1、低分子量肝素及臨床應(yīng)用低分子量肝素及臨床應(yīng)用 目錄 產(chǎn)品概述產(chǎn)品概述 1 臨床應(yīng)用 2 競(jìng)品對(duì)比 3 藥學(xué)性質(zhì) 通用名：低分子量肝素鈉注射液 英文名：LowMolecularWeight Heparin Sodium Injection Molecular：35005500道爾頓 性 狀：無色或淡棕黃色的澄明液體 認(rèn)識(shí)肝素（1） 英文：heparin；簡(jiǎn)寫為Hep 肝素首先從肝臟發(fā)現(xiàn)而得名，它也存在于肺、血管壁、腸粘膜等組織中， 是動(dòng)物體內(nèi)一種天然抗凝血物質(zhì)。天然存在于肥大細(xì)胞，現(xiàn)在主要從牛肺或 豬小腸黏膜提取。 肝素是一種由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛 酸交替組成

2、的黏多糖硫酸脂。 制劑分子量在120040000，抗血栓與抗凝血活性與分子量大小有關(guān)。 肝素具有強(qiáng)酸性，并高度帶負(fù)電荷 肝素 是一種酸性黏多糖，主要是由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞產(chǎn)生。 肺心肝肌肉等組織中含量豐富，生理情況下血漿中含量甚微。無論在體內(nèi) 還是體外，肝素的抗凝作用都很強(qiáng)，故臨床把它作為抗凝劑廣泛使用。 1916年,約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院,McLean和Howell。 認(rèn)識(shí)肝素（2） 性質(zhì)： 一種酸性黏多糖。它是由D-氨基葡萄糖和L-艾杜糖醛酸或D-葡 萄糖醛酸構(gòu)成的聚糖,體內(nèi)是在肥大細(xì)胞中合成,具有抗血凝和清除甘 油三酯的作用。其抗凝血機(jī)理主要是抗凝血酶作用,在血液-球蛋白 (肝素輔因

3、子)共同參與下,防止凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶。一般具有活性 的肝素其分子量要超過5000,當(dāng)分子量在12 000時(shí)活性不再增加。 白色或淺黃色或灰棕色無定形粉末。幾乎無臭。無味。為一種天然 多糖，取自豬或牛腸粘液或牛肺。有吸濕性。易溶于水（1g產(chǎn)品溶于 20ml水），溶于鹽水溶液，幾乎不溶于乙醇、乙醚、丙酮、氯仿和苯。 1%的水溶液pH為6.07.5。比旋光度D25+47（C=1.5，水中）。 半數(shù)致死量（大鼠，靜脈）354mg/kg。 既往的一些研究 既往的一些研究 既往的一些研究 肝素抗凝的原理 由于肝素鈉具有帶強(qiáng)負(fù)電荷的理化特性，能干擾血凝過程 的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用。其作用機(jī)制

4、比較 復(fù)雜，主要通過與抗凝血酶（AT-）結(jié)合，而增強(qiáng)后 者對(duì)活化的a、a凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻 止血小板凝集和破壞，妨礙凝血激活酶的形成；阻止凝血 酶原變?yōu)槟?；抑制凝血酶，從而妨礙纖維蛋白原變成 纖維蛋白。中和組織凝血活素（因子）。抑制血小板的 聚集和釋放。 EDTA對(duì)血液中鈣離子有很大的親和力，能與鈣離子絡(luò)合而使凝血酶 原無法轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，從而使血液抗凝。?.8mgEDTA可抗凝1ml血 液。 凝血機(jī)制示意圖 藥代動(dòng)力學(xué) 皮下注射低分子量肝素鈉可迅速并完全被吸收，達(dá)峰血藥 濃度時(shí)間（Tmax）為3小時(shí)，半衰期約3.5小時(shí) 皮下注射時(shí)，生物利用度接近100%。 主要在肝臟代謝，

