第六章各類(lèi)車(chē)間布局與工藝流程設(shè)計(jì),車(chē)間布局與工藝流程設(shè)計(jì),2,概述,一、常用的設(shè)計(jì)規(guī)范、規(guī)定和實(shí)施指南制劑車(chē)間設(shè)計(jì)除需遵循一般車(chē)間常用的設(shè)計(jì)規(guī)范和規(guī)定以外，還需遵照下列規(guī)范和實(shí)施指南進(jìn)行車(chē)間設(shè)計(jì)。(1)醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范(1994年5月)。(2)建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范gbjl687(1997年版)。(3)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)。(4)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)附錄。,3,二、制劑工廠布置的原則1、一般的布置要求:(1)符合生產(chǎn)工藝要求保證徑直和短捷的生產(chǎn)流水線。(2)符合安全、勞動(dòng)衛(wèi)生等要求。重點(diǎn)是防止火災(zāi)和爆炸的發(fā)生。(3)符合土建要求及設(shè)備安裝、維修的要求。(4)符合發(fā)展的要求對(duì)工廠的發(fā)展變化有較大的適應(yīng)性能。,4,2、特殊要求gmp:(1)廠址宜選在周?chē)h(huán)境較清潔、綠化較好的地區(qū)。(2)將潔凈度高的車(chē)間集中布置，盡量遠(yuǎn)離產(chǎn)塵量大的車(chē)間。應(yīng)位于其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。(3)廠區(qū)要減少露土面積。(4)盡量采用單層廠房。,三、車(chē)間布置設(shè)計(jì)要考慮的問(wèn)題,5,(一)制劑車(chē)間的潔凈分區(qū)生產(chǎn)區(qū)的劃分視藥品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量要求而定，按規(guī)范可分為一般生產(chǎn)區(qū)(無(wú)規(guī)定)，控制區(qū)(10萬(wàn)及大于10萬(wàn)級(jí))，潔凈區(qū)(1萬(wàn)級(jí)、局部100級(jí))三類(lèi)?？刂茀^(qū)大于l0萬(wàn)級(jí)的有：(1)最終能熱壓滅菌的注射劑的調(diào)配工段。(2)洗瓶工段的粗洗。(3)片劑生產(chǎn)的全過(guò)程。(4)膠囊生產(chǎn)的全過(guò)程。(5)口服藥的洗瓶、調(diào)配、灌裝、加蓋。,6,控制區(qū)10萬(wàn)級(jí)的有：(1)最終能熱壓滅菌的注射劑瓶子的清洗、烘干、貯存工段。(2)大輸液的灌裝、加薄膜、蓋塞。(3)滴眼劑的灌封。(4)最終不能熱壓滅菌注射劑(包括凍干產(chǎn)品)的調(diào)配室、瓶子的清洗。(5)粉針?lè)盅b線的軋蓋。(6)一般原料藥生產(chǎn)的精制、烘干和包裝。,7,潔凈區(qū)1萬(wàn)級(jí)的有：(1)最終不能熱壓滅菌注射劑(包括凍干產(chǎn)品及粉針)的瓶子的烘干、貯存。(2)粉針劑的原料調(diào)配、過(guò)篩、混粉、分裝、加塞室。(3)最終不能熱壓滅菌的注射劑及凍干制劑的灌封室。(4)無(wú)菌眼藥膏、藥水的調(diào)配和灌封室。(5)無(wú)菌原料藥生產(chǎn)的精制、烘干和包裝工序。(6)血漿制品的粗分室、精分室。,8,潔凈區(qū)局部l00級(jí)的有：(1)無(wú)菌檢驗(yàn)。(2)菌種接種工作臺(tái)。(3)無(wú)菌生產(chǎn)用薄膜過(guò)濾器的裝配。(4)某些注射劑的灌封。(5)粉針劑的分裝。(6)血制品的凍干室、血漿的粗分工作臺(tái)、精分工作臺(tái)。,(二)按工藝流程合理緊湊地布置，避免人流物流交叉混雜,9,1、生產(chǎn)區(qū)域的布局要順應(yīng)工藝流程，避免生產(chǎn)流程的迂回、往返。2、潔凈廠房中人員和物料的出入口以及原、輔料和成品的出入口應(yīng)分別設(shè)置。3、物料傳遞路線盡量短捷，盡量利用室內(nèi)傳遞門(mén)窗。4、人員和物料電梯宜分開(kāi)；全車(chē)間人流、物流入口應(yīng)盡量少。