃度升高，繼而促進胞質內(nèi)磷脂酶、蛋白酶、ATP酶和核酸酶的活化，從而降解細胞內(nèi)磷脂、蛋白質、ATP、DNA等，使細胞受損。5化學性損傷 許多化學物質包括藥物都能與細胞和組織發(fā)生化學反應，從而造成損害?；瘜W性損傷的途徑有：化學物本身具有直接細胞毒作用。如汞可與細胞膜內(nèi)含巰基蛋白結合,損害ATP酶依賴性膜轉運功能；氰化物能迅速封閉線粒體的細胞色素氧化酶系統(tǒng)而導致猝死。代謝產(chǎn)物對靶細胞的細胞毒作用。肝、腎、骨髓、心肌常是毒性代謝產(chǎn)物的作用靶器官。誘發(fā)超敏反應等免疫損傷。如青霉素誘發(fā)型超敏反應。誘發(fā)

12、DNA損傷。6遺傳變異 化學物質和藥物、病毒、射線等均可損傷核內(nèi)的DNA，誘發(fā)基因突變和染色體畸變，使細胞發(fā)生遺傳變異（genetic variation）。二、形態(tài)學變化細胞受損后的病理改變依次表現(xiàn)為：先期為代謝性變化，隨后出現(xiàn)組織化學和超微結構變化，數(shù)小時后出現(xiàn)光鏡和肉眼可見的形態(tài)學變化。這些變化較輕時，在去除病因后細胞可恢復正常，稱為可逆行損傷或亞致死性損傷。重者則可引起不可逆性損傷，或稱致死性損傷。（一）變性變性（degeneration） 是指由于代謝障礙導致細胞或細胞間質內(nèi)出現(xiàn)異常物質，或原有正常物質數(shù)量異常增加稱為變性。是細胞或細胞間質受損傷后而發(fā)生的一系列常見的形態(tài)學改變，常伴

13、有組織器官的功能降低。1細胞水腫 細胞水腫（cellular swelling）是指細胞質內(nèi)的鈉、水增多，是細胞損傷中最為常見的較早期的輕度損傷，常發(fā)生于早期病變，好發(fā)于肝、心、腎等實質細胞的胞質。（1）原因：缺血、缺氧、感染、中毒等因素的影響，使線粒體受損，ATP酶生成減少，導致細胞的能量供應不足，細胞膜上的鈉泵功能障礙，或細胞膜直接受損，細胞內(nèi)鈉、水增多。（2）病理變化：肉眼觀病變組織、器官體積增大，包膜緊張，重量增加，顏色變淡或混濁，缺乏光澤，故稱為混濁腫脹。光鏡下：彌漫性細胞腫脹，胞質淡染、胞漿內(nèi)出現(xiàn)紅染細顆粒狀物（為腫脹的線粒體和內(nèi)質網(wǎng)），常稱為顆粒變性。嚴重者細胞體積增大，胞質清亮

14、，稱為水樣變性（hydropic degeneration）。肝細胞輕度水腫時稱為胞漿疏松化，嚴重者稱為氣球樣變（ballooning change）（圖2-4）。（3）結局：去除病因后,水腫的細胞可恢復正常。但較重的細胞水腫可導致細胞功能降低。嚴重的細胞水腫，可逐漸發(fā)展成為細胞壞死。2脂肪變性（fatty change） 是指非脂肪細胞的胞質內(nèi)出現(xiàn)明顯脂滴。因脂類代謝在肝細胞中進行，故肝脂肪變性最為常見，亦可見于心肌細胞和腎小管上皮細胞。脂肪變性常見的原因有營養(yǎng)障礙、感染、中毒、缺氧、糖尿病、肥胖等。（1）病理變化：肉眼觀，中、重度脂肪變性器官體積增大，邊緣變鈍，顏色淡黃，質地較軟，切面有油