5、經(jīng)尿排出，在老年患者中消除半衰期略 延長(zhǎng)。 適應(yīng)癥適應(yīng)癥 l預(yù)防血栓栓塞性疾病 l治療血栓栓塞性疾病 l在血液透析中預(yù)防體外循環(huán)中的血凝塊形成 肝素的新用途 高脂血癥 膽汁淤積型肝炎 肺心病心衰 哮喘 膽石癥 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 燒燙傷 妊娠高血壓綜合征(PIH) 抗感染作用 給藥方式 活多史活多史 使用 使用皮下注射方法皮下注射方法 1)患者取臥位。 用提供的注射器 和針頭，在遠(yuǎn)離 傷口或壓痛點(diǎn)的 前外或后外側(cè)腹 壁注入皮下組織 ， 左右交替。 2)清潔注射點(diǎn)， 用拇指和食指 捏起皮膚呈皺 褶 。 3)保持皮膚皺褶 ，垂 直刺入針頭至全部進(jìn) 入，回抽注射針?biāo)ǎ?確信沒有刺傷血管， 然后注入活多史

6、 。 4)保持皮膚皺褶，并 抽出針頭。 普外手術(shù)普外手術(shù) 骨科手術(shù)骨科手術(shù) 治療血栓塞性疾病治療血栓塞性疾病 血透防血凝塊形成血透防血凝塊形成 術(shù)前2小時(shí)皮下注射0.3ml 此后每24小時(shí)一次 持續(xù)到患者開始自由活動(dòng)，一般在術(shù)后7天 術(shù)前12小時(shí)和術(shù)后12小時(shí)皮下注射0.4ml 術(shù)后治療每日一次，持續(xù)到患者開始自由活動(dòng) 一般至少持續(xù)10天 0.4ml-0.6ml，每日2次皮下給藥，療程10天 若血透時(shí)間超過4小時(shí)，應(yīng)再給予較少劑量； 在有出血危險(xiǎn)性病人血透，用量應(yīng)是常用劑 量的一半。 體重（體重（kg） 70 起始注射量起始注射量 0.3ml 0.4ml 0.6ml 用量 n常規(guī)檢查血小板計(jì)數(shù)

7、,靜注后可產(chǎn)生可逆性血小板減少癥 n嚴(yán)重的出血現(xiàn)象，可靜注硫酸魚精蛋白急救(1g硫酸魚精蛋白可中 和100單位肝素)。 n不可用于肌肉注射,局部血腫 n偶有過敏反應(yīng)如哮喘、蕁麻疹、鼻炎、結(jié)膜炎和發(fā)熱等，長(zhǎng)期使用 可產(chǎn)生暫時(shí)性禿發(fā)癥 n骨質(zhì)疏松和自發(fā)性骨折 副作用及注意事項(xiàng)副作用及注意事項(xiàng) 目錄 產(chǎn)品概述 1 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 2 競(jìng)品對(duì)比 3 靜脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療 靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTE）是一種嚴(yán)重的威脅生命的疾病。 臨床可分為： 深靜脈血栓（DVT） 肺血栓栓塞癥（PE） 動(dòng)脈系統(tǒng)血栓的預(yù)防和治療 TIA:短暫性腦缺血發(fā)作短暫性腦缺血發(fā)作 腦梗塞腦梗塞 ACS:急性急性

8、冠狀動(dòng)脈綜合征冠狀動(dòng)脈綜合征 動(dòng)脈血栓栓塞動(dòng)脈血栓栓塞 急性心肌梗死（急性心肌梗死（AMI） 不穩(wěn)定型心絞痛（不穩(wěn)定型心絞痛（UA） 腦卒中腦卒中 腎臟疾病腎臟疾病 腎病綜合征（腎病綜合征（NS） NS是由于腎小球?yàn)V過膜對(duì)血漿蛋白通透性增高，致使大 量蛋白從尿中丟失，導(dǎo)致一系列病理生理改變的一種臨床 綜合征。 由于某些蛋白從尿中排出，肝臟代償性合成蛋白及脂肪增 加，引起機(jī)體凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)成分紊亂、血小板功 能異常、血液黏稠度增加而出現(xiàn)高凝狀態(tài)。 類固醇激素的使用加重了高凝狀態(tài)，故抗凝治療日益受到 重視。 腎臟疾病腎臟疾病 腎病綜合征（腎病綜合征（NS） 選擇原發(fā)性腎病綜合征患者60例,隨

9、機(jī)分為治療組和對(duì)照 組各30例。 治療組30例中,完全緩解率為66.7%,總有效率為 93.3%; 對(duì)照組30例中,完全緩解率46.7%,總有效率才76.7%, 兩組間相比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 兩組均經(jīng)4周的治療以后, 腎功能指標(biāo)的變化(血ALB升高,24hUro下 降,TCh的水平下降,FIB的含量明顯下降),與治療前相比較,差異有 統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。 低分子肝素治療原發(fā)性腎病綜合征療效較好低分子肝素治療原發(fā)性腎病綜合征療效較好,值得臨床推值得臨床推 廣和應(yīng)用。廣和應(yīng)用。 李德林 吉林醫(yī)學(xué)2010年 第9期 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院報(bào)道使用低分子肝素（治療難治性腎病伴