(三)對(duì)有空氣潔凈度要求的房間的布局(1)空氣潔凈度高的潔凈室宜靠近空調(diào)機(jī)房，并布置在上風(fēng)側(cè)。(2)空氣潔凈度相同的房間或區(qū)域宜相對(duì)集中，以利通風(fēng)布置合理化。,10,(3)潔凈級(jí)別和衛(wèi)生要求不同的房間相互聯(lián)系中要有防污染措施，如設(shè)立必要的氣閘、緩沖間、傳通窗等；潔凈區(qū)入口處宜布置潔凈等級(jí)較低的工作室。(4)在有窗廠房中一般應(yīng)將潔凈級(jí)別較高的房間布置在內(nèi)側(cè)或中心部位；在窗戶(hù)密閉性較差的情況下布置時(shí)又需將無(wú)菌潔凈室安排在外側(cè)時(shí)，可設(shè)一封閉式外走廊，作為緩沖區(qū)；在無(wú)窗廠房中無(wú)此要求。(四)人員和物料進(jìn)入潔凈區(qū)的要求應(yīng)有各自的凈化用室和設(shè)施。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的潔凈級(jí)別相適應(yīng)。,11,(五)潔凈區(qū)內(nèi)原料、半成品、成品的存放應(yīng)設(shè)置與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的原材料、半成品、成品存放區(qū)，并應(yīng)分別設(shè)置待驗(yàn)區(qū)、合格品區(qū)和不合格品區(qū)。,四、車(chē)間布置設(shè)計(jì)對(duì)工藝的要求1、高級(jí)別潔凈室的面積要嚴(yán)格加以控制。2、把潔凈度相同的潔凈室布置在一起。3、根據(jù)工藝之間關(guān)系縮短原料、半成品的運(yùn)輸線路。,12,4、潔凈室只能布置必要的工藝設(shè)備，布置要緊湊以減少面積，但要有一定間隙，以利于空氣流通，減少渦流。5、潔凈度要求高的工序應(yīng)置于上風(fēng)側(cè)，產(chǎn)生污染多的工藝應(yīng)布置在下風(fēng)側(cè)或靠近排風(fēng)口。6、潔凈室宜設(shè)置壁拒存放物品，設(shè)備及家具應(yīng)采用表面光滑、不易起塵的材料制作。7、不在潔凈室內(nèi)存放易燃易爆等氣體容器。,13,第一節(jié)口服固體制劑車(chē)間,口服固體制劑應(yīng)用較多的有片劑、膠囊劑（硬膠囊劑和軟膠囊劑）、顆粒劑（沖劑）、丸劑等。,1、片劑生產(chǎn)工藝流程及車(chē)間布置。,（1）片劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分(30萬(wàn)級(jí)),（2）片劑車(chē)間平面布置圖,16,2、膠囊劑生產(chǎn)工藝流程及車(chē)間布置。,（1）硬膠囊劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分(30萬(wàn)級(jí)),硬膠囊車(chē)間生產(chǎn)類(lèi)別為丙類(lèi)，耐火等級(jí)為二級(jí)。層高為5.10m；潔凈控制區(qū)設(shè)吊頂，吊頂高度為2.70m，一步制粒機(jī)間局部抬高至3.50m。潔凈級(jí)別為30萬(wàn)級(jí)。車(chē)間內(nèi)部布置主要設(shè)置集混合制粒干燥為一體的一步制粒機(jī)、全自動(dòng)膠囊充填機(jī)、鋁塑內(nèi)包等工序。,18,（2）軟膠囊劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分(30萬(wàn)級(jí)),軟膠囊劑車(chē)間的gmp設(shè)計(jì)要點(diǎn)：a.生產(chǎn)廠房的要求b.根據(jù)工藝流程和生產(chǎn)要求合理分區(qū)c.空氣凈化d.溫濕度e.生產(chǎn)車(chē)間應(yīng)設(shè)置中間站，并有專(zhuān)人負(fù)責(zé),22,3、顆粒劑生產(chǎn)工藝流程及車(chē)間布置。,（1）顆粒劑工藝流程及環(huán)境區(qū)域劃分工藝流程包括的主要工序有：配料、制軟材、制粒干燥、整粒與總混、分裝和包裝等。其中配料、制軟材、制粒干燥、整粒與總混、分裝等是在潔凈控制區(qū)內(nèi)進(jìn)行的。,（2）顆粒劑車(chē)間平面布置圖,24,4、丸劑生產(chǎn)工藝流程及車(chē)間布置。,丸劑的生產(chǎn)工藝流程和車(chē)間布置與片劑、膠囊劑大致相同。