15、膩感（圖2-5）。光鏡下：脂肪變性的細胞內(nèi)可見大小不等的脂肪空泡，大者可充滿整個細胞而將細胞核擠到一側，形似脂肪細胞。在石蠟切片中，因脂肪被制片時的有機溶劑溶解呈空泡狀。冰凍切片用蘇丹染色顯示脂肪為橘紅色的圓形小滴（圖2-6）。輕度肝脂肪變是可復性損傷。重度的肝脂肪變性可導致肝細胞壞死，并可繼發(fā)肝硬化。心肌脂肪變性常出現(xiàn)在嚴重貧血、缺氧或中毒時，常累及左心室。脂肪變性區(qū)域為黃色條紋與未發(fā)生脂肪變性的暗紅色心肌呈間隔出現(xiàn)，狀似虎皮的斑紋，故又稱之為“虎斑心”。 （2）肝脂肪變性機制： 肝細胞內(nèi)脂肪酸增加：高脂飲食或脂肪組織大量分解（營養(yǎng)不良、糖尿病人對糖利用障礙時），可致血中脂肪酸增加，若超過肝

16、細胞氧化利用和合成脂蛋白能力時，中性脂肪便在肝內(nèi)沉積；脂肪酸氧化障礙：缺氧、中毒使線粒體受損，氧化障礙，ATP減少，進入肝的脂肪酸不能充分氧化而在肝細胞內(nèi)沉積；脂蛋白和載脂蛋白合成障礙：缺氧、營養(yǎng)不良、肝毒物（CCl4、酒精等）使脂蛋白和載脂蛋白合成障礙，不能將脂肪運出肝，肝細胞內(nèi)脂肪沉積；甘油三酯合成過多：如長期飲酒，影響線粒體和內(nèi)質網(wǎng)功能，使-磷酸甘油增多而促進甘油三酯合成。3玻璃樣變（hyaline change） 指纖維結締組織間質、細動脈壁或細胞內(nèi)在HE切片中呈現(xiàn)均質、紅染、半透明的蛋白質蓄積，又稱透明變。（1）纖維結締組織玻璃樣變：是膠原纖維老化的表現(xiàn)，常見于瘢痕組織、纖維化的腎小

17、球和動脈粥樣硬化的纖維斑塊等處。病變處半透明、質地堅韌，鏡下纖維細胞明顯減少，膠原纖維增粗并互相融合成梁狀、帶狀或片狀的均質（圖2-7）。（2）細動脈壁玻璃樣變：常見于緩進性高血壓和糖尿病時的腎、腦、脾及視網(wǎng)膜的細動脈。由于細動脈持續(xù)痙攣，使動脈內(nèi)膜通透性增加，血漿蛋白滲入內(nèi)膜下并沉積于動脈管壁。加之內(nèi)膜下的基質增生，使細動脈壁增厚、變硬、管腔狹窄甚至閉塞。故又稱細動脈硬化（arteriolosclerosis）（圖2-8）。玻璃樣變細動脈彈性減弱，脆性增加，易破裂出血。（3）細胞內(nèi)玻璃樣變：指蓄積于細胞質內(nèi)的異常蛋白質形成均質、紅染的圓形小體。常見于腎小管上皮細胞的玻璃樣小滴變性（蛋白尿時由

18、原尿中重吸收的蛋白質形成）、酒精性肝病時肝細胞質中的Mallory小體等。4病理性鈣化 在骨和牙齒之外的部位有固態(tài)鈣鹽沉積稱病理性鈣化。鈣化處為白色堅硬物，可刺激周圍纖維組織增生將其包裹。X線檢查見不透光的高密度陰影。在HE染色時，鈣鹽呈藍色顆粒狀或片狀。5黏液樣變性（mocuid degeneration） 是指細胞間質內(nèi)出現(xiàn)黏多糖和蛋白質等的蓄積，常見于間葉組織腫瘤、風濕病灶及營養(yǎng)不良時的骨髓組織內(nèi)。其鏡下特點是在疏松的間質中有星芒狀纖維細胞散在于灰藍色的黏液樣基質中。（二）細胞死亡細胞受到嚴重損傷或其他原因而累及細胞核時，呈現(xiàn)代謝停止、結構破壞和功能喪失等不可逆性變化稱細胞死亡。細胞死亡

