1、制藥工藝學(xué)制藥工藝學(xué)主講教師：孟舒獻(xiàn) 副教授天津大學(xué)化工學(xué)院制藥工程系Pharmaceutical Technology 第一篇 化學(xué)制藥工藝第二章 化學(xué)制藥工藝道路的設(shè)計(jì)與選擇第三章 化學(xué)制藥的工藝研討第四章 手性制藥技術(shù)第五章 氯霉素消費(fèi)工藝第六章 紫杉醇消費(fèi)工藝第七章 頭孢氨芐消費(fèi)工藝第八章 氫化可的松消費(fèi)工藝5.1 5.1 氯霉素簡(jiǎn)介氯霉素簡(jiǎn)介5.2 5.2 對(duì)硝基苯乙酮的消費(fèi)工藝原理及其過程對(duì)硝基苯乙酮的消費(fèi)工藝原理及其過程5.3 5.3 對(duì)硝基對(duì)硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮的羥基苯丙酮的消費(fèi)工藝原理及其過程消費(fèi)工藝原理及其過程 5.4 5.4 氯霉素的消費(fèi)工藝原理及其過程氯霉

2、素的消費(fèi)工藝原理及其過程 第五章 氯霉素的消費(fèi)工藝 氯霉素氯霉素5.1 5.1 氯霉素簡(jiǎn)介氯霉素簡(jiǎn)介 構(gòu)造 稱號(hào) 藥理性質(zhì) 理化性質(zhì)簡(jiǎn)介氯霉素氯霉素氯霉素的構(gòu)造稱號(hào)O2NOHHN CHCl2OCH2OHHHNO2OHHHCl2CHCONHCH2OH(14-1)簡(jiǎn)介氯霉素氯霉素藥理性質(zhì)(1)v 抗菌譜：抗菌譜：v 1 1傷寒桿菌、痢疾桿傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、腦膜炎球 菌、肺炎球菌、肺炎球菌等感染；菌等感染；v 2 2對(duì)多種厭氧菌感染有對(duì)多種厭氧菌感染有效；效；v 3 3亦可用于立克次體感亦可用于立克次體感染。染。 簡(jiǎn)介氯霉素氯霉素不良反響 1引起粒細(xì)胞缺乏癥及再生妨礙性貧血 2長(zhǎng)期運(yùn)用

3、可引起二重感染。 3新生兒、早產(chǎn)兒用量過大可發(fā)生灰嬰綜合癥。 簡(jiǎn)介氯霉素氯霉素氯霉素理化性質(zhì)v白色或微帶黃綠色的針狀、長(zhǎng)片狀結(jié)晶或結(jié)晶性 粉末，v味苦。v熔點(diǎn)149153。v本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。v比旋度25D+18.521.5(無水乙醇)。簡(jiǎn)介氯霉素氯霉素5.2 對(duì)硝基苯乙酮的消費(fèi)工藝原理及其過程對(duì)硝基乙苯的制備對(duì)硝基乙苯的制備 對(duì)硝基苯乙酮的制備對(duì)硝基苯乙酮的制備工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 1 1、對(duì)硝基乙苯的制備、對(duì)硝基乙苯的制備C2H5C2H5NO2C2H5NO2C2H5NO2HNO3/H2SO446%48%44%46%6%8%+乙苯 鄰硝基乙苯鄰硝基乙苯對(duì)硝

4、基乙苯對(duì)硝基乙苯間硝基乙苯間硝基乙苯工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 工藝工藝 混酸的制備： 先參與92以上的硫酸，在攪拌及冷卻下，以細(xì)流參與水，控制溫度在4045之間。加畢，降溫至35，繼續(xù)參與96的硝酸，溫度不超越40。加畢，冷至20。 工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 工藝工藝 對(duì)硝基乙苯：對(duì)硝基乙苯： 先參與乙苯，在先參與乙苯，在2828滴加混酸，加畢，升溫至滴加混酸，加畢，升溫至40454045，繼續(xù)保溫，繼續(xù)保溫 1h 1h ，使反響完全。，使反響完全。 然后冷卻至然后冷卻至2020，靜置分層。用水洗去殘留酸，靜置分層。用水洗去殘留酸，用堿洗去酚類，最后用水洗去殘留堿液。用堿洗去酚類，最后用水洗去

5、殘留堿液。 延續(xù)減壓分餾壓力為延續(xù)減壓分餾壓力為5.35.3103Pa103Pa以下，在塔頂餾以下，在塔頂餾出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減出鄰硝基乙苯。從塔底餾出的高沸物再經(jīng)一次減壓蒸餾得到精制對(duì)硝基乙苯，由于間硝基乙苯的壓蒸餾得到精制對(duì)硝基乙苯，由于間硝基乙苯的沸點(diǎn)與對(duì)位體相近故精餾得到的對(duì)硝基乙苯尚含沸點(diǎn)與對(duì)位體相近故精餾得到的對(duì)硝基乙苯尚含有有6 6左右的間位體。左右的間位體。工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 1)留意溫度的控制反響條件工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 2 2、對(duì)硝基苯乙酮的制備、對(duì)硝基苯乙酮的制備 (14-10)O2N CH2CH3O2N C CH3O+ O2+ H2OCo