10、 高凝狀態(tài)患兒15例，與另15例使用潘生丁治療的患兒做對(duì)照，劑量以 抗因子Xa活性單位（AXaIU）計(jì)，60100AXaIU/（kgd），每天上 午皮下注射，療程24周，配合激素及免疫抑制劑。 治療組在尿蛋白定量、血清白蛋白及總膽固醇治療組在尿蛋白定量、血清白蛋白及總膽固醇3項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)方面均優(yōu)于對(duì)照組。項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)方面均優(yōu)于對(duì)照組。 腎臟疾病腎臟疾病 腎病綜合征（腎病綜合征（NS） 腎臟疾病腎臟疾病 腎病綜合征（腎病綜合征（NS） 36例腎病綜合征患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用低分子肝 素 (5000LXU皮下注射， 每日1 次，連續(xù)應(yīng)用 2周) ，對(duì)照組 20例 常規(guī)治療，使用低分子肝素 2周，

11、觀察24小時(shí)尿蛋白定量 ,血白 蛋白,血脂,血膽固醇, 尿量,浮腫,并發(fā)癥( 急性腎功能不全) 情況。 結(jié)論：結(jié)論：LMWH在腎病綜合征治療方面可明顯減在腎病綜合征治療方面可明顯減 輕蛋輕蛋 白尿，降低膽固醇，防治并發(fā)癥白尿，降低膽固醇，防治并發(fā)癥( 急性功能不全急性功能不全)方面方面 有明顯療效有明顯療效 。 許建國(guó),中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志,2007,9(4) 腎臟疾病腎臟疾病 糖尿病腎病糖尿病腎病 糖尿病腎病是糖尿病全身微血管病變合并癥之一，其常有 不同程度的高凝狀態(tài)，加上高血糖、高血脂和血小板高黏 附和聚集，會(huì)使血液黏滯性增加，血流緩慢，易引起微血 栓形成，導(dǎo)致腎單位損傷，加速腎小球硬化。 邵

12、文祥應(yīng)用低分子肝素治療糖尿病腎病20例，方法為低分子肝素每支0.4ml，10000u腹 部皮下注射，每日1次，連用10天。 結(jié)果：有效率為結(jié)果：有效率為85%，尿蛋白排泄、血脂和血肌酐較治療前有顯著改善。，尿蛋白排泄、血脂和血肌酐較治療前有顯著改善。 腎臟疾病腎臟疾病 糖尿病腎病糖尿病腎病 邵文祥.低分子肝素治療糖尿病腎病20例臨床分析.臨床薈萃，2001，16：509. 目錄 產(chǎn)品概述 1 臨床應(yīng)用 2 競(jìng)品對(duì)比競(jìng)品對(duì)比 3 活多史VS 普通肝素 活多史VS 低分子量肝素（進(jìn)口） 活多史VS 低分子量肝素（國(guó)內(nèi)） 分 子 量 分子量分子量 （道爾頓）（道爾頓） 4000 15000 3000

13、0 | | 普通肝素普通肝素 10000 低分子肝素低分子肝素 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 理論基礎(chǔ)理論基礎(chǔ) 肝素抗肝素抗XaXa因子和抗因子和抗IIaIIa因子活性隨著分子量的變化而改變因子活性隨著分子量的變化而改變 . . . 5,00010,00015,00020,000 200 100 0 MW Acivity(U/mg) 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 皮下注射后生物利用度皮下注射后生物利用度 藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué) 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 LMWH：低分子量肝素 UFH：肝素 半 衰 期 時(shí)間（小時(shí)）時(shí)間（小時(shí)） _ _ 1.01.0 LMWH 半

14、衰期延長(zhǎng)兩倍半衰期延長(zhǎng)兩倍 血漿抗血漿抗a a濃度（濃度（IU/ml IU/ml） ） | | | | | | 12 3 4 5 6 0.10.1 0.50.5 UFH 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 對(duì)APTT的影響 APTT的延長(zhǎng)（秒） 采樣時(shí)間（采樣時(shí)間（h） 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 APTT：部分凝血酶激活時(shí)間 對(duì)血小板的影響 _ _ _ | | | | 52030 0 70 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 時(shí)間（分鐘）時(shí)間（分鐘） 血小板聚集率血小板聚集率% % 10 _ _ _ _ 60 50 40 30 20 10 注射前注射前 注射后注射后 活多