19、包括壞死和凋亡兩大類型。1壞死 活體內(nèi)局部組織、細胞的死亡稱壞死（necrosis）。除了強烈的病因作用直接導致外，細胞壞死常由可復性損傷（變性）發(fā)展而來。壞死的細胞代謝停止、功能喪失，逐漸出現(xiàn)一系列形態(tài)改變。（1）基本病變：主要的形態(tài)標志是細胞核的改變，表現(xiàn)為：核固縮（pyknosis）：核體積縮小、凝聚、呈深藍染色，提示DNA轉錄停止。核碎裂（karyorrhexis）：染色質崩解成致密藍染的碎屑，散在于胞質中。核溶解（karyolysis）：染色質中的DNA和核蛋白被DNA酶和蛋白酶分解，染色質碎片淡染終至消失（圖2-9）。此外，壞死細胞胞質紅染、胞膜破裂、進而解體消失；間質內(nèi)膠原纖維腫

20、脹、崩解，與基質共同液化。最后壞死組織呈現(xiàn)一片模糊的、無結構的、紅染的顆粒狀物質。壞死區(qū)可并發(fā)炎癥反應，滲出的中性粒細胞可釋放溶酶體酶，促進壞死的發(fā)生和溶解。壞死細胞膜通透性增加，使細胞內(nèi)酶釋放入血，可作為診斷某些細胞壞死的參考指標。（2）類型：壞死可分為凝固性壞死、液化性壞死、纖維素樣壞死和壞疽等類型。1）凝固性壞死（coagulative necrosis）：常發(fā)生于心、脾、腎等實質器官的缺血性壞死。肉眼觀：壞死灶因蛋白質凝固呈灰白或淡黃，質實而干燥，周圍可形成暗紅色出血充血帶與正常組織分界清楚。光鏡下：壞死區(qū)細胞結構消失，但組織結構的基本輪廓可保存一段時間。干酪樣壞死（caseous n

21、ecrosis）：屬于特殊類型的凝固性壞死，是結核病的特征性病變。肉眼可見壞死組織呈白色或微黃、細膩，狀如奶酪。鏡下表現(xiàn)為壞死組織徹底崩解為一些不定型的紅染顆粒狀物質。2）液化性壞死（liquefactive necrosis）：指壞死組織因發(fā)生溶解液化而變成液態(tài)。腦和脊髓因蛋白少而磷脂和水分多，壞死后易發(fā)生溶解液化，又稱腦軟化?；撔匝装Y時，因壞死灶內(nèi)含大量中性粒細胞，釋放出水解酶將壞死組織溶解液化。此外，由細胞水腫而來的溶解壞死、阿米巴滋養(yǎng)體引起的壞死等屬于液化性壞死。脂肪壞死灶內(nèi)有鈣離子與脂肪酸皂化形成鈣皂，形成固體團塊，故屬于特殊類型的液化性壞死。3）纖維素樣壞死（fibrinoid

22、necrosis）：舊稱纖維素樣變性，是結締組織和小血管壁常見的壞死形式。病變部位形成細絲狀、顆粒狀或小條塊狀無結構物質與纖維素染色相似。常見于某些超敏反應疾?。ㄈ顼L濕病、結節(jié)性多動脈炎、急進性高血壓病等）。其發(fā)生機制與抗原-抗體復合物引發(fā)的膠原纖維腫脹崩解、結締組織免疫球蛋白沉積及血液纖維素滲出變性有關。4）壞疽（gangrene）：是指較大范圍的組織壞死后，繼發(fā)腐敗菌感染，以致壞死組織呈黑褐色。常發(fā)生于肢體或有管道與外界相通的內(nèi)臟。腐敗菌分解壞死組織而產(chǎn)生的硫化氫與紅細胞破壞后游離出來的Fe2結合產(chǎn)生硫化亞鐵而致壞疽處呈黑褐色。壞疽根據(jù)其形態(tài)學特點又分為干性壞疽、濕性壞疽和氣性壞疽。干性壞