6、(C14H30CO2)/M n(OAc)2Co(C14H30CO2)/M n(OAc)2+ HCOOH + H2O+ 5/2O2O2N COOHO2N CH2CH3對(duì)硝基苯乙酮對(duì)硝基乙苯對(duì)硝基乙苯對(duì)硝基苯甲酸 工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮 工藝工藝1 1將對(duì)硝基乙苯參與氧化塔中，參與硬脂酸鈷及將對(duì)硝基乙苯參與氧化塔中，參與硬脂酸鈷及乙酸錳催化劑內(nèi)含載體碳酸鈣乙酸錳催化劑內(nèi)含載體碳酸鈣90%90%，逐漸升，逐漸升溫至溫至150150以激發(fā)反響，在以激發(fā)反響，在進(jìn)展反響。當(dāng)反響進(jìn)展反響。當(dāng)反響生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一生成熱量逐漸減少，生成水的數(shù)量和速度降到一定程度時(shí)停頓反響，稍冷，將

7、物料放出。定程度時(shí)停頓反響，稍冷，將物料放出。2 2根據(jù)反響物的含酸量參與碳酸鈉溶液，使對(duì)硝根據(jù)反響物的含酸量參與碳酸鈉溶液，使對(duì)硝基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，枯燥，便得基苯甲酸轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽。冷卻、過濾，枯燥，便得對(duì)硝基苯乙酮。對(duì)硝基苯乙酮。 工藝硝基苯乙酮硝基苯乙酮5.3 對(duì)硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮的消費(fèi)工藝原理及其過程 1、對(duì)硝基、對(duì)硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 2、對(duì)硝基、對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 3、對(duì)硝基、對(duì)硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制備 4、對(duì)硝基、對(duì)硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮的羥基苯丙酮的 制備制備 工藝硝基硝基-

8、乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 1、對(duì)硝基、對(duì)硝基-溴代苯乙酮的制備溴代苯乙酮的制備 O2N C CH3O(14-10)(14-11)O2N C CH2BrO+ Br2+ HBr原理對(duì)硝基苯乙酮 對(duì)硝基-溴代苯乙酮 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 反響歷程 (14-11)O2N C CH2BrO(14-10)O2N C CH3OH+O2N C CH3O+HO2N C CH2OHH+Br2O2N C CH2BrOHBr- HBr烯醇化 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮工 藝 將對(duì)硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，參與少量的溴約占全量的2%3%。堅(jiān)持反

9、響溫度在2628，逐漸將其他的溴參與。溴滴加終了后，繼續(xù)反響1h，然后升溫至3537，靜置0.5h后，將廓清的反響液送至下一步成鹽反響 。工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 1)留意水分的控制反響條件工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 2、對(duì)硝基、對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備 原理O2N C CH2BrO(14-11)NNNN+O2N C CH2Br . C6H12N4OO2NCCHNH2 . HClHO(14-12)(14-27) + 3HCl + 12C2H5OH + 6H2C(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl(1

10、4-27)對(duì)硝基-溴代苯乙酮 對(duì)硝基對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽氨基苯乙酮鹽酸鹽 六次甲基四胺 對(duì)硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮工 藝 1將經(jīng)脫水的氯苯參與枯燥的反響罐內(nèi)，參與枯燥的六次甲基四胺，用冰鹽水冷至515，3338反響1h，然后測(cè)定反響終點(diǎn)。 2參與鹽酸搪玻璃罐內(nèi)，降溫至79參與對(duì)硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽 。當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)轭w粒狀后，停頓攪拌，靜置，分出氯苯。 3參與甲醇和乙醇，攪拌升溫，在3234反響4h。再參與適量水?dāng)嚢枥洌?3，離心分別，得到對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽。 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 3、對(duì)

11、硝基、對(duì)硝基-乙酰胺基苯乙酮的制備乙酰胺基苯乙酮的制備 原理(14-12)(14-13)O2NCCH2NH2 . HCl + CH3COONa + (CH3CO)2OOO2NCCH2ONHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 對(duì)硝基-乙酰胺基苯乙酮 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮工 藝 1參與母液，冷至03，參與對(duì)硝基-氨基苯乙酮鹽酸鹽 ，參與乙酸酐，先慢后快地參與38%40%的乙酸鈉溶液。在1822反響1h測(cè)定反響終點(diǎn)。2反響液冷至1013析出結(jié)晶，過濾，先以1%1.5%碳酸氫鈉溶液洗結(jié)晶至pH 7。 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥

12、基苯丙酮羥基苯丙酮 4、對(duì)硝基、對(duì)硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮 的制備的制備 原理對(duì)硝基-乙酰胺基苯乙酮 OH-(14-14)O2NCCHCH2OHNHCOCH3O(14-13)O2NCCH2NHCOCH3O+ HCHO 對(duì)硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮 工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙酮羥基苯丙酮工 藝 1將甲醇參與反響罐內(nèi)，升溫2833，參與甲醛溶液，隨后參與對(duì)硝基-乙酰胺基苯乙酮 及碳酸氫鈉，測(cè)pH應(yīng)為7.5。溫度逐漸上升確認(rèn)針狀結(jié)晶全部消逝，即為反響終點(diǎn)。2反響終了，降溫至05，離心、過濾，枯燥得到對(duì)硝基-乙酰氨基-羥基苯丙酮工藝硝基硝基-乙酰氨基乙酰氨基-羥基苯丙

13、酮羥基苯丙酮 5.4 氯霉素消費(fèi)工藝原理及其過程 1 1、DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對(duì)硝基苯基對(duì)硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的制備二醇的制備 2 2、DL-DL-蘇型蘇型-1-1-對(duì)硝基苯基對(duì)硝基苯基-2-2-氨基氨基-1,3-1,3-丙丙 二醇的拆分二醇的拆分 3 3、氯霉素的制備、氯霉素的制備 工藝氯霉素氯霉素 1、DL-蘇型蘇型-1-對(duì)硝基苯基對(duì)硝基苯基-2-氨氨 基基-1,3-丙二醇的制備丙二醇的制備 原理(14-32)+ N aO H + H2O+ N aO HO2NCHCH CH2O HN H2 . H ClO H+ CH3CO O HO2NCHCH

14、CH2O HN H2 . H ClO H+ H Cl + H2O(14-15)O2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ 3 H2OO2NCHCH CH2O HN H CO CH3O H+ (CH3)2CH O H + A l( O H )3O2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHO2NN H CO CH3O CH (CH3)2CHOA lOCH2CHA lC l3+ (CH3)2CH O H + (CH3)2COM e2CH O H+ A l( O CH M e2)3 6M e2CHOH + 2A lA l(OCHM e2)3 + 3H2O2NC

15、CH CH2O HN H CO CH3OO2NCCCH2O HN H2HHO H(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)工藝氯霉素氯霉素(14-32)+ NaOH + H2O+ NaOHO2NCHCHCH2OHNH2 . HClOH+ CH3COOHO2NCHCHCH2OHNH2 . HClOH+ HCl + H2O(14-15)O2NCHCHCH2OHNHCOCH3OH+ 3H2OO2NCHCHCH2OHNHCOCH3OH+ (CH3)2CHOH + Al(OH)3O2NNHCOCH3OCH(CH3)2CHOAlOCH2CHO2NNHCOCH3OCH(CH3)2

16、CHOAlOCH2CHAlCl3+ (CH3)2CHOH + (CH3)2COMe2CHOH+ Al(OCHMe2)3 6Me2CHOH + 2AlAl(OCHMe2)3 + 3H2O2NCCHCH2OHNHCOCH3OO2NCCCH2OHNH2HHOH(14-14)(14-15)(14-16)(14-33)(14-33)工 藝 異丙醇鋁的制備；縮合反響，構(gòu)成六元環(huán)過渡態(tài)；復(fù)原反響，把羰基復(fù)原成仲醇基；水解，把乙?；?；氨基游離 。工藝氯霉素氯霉素 1)留意水分的控制反響條件工藝氯霉素氯霉素 2、DL-蘇型蘇型-1-對(duì)硝基苯基對(duì)硝基苯基-2-氨基氨基- 1,3-丙二醇的拆分丙二醇的拆分 原理

17、O2NCCCH2OHNH2HHOHO2NOHH2N CH2OHHH(14-16)(14-17): 1 R,2Rresolution(14-35): 1 S,2SO2NHCH2OHHONH2H+右旋“氨基醇“氨基醇消旋體 左旋“氨基醇工藝氯霉素氯霉素工 藝 1將水、“氨基醇鹽酸鹽及右旋“氨基醇 參與拆分罐內(nèi)，升溫至5055，參與活性炭脫色，過濾。投入“氨基醇消旋體，在壓力2.1104Pa160mmHg以下攪拌加熱，升溫至全溶約在6065，保溫蒸發(fā)水分，然后逐漸冷卻降溫析出，冷至35，冷卻，過濾，母液變?yōu)樽笮?將合并洗液的母液參與拆分罐內(nèi)，再次投入“氨基醇消旋體，操作同上 。工藝氯霉素氯霉素 3、氯霉素的制備、氯霉素的制備 原理右旋“氨基醇(14-17): 1R,2RO2NOHHN CHCl2OCH2OHHHO2NOHH2N CH2OHHH(14-1)+ Cl2CHCOOCH3 + CH3OH氯霉素 二氯乙酸甲酯工藝氯霉素氯霉素工 藝 將甲醇置于枯燥的反響罐內(nèi)，參與二氯乙酸甲酯，在攪拌下參與右旋“氨基醇，于65左右反響1h。參與活性炭脫色，過濾，在攪拌下往濾液中參與蒸餾水，使氯霉素析出。冷至15過濾，洗滌