15、史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 低分子量肝素普通肝素 劑型特點(diǎn) 劑型注射液注射液 每日用藥次數(shù)預(yù)防性用藥每日1次 治療性用藥每日2次 預(yù)防性用藥每日2-3次 治療性用藥每日3次 分子量大小及抗凝活性 平均分子量4,0006,50012,00015,000 抗Xa:抗IIa活性4:1-2:11:1 生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué) 蛋白結(jié)合低高 劑量依賴型清除否是 低劑量時(shí)生物利用度高低 血小板功能和出血 抑制血小板功能弱強(qiáng) 馮仁田,王福清. 中華生化藥物雜志,1998, 19(5): 217-219 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 低分子肝素的優(yōu)點(diǎn) 簡(jiǎn)單、有效、方便的治療方案 可預(yù)測(cè)的抗凝效

16、果，不需要實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)，降低費(fèi)用 血小板減少癥的危險(xiǎn)性下降 減少了出血危險(xiǎn) 固定劑量治療能夠在家庭使用，減少費(fèi)用 活多史（低分子量肝素鈉）VS 普通肝素 商品名通用名生產(chǎn)企業(yè)包裝 速碧林 低分子 量肝素 鈣 葛蘭素史克預(yù)灌注針劑 克 賽 低分子 量肝素 鈉 賽諾菲安萬特預(yù)灌注針劑 法安明輝瑞制藥預(yù)灌注針劑 諾易平雅培制藥預(yù)灌注針劑 希弗全意大利AlfaWassermann大藥廠預(yù)灌注針劑 活多史VS 低分子量肝素（進(jìn)口） 活多史VS 低分子量肝素（進(jìn)口） 以速碧林為例 商品名商品名活多史活多史速碧林速碧林 通用名通用名低分子肝素鈉注射液低分子肝素鈣注射液 規(guī)格規(guī)格0.4ml 4250 IUaXa

17、0.4ml 4100 IUaXa 生產(chǎn)商生產(chǎn)商昆明積大制藥有限公司 葛蘭素史克（天津）有限 公司 容器容器預(yù)灌注射器預(yù)灌注射器 適用癥適用癥 預(yù)防血栓栓塞性疾病， 治療血栓栓塞性疾病, 在血液透析中預(yù)防血凝塊形成 療效對(duì)比療效對(duì)比 在治療不穩(wěn)定型心絞痛方面，療效相當(dāng)在治療不穩(wěn)定型心絞痛方面，療效相當(dāng)1 1； ； 在血透抗凝中，療效相當(dāng)在血透抗凝中，療效相當(dāng)2 2 日治療價(jià)格日治療價(jià)格31.631.6元支元支7474140140元支元支 1 薛玉生等。低分子肝素鈉與低分子肝素鈣治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效比較，第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29(4)：320-321。 2 李海明等。低分子肝素鈉(活多

18、史)在血透抗凝中的臨床應(yīng)用，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（18）：1918-1919. 活多史VS速碧林價(jià)格對(duì)比 活多史活多史 治療不穩(wěn)定型心絞痛 驗(yàn)證單位：西安第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院心內(nèi)科 第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，29（4）：320-321 結(jié)果：活多史治療不穩(wěn)定型心絞痛有良好效果，結(jié)果：活多史治療不穩(wěn)定型心絞痛有良好效果， 與速碧林具有同等功效。與速碧林具有同等功效。 透析器及透析管路凝血情況比較 活多史組透析器及透析管路均無出現(xiàn)凝血情況；速碧 林組有1例出現(xiàn)透析器及透析管路級(jí)情況 全血部分凝血活酶時(shí)間的比較 兩組經(jīng)卡方檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 動(dòng)脈穿刺點(diǎn)止血時(shí)間比較 用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)