23、疽（dry gangrene）：多發(fā)生于肢體末端，常因動脈粥樣硬化、血栓閉塞性脈管炎和凍傷等引起。由于動脈阻塞，但靜脈回流仍通暢，故腐敗菌感染較輕。由于水分易蒸發(fā)，故病變部位干枯皺縮，呈黑褐色，壞死組織與周圍正常組織之間有明顯分界線。濕性壞疽（moist gangrene）：多見于與外界相通的內(nèi)臟如子宮、肺、腸等，也可見于淤血四肢的壞死。因壞死組織含水分較多，腐敗菌感染嚴重，局部出現(xiàn)明顯腫脹，呈暗綠或污黑色，有惡臭。壞死組織分解產(chǎn)生的大量毒性物質可造成敗血癥，引起嚴重的全身中毒癥狀（圖2-10）。氣性壞疽（gas gangrene）：是特殊類型的濕性壞疽，常繼發(fā)于深達肌層的開放性創(chuàng)傷（特別是戰(zhàn)

24、傷），合并厭氧的產(chǎn)氣莢膜桿菌感染時，細菌分解壞死組織,產(chǎn)生大量氣體，使壞死組織腫脹，含氣泡呈蜂窩狀，按之有捻發(fā)感。氣性壞疽發(fā)展迅速，毒素吸收多，后果嚴重。（3）壞死的結局：1）溶解吸收：壞死灶較小時，組織在酶的作用下溶解，并由淋巴管、血管吸收，或被巨噬細胞吞噬清除。小范圍壞死可被完全吸收、清除。2）分離排出：壞死灶較大時，難以吸收，則通過各種途徑與健康組織分離排出。體表的壞死組織脫落后形成的缺損，稱為潰瘍（ulcer）。深部的壞死組織沿自然管道排出后，可形成空洞（cavity）。3）機化（organization）：如果壞死組織較大，不能被完全吸收，又不能分離排出時，則由肉芽組織從周圍長入，并

25、將其取代，最終形成瘢痕組織。4）包裹(encapisulation)：壞死灶較大，如不能完全被機化，則由周圍增生的纖維組織將其包裹，包裹的壞死灶中心在某些條件下溶解后可形成囊腔。5）鈣化：壞死組織、異物等如不能溶解吸收，可發(fā)生鈣鹽沉積而形成營養(yǎng)不良性鈣化。2凋亡 凋亡（apoptosis）是活體內(nèi)單個細胞或小團細胞的死亡，是指在生理和病理狀態(tài)下，細胞發(fā)生由基因調(diào)控的有序的主動消亡過程，亦稱程序性死亡(programmed cell death,PCD)。凋亡與胚胎發(fā)生發(fā)展、個體形成、器官的細胞平衡穩(wěn)定等密切相關，并在腫瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病等的發(fā)生上具有重要意義。（1）細胞凋亡的過程：

26、在細胞凋亡誘導因素作用下，細胞的凋亡過程大約需要幾分鐘到數(shù)小時，可分為以下幾個階段。1）凋亡信號轉導：凋亡誘導因素作用于細胞后，細胞產(chǎn)生與凋亡相關的第二信使物質，如cAMP、Ca2+等，通過細胞內(nèi)信號轉導途徑激活凋亡的后續(xù)途徑。2）凋亡基因激活：細胞內(nèi)凋亡信號轉導并激活凋亡調(diào)控基因后，細胞按程序啟動并合成與凋亡相關的物質。參與凋亡過程的相關基因有幾十種，其中FasBaxP53等基因有促進凋亡的作用，Bcl-2Bcl-XL等基因有抑制凋亡的作用。3）細胞凋亡執(zhí)行：與凋亡相關的物質，尤其是核酸內(nèi)切酶和凋亡蛋白酶合成后，可破壞細胞進行生命活動的指令信號，導致細胞的代謝和結構破壞而進入死亡執(zhí)行階段。4

27、）凋亡細胞的清除：凋亡的細胞被周圍的吞噬細胞所吞噬和清除。（2）凋亡的形態(tài)學改變：凋亡細胞最初的形態(tài)改變?yōu)榘ぐ櫩s、胞質致密、細胞器密集、染色質邊集，進而胞核裂解，與胞質及細胞器等共同形成許多凋亡小體（apoptosis body），因其具有強嗜酸性又稱為嗜酸性小體。如病毒性肝炎中所見的嗜酸性小體（圖2-11）。在整個凋亡過程中，凋亡細胞的質膜不破裂、不引發(fā)死亡細胞的自溶，也不引起炎癥反應。最終，凋亡小體可被局部巨噬細胞和鄰近的其他細胞（如上皮細胞）吞噬降解。表2-1 凋亡與壞死的區(qū)別凋 亡壞 死誘導因素病理性損傷或生理性因素病理性損傷基因調(diào)控有，主動過程無，被動過程死亡范圍多為散在的單個細胞

28、一般為多數(shù)細胞形態(tài)學特點細胞固縮，核染色質邊集，形成凋亡小體，細胞膜及細胞器膜完整 細胞腫脹，核染色質絮狀或邊集，細胞膜及細胞結構破裂，無凋亡小體生化特征主動、耗能過程，有新蛋白合成。瓊脂凝膠電泳呈特征性梯帶狀，DNA降解為片段不耗能，無新蛋白合成，瓊脂凝膠電泳無梯帶狀，DNA降解不規(guī)則周圍反應 不引起周圍組織炎癥反應和修復引起周圍組織炎癥反應和修復（4）凋亡與疾病：有證據(jù)表明，凋亡失調(diào)與許多常見疾病的發(fā)生、發(fā)展有密切關系，因此，采取措施對細胞凋亡過程進行調(diào)控成為防治疾病的新途徑。1）凋亡不足：凋亡不足引起細胞異常增多，細胞群體的穩(wěn)態(tài)破壞，導致以腫瘤為典型代表疾病的產(chǎn)生?，F(xiàn)在認為細胞過度增生是

29、腫瘤發(fā)生的一個途徑，而細胞凋亡不足是其發(fā)生的另一重要途徑。2）細胞凋亡過度：心血管系統(tǒng)疾病、艾滋?。ˋIDS）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD）等的發(fā)病與細胞凋亡過度有關。如在心肌缺血-再灌注損傷中的缺血早期、慢性輕度缺血及心肌梗死灶周圍常出現(xiàn)細胞凋亡。3）細胞凋亡不足與過度并存：如動脈粥樣硬化，其主要特點是血管內(nèi)皮細胞的凋亡過度，而平滑肌細胞的凋亡不足，導致血管壁粥樣斑塊形成。第三節(jié) 損傷的修復機體對細胞和組織損傷造成的缺損進行修補恢復的過程稱為修復（repair）。修復過程首先通過炎癥反應清除壞死的組織碎片、細胞，然后由再生、纖維性修復兩種形式完成修復過程。多數(shù)情況

30、下，兩種修復過程同時存在。修復的形式分為：完全再生：損傷由周圍同種細胞來修復，完全恢復原組織的結構和功能。 不完全再生：損傷由纖維結締組織增生修復，最后形成瘢痕。一、再 生再生（regeneration）分為生理性再生和病理性再生。生理性再生是指在生理過程中，機體常有某些細胞死亡，又被同類細胞增生、補充。如表皮的基底細胞不斷增生分化以補充不斷角化脫落的表層細胞；血細胞定期衰老死亡而需不斷增生補充；子宮內(nèi)膜周期性脫落后又被新生內(nèi)膜替代等。生理性再生始終保持著原有的結構和功能。病理性再生指在病理狀態(tài)下細胞、組織的損傷后發(fā)生的再生。（一）各種組織的再生能力一般而言，低等動物比高等動物再生能力強，幼稚