19、計(jì)學(xué)處理兩組無顯著差異。 不良反應(yīng) 患者在血液透析過程中均未見過敏、嚴(yán)重出血、胃腸 道反應(yīng)、熱源反應(yīng)及其他不良反應(yīng)。 結(jié)果：活多史與速碧林具有同樣的優(yōu)點(diǎn)結(jié)果：活多史與速碧林具有同樣的優(yōu)點(diǎn), ,但價(jià)格明顯降低但價(jià)格明顯降低 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（18）：1918-1919 驗(yàn)證單位:上海華山醫(yī)院腎病研究所 活多史活多史 在血透抗凝中的應(yīng)用 活多史活多史 與進(jìn)口產(chǎn)品相比臨床療效相當(dāng) 與進(jìn)口產(chǎn)品相比臨床療效相當(dāng) 活多史活多史 具有更合理的價(jià)格 具有更合理的價(jià)格 活多史VS 低分子量肝素（進(jìn)口） 通用名通用名商品名商品名企企 業(yè)業(yè)包裝包裝 低分子肝素鈣低分子肝素鈣 立邁青立邁青兆科藥業(yè)（合

20、肥）公司兆科藥業(yè)（合肥）公司凍干粉針凍干粉針 博璞青博璞青天津紅日藥業(yè)天津紅日藥業(yè)安瓿瓶安瓿瓶 尤尼舒尤尼舒海南通用同盟藥業(yè)海南通用同盟藥業(yè)安瓿瓶安瓿瓶 廣東天暜生化醫(yī)藥股份廣東天暜生化醫(yī)藥股份預(yù)灌注針劑預(yù)灌注針劑 萬脈舒萬脈舒河北常山生化藥業(yè)河北常山生化藥業(yè)預(yù)灌注針劑預(yù)灌注針劑 低分子肝素鈉低分子肝素鈉 活多史活多史昆明積大制藥昆明積大制藥預(yù)灌注針劑預(yù)灌注針劑 吉派林吉派林杭州九源基因工程杭州九源基因工程預(yù)灌注針劑預(yù)灌注針劑 蘇可諾蘇可諾江蘇萬邦生化醫(yī)藥江蘇萬邦生化醫(yī)藥凍干凍干 齊征齊征齊魯制藥廠齊魯制藥廠安瓿瓶安瓿瓶 低分子肝素的國(guó)產(chǎn)廠家一共有17個(gè)，普通肝素30個(gè)廠家 活多史VS 低分子

21、量肝素（國(guó)產(chǎn)） 預(yù)充注射器預(yù)充注射器 活多史產(chǎn)品特點(diǎn)活多史產(chǎn)品特點(diǎn) 精心出品：進(jìn)口生產(chǎn)線精心出品：進(jìn)口生產(chǎn)線,進(jìn)口注射器進(jìn)口注射器 效價(jià)更高：臨床驗(yàn)證具有與進(jìn)口產(chǎn)品相同的療效及更效價(jià)更高：臨床驗(yàn)證具有與進(jìn)口產(chǎn)品相同的療效及更 低的價(jià)格低的價(jià)格 活多史VS 低分子量肝素（國(guó)產(chǎn)） 傳統(tǒng)上傳統(tǒng)上, ,注射用藥物包裝于安瓿或西林瓶注射用藥物包裝于安瓿或西林瓶 中。注射準(zhǔn)備過程包括從藥物容器到一中。注射準(zhǔn)備過程包括從藥物容器到一 次性注射器的轉(zhuǎn)移過程次性注射器的轉(zhuǎn)移過程. . 傳統(tǒng)的西林瓶和安瓿的注射方式傳統(tǒng)的西林瓶和安瓿的注射方式 預(yù)充注射器既是藥物容器又是注射裝置預(yù)充注射器既是藥物容器又是注射裝置. . 無需藥物至一次性注射器的轉(zhuǎn)移過程無需藥物至一次性注射器的轉(zhuǎn)移過程. . 活多史活多史 的預(yù)充注射器 活多史VS 低分子量肝素（國(guó)產(chǎn)） 活多史活多史 預(yù)充注射器的優(yōu)勢(shì) 增加病人的安全 減少注射類藥物在注射前準(zhǔn)備時(shí)污染的幾率 增加注射藥物純凈度,避免普通注射器灌裝時(shí)玻璃或 橡膠顆粒的玷污 減少由于錯(cuò)誤藥品管理所造成的醫(yī)療事故 降低由于不準(zhǔn)確注射劑量造成的醫(yī)療事故 增加醫(yī)護(hù)人員自身安全 節(jié)省醫(yī)護(hù)人員準(zhǔn)備時(shí)間 減少諸如針頭刺傷或玻璃劃傷等醫(yī)療事故 其他好處 利于病人自我注射 您知道嗎？您知道嗎