31、組織比高分化組織再生能力強，易受損及生理狀態(tài)下常更新的組織再生能力強。按再生能力強弱，可將人體細胞分為三種類型。1不穩(wěn)定細胞（labile cells） 這類細胞總在不斷地增生以替代衰亡或被破壞的細胞，如表皮細胞、黏膜的被覆上皮細胞、淋巴及造血細胞、間皮細胞等。這些細胞的再生能力強。干細胞（stem cell）的存在是這類組織不斷更新的必要條件，干細胞在每次分裂后，子代之一部分繼續(xù)保持干細胞的特性，另一部分則分化為相應的成熟細胞。如表皮的基底細胞和胃腸道黏膜的隱窩細胞即為典型的成體干細胞。2穩(wěn)定細胞（stable cells） 這類細胞在正常情況下不表現(xiàn)出增生能力。只有在遭受損傷或某種刺激時才

32、表現(xiàn)較強的增生能力，見于各種腺體或腺樣器官的實質細胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺及腎小管上皮細胞等。屬于此類細胞的還有成纖維細胞、骨膜細胞、結締組織中的原始間葉細胞。間葉細胞還有很強的多分化潛能，如分化為骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、成纖維細胞等。平滑肌細胞亦屬于穩(wěn)定細胞，但再生能力弱。3永久性細胞（permanent cells） 神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞以及心肌細胞屬這類細胞。一般認為，中樞神經(jīng)細胞和神經(jīng)節(jié)細胞均不能再生，受損后由神經(jīng)膠質瘢痕補充。但這不包括神經(jīng)纖維，在神經(jīng)細胞存活的前提下，受損的神經(jīng)纖維有活躍的再生能力。心肌、橫紋肌再生能力很微弱，受損后基本通過瘢痕修復。（二）各種

33、組織的再生過程1上皮組織的再生 鱗狀上皮缺損時，由創(chuàng)緣或基底部的基底層細胞分裂增生，向缺損中心遷移，形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。黏膜上皮修復亦如此，新生的上皮細胞由扁平變?yōu)榱⒎?，最后形成柱狀上皮。腺上皮再生情況依損傷的狀態(tài)而異。如腺體的基膜未被破壞，可由殘存細胞分裂補充而完全再生；如腺體結構被完全破壞，則難以完全再生。2纖維組織的再生 損傷后局部靜態(tài)的纖維細胞或間葉細胞分化為成纖維細胞，后者再進行分裂增生。幼稚的成纖維細胞胞質中含有大量粗面內(nèi)質網(wǎng)和核蛋白體，有很強的合成膠原蛋白能力。當成纖維細胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細胞周圍形成膠原纖維，細胞逐漸成熟變成長梭形，胞質

34、越來越少，核越來越深，成為纖維細胞。3血管的再生 毛細血管的再生是由血管內(nèi)皮細胞分裂增生，先以生芽的方式形成實心的內(nèi)皮細胞條索，在血流的沖擊下出現(xiàn)管腔，形成毛細血管，進而彼此吻合構成毛細血管網(wǎng)。根據(jù)功能需要，部分毛細血管關閉，消失；部分管壁逐漸增厚改建為小動脈或小靜脈。大血管斷裂后需手術吻合，吻合處兩端內(nèi)皮細胞分裂增生，相互連接，覆蓋斷處。肌層不易完全再生，而由結締組織增生予以連接（圖2-12）。4神經(jīng)組織的再生 神經(jīng)細胞破壞后不能再生，由神經(jīng)膠質細胞及其纖維修復，形成膠質瘢痕。神經(jīng)纖維斷離后在神經(jīng)細胞存活的前提下可完全再生，其過程是斷處遠端的神經(jīng)纖維髓鞘及軸突崩解吸收，斷處近端發(fā)生同樣變化。

35、然后兩端神經(jīng)膜細胞增生，將斷端連接并產(chǎn)生磷脂，形成髓鞘，神經(jīng)細胞軸突向遠端髓鞘生長至末梢。此過程需數(shù)月以上才能完成。若斷端相隔太遠或斷端間有血塊及瘢痕相隔，或因截肢失去遠端，則再生的軸突與增生的結締組織混雜成團，稱為創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤，可引起頑固性疼痛。二、纖維性修復纖維性修復是指由肉芽組織機化壞死組織、異物,填補缺損后形成結締組織,最終轉化為瘢痕的過程，又稱為瘢痕性修復。（一）肉芽組織肉芽組織（granulation tissue）是新生的毛細血管和成纖維細胞都很豐富的幼稚結締組織，并伴有炎性細胞浸潤。因肉眼觀察表現(xiàn)為鮮紅色、顆粒狀、柔軟濕潤，形似肉芽而得名。1肉芽組織的結構 鏡下可見大量新生的毛

36、細血管向著創(chuàng)面垂直生長，并以小動脈為中心，在其周圍形成袢狀彎曲的毛細血管網(wǎng)。在毛細血管周圍有許多新生的成纖維細胞。此外常有大量滲出液及炎細胞。巨噬細胞及中性粒細胞能吞噬細菌及組織碎片，這些細胞可釋出各種水解酶以分解壞死組織及纖維素。肉芽組織中的部分成纖維細胞的胞質中含有細肌絲，故有收縮功能，被稱為肌成纖維細胞（myofibroblast）。肉芽組織早期無神經(jīng)纖維，故無痛覺（圖2-13）。2肉芽組織的作用及結局 肉芽組織的在損傷修復中有重要作用：抗感染，保護創(chuàng)面。填補傷口及局部組織缺損。機化或包裹壞死組織、血栓、炎性滲出物及其他異物。肉芽組織在損傷23天內(nèi)即可出現(xiàn)，自下而上或自周圍向中心生長并填

37、補傷口或機化異物。隨著時間的延長，成纖維細胞開始產(chǎn)生越來越多的膠原纖維，同時成纖維細胞逐漸轉化為纖維細胞，毛細血管數(shù)量逐漸減少，最終老化形成瘢痕。（二）瘢痕瘢痕(scar)是指肉芽組織經(jīng)改建成熟所形成的纖維結締組織。1瘢痕的結構 肉眼觀：瘢痕呈灰白色、半透明、質地堅韌。鏡下可見均質、紅染、無結構成分，纖維細胞及血管稀少。2瘢痕對機體的影響概括為兩個方面：（1）對機體有利方面：填補傷口或缺損，保持組織的完整性；大量的膠原纖維使瘢痕比肉芽組織的抗拉力強度要大，從而使組織、器官保持其堅固性。（2）對機體不利方面：疤痕收縮，可致關節(jié)攣縮、功能受限；有腔室的器官可引起管腔狹窄，如胃潰瘍瘢痕收縮可致幽門梗

38、阻。瘢痕性黏連可造成器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生黏連，常不同程度地影響其功能；廣泛的纖維化和玻璃樣變可造成器官硬化；瘢痕過度增生并突出于表面可形成瘢痕疙瘩（蟹足腫）；瘢痕缺乏彈性，抗拉力強度降低以及內(nèi)壓增加，可使愈合處向外膨出而形成瘢痕膨出。在腹壁可形成腹壁疝，在心室壁可形成室壁瘤。第四節(jié) 創(chuàng)傷愈合創(chuàng)傷愈合（wound healing）是指因外力的作用使組織的連續(xù)性中斷后，由再生和纖維性修復的協(xié)同作用而產(chǎn)生的愈合過程。一、皮膚創(chuàng)傷愈合（一）愈合的基本過程1傷口早期的炎癥反應 傷口局部有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血，數(shù)小時內(nèi)便出現(xiàn)炎癥反應，局部紅腫。傷口中的血液和滲出液中的纖維蛋白原轉化為

39、纖維素，很快形成血凝塊，干燥后形成痂皮，有保護傷口的作用。2傷口收縮 23日后，炎癥逐漸消退，創(chuàng)緣皮膚向中央收縮，傷口縮小。傷口收縮與肌成纖維細胞的牽拉作用有關。3肉芽組織增生和瘢痕形成 約第3天開始，傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口。第56天起，成纖維細胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來越多而形成瘢痕。在傷后一個月左右，瘢痕完全形成。4表皮及其他組織再生 在損傷后24小時內(nèi)，周圍上皮的基底細胞開始分裂增生，并向傷口中心遷移，逐漸覆蓋創(chuàng)面。健康的肉芽組織對表皮的再生十分重要，因為它可提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子。如果肉芽組織生長延緩、肉芽組織生長過度以及傷口過大（直徑超過20cm），則再生

40、表皮很難將傷口完全覆蓋，往往需要植皮。皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺等）如遭嚴重破壞，則不能完全再生，出現(xiàn)瘢痕修復。肌腱斷裂后,初期一般也是瘢痕修復。隨著功能鍛煉,膠原纖維可以不斷改建，達到完全再生。（二）創(chuàng)傷愈合的常見類型1一期愈合（healing by first intention） 見于缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染或感染輕、對合嚴密的傷口（如手術切口），這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應輕，愈合時間短，形成的瘢痕少。表皮再生一般2448小時即可將傷口覆蓋，肉芽組織在第3天可將傷口填滿，57天傷口出現(xiàn)膠原纖維連接，傷口達臨床愈合標準。一個月左右覆蓋傷口的表皮結構基本正常，抗拉力強度則需要3個

41、月才能達到頂峰（圖2-14）。2二期愈合（healing by second intention） 見于缺損較大、創(chuàng)緣不整齊或伴明顯感染的傷口。這種傷口愈合時間長，填補創(chuàng)口所需肉芽組織量大，形成瘢痕多，炎癥反應明顯，常影響組織和器官的外形及功能（圖2-15）。二、骨折的愈合1血腫形成 骨折后，其斷端及周圍出血，常形成血腫，并出現(xiàn)輕度的炎癥反應。2纖維性骨痂形成 骨折后23天，血腫開始由肉芽組織取代并機化，繼而發(fā)生纖維化，形成纖維性骨痂（暫時性骨痂）。骨折局部呈梭形腫脹，約1周左右，上述增生的肉芽組織及纖維組織進一步分化成透明軟骨。3骨性骨痂形成 上述纖維性骨痂逐漸分化出骨母細胞，并形成類骨組織

42、，以后出現(xiàn)鈣鹽沉積，轉變?yōu)楣墙M織。纖維性骨痂的軟骨組織也經(jīng)軟骨化骨過程演變?yōu)楣墙M織，至此骨性骨痂形成。4骨痂改建 骨性骨痂還需進一步改建成板層骨并重新恢復骨皮質和骨髓腔的正常結構，才能實現(xiàn)功能要求。改建是在破骨細胞的骨質吸收及成骨細胞的新骨質形成的協(xié)調(diào)作用下完成的。三、影響再生修復的因素（一）細胞再生的影響因素各種因素引起的細胞損傷和細胞死亡，均可刺激細胞增生。作為再生的關鍵環(huán)節(jié)，細胞的增生在很大程度上受細胞外微環(huán)境和各種化學因子的調(diào)控。1細胞外基質（extracellular matrix，ECM） 細胞外基質在細胞再生過程中的作用主要是把細胞連接在一起，從而支持和維持組織的結構和功能。它可

43、影響細胞的形態(tài)、分化、遷移、增生和生物學功能。其提供的信息可以調(diào)控胚胎發(fā)育、組織重建與修復、創(chuàng)傷愈合、纖維化和腫瘤的侵襲。其主要成分包括：膠原蛋白（collagen）；彈力蛋白（elastin）；黏附性糖蛋白（adhesive glycoproteins）：包括纖維連接蛋白(fibronectin,FN)和層粘連蛋白(laminin,LN)；整合素（integrins）；基質細胞蛋白（matricellular proteins）；蛋白多糖（proteoglycans）和透明質酸素（hyaluronan）等。2生長因子 當細胞受到損傷因素刺激后，可釋放出多種生長因子(growth factor)，刺激同