,（1）丸劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分,（2）丸劑車(chē)間平面布置圖,5、固體制劑綜合車(chē)間布置。,由于片劑、膠囊劑、顆粒劑的生產(chǎn)前段工序一樣，如混合、制粒、干燥和整粒等，因此將片劑、膠囊劑、顆粒劑生產(chǎn)線布置在同一潔凈區(qū)內(nèi)，這樣可提高設(shè)備的使用率，減少潔凈區(qū)面積，從而節(jié)約建設(shè)資金。在同一潔凈區(qū)內(nèi)布置片劑、膠囊劑、顆粒劑三條生產(chǎn)線，在平面布置時(shí)盡可能按生產(chǎn)工段分塊布置，可減少各工段的相互干擾，同時(shí)也有利于空調(diào)凈化系統(tǒng)合理布置。,29,（1）固體制劑兩層車(chē)間布置設(shè)計(jì),30,31,（2）固體制劑一層綜合車(chē)間布置設(shè)計(jì),a.中間站的布置潔凈區(qū)內(nèi)設(shè)置了與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)的原輔料、半成品存放區(qū)，如顆粒中間站、膠囊間和素片中轉(zhuǎn)間等，有利于減少人為差錯(cuò)，防止生產(chǎn)中混藥。中間站布置方式有兩種。即分散式和集中式。,32,b.固體制劑綜合車(chē)間的設(shè)計(jì)含片劑、顆粒劑、膠囊劑的固體制劑綜合車(chē)間設(shè)計(jì)規(guī)模為片劑3億片年，膠囊2億粒年，顆粒劑2000萬(wàn)袋年；其物流出入口與人流出入口完全分開(kāi)，固體制劑車(chē)間為同一個(gè)空調(diào)凈化系統(tǒng)，一套人流凈化措施。關(guān)鍵工位：制粒間的制漿間、包衣間需防爆；壓片間、混合間、整?？偦扉g、膠囊充填、粉碎篩粉需除塵。固體制劑綜合生產(chǎn)車(chē)間潔凈級(jí)別為30萬(wàn)級(jí)，按gmp的要求，潔凈區(qū)控制溫度為1826，相對(duì)濕度4565。,33,34,第二節(jié)液體制劑車(chē)間,一、注射劑車(chē)間,在制劑工程上，根據(jù)注射劑制備工藝的特點(diǎn)將其分為最終可滅菌小容量注射劑、最終可滅菌大容量注射劑、無(wú)菌分裝注射劑（粉針劑）、凍干粉針劑等四種類(lèi)型。,35,(一)、最終可滅菌小容量注射劑工藝流程及車(chē)間布局,最終可滅菌小容量注射劑指裝量小于50ml，采用濕熱滅菌法制備的滅菌注射劑。其生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、配制、灌封、滅菌、質(zhì)檢、包裝等步驟。,可滅菌小容量注射劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分見(jiàn)下圖：,（1）可滅菌小容量注射劑單機(jī)灌裝工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分（10萬(wàn)級(jí)、1萬(wàn)級(jí)）,（2）可滅菌小容量注射劑單機(jī)灌裝車(chē)間布局圖,38,（3）可滅菌小容量注射劑洗、烘、灌、封聯(lián)動(dòng)機(jī)組工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分（10萬(wàn)級(jí)、1萬(wàn)級(jí)）,（4）可滅菌小容量注射劑聯(lián)動(dòng)機(jī)組車(chē)間布局圖,40,(二)、最終可滅菌大容量注射劑工藝流程及車(chē)間布局,最終可滅菌大容量注射劑是指50ml以上的最終滅菌制劑。輸液容器有瓶形與袋形兩種，其材質(zhì)有玻璃、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或復(fù)合膜等。其生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的準(zhǔn)備、濃配、稀配、瓶外洗、粗洗、精洗、灌封、滅菌、燈檢、包裝等步驟。,（1）可滅菌大容量注射劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分(10萬(wàn)級(jí)，l萬(wàn)級(jí)，局部100級(jí)),（2）可滅菌大容量注射劑車(chē)間布局圖,（3）用玻璃瓶制成的最終可滅菌大容量注射劑工藝流程,（4）用玻璃瓶制成的最終可滅菌大容量注射劑車(chē)間布局圖,（5）用塑料容器制成的最終可滅菌大容量注射劑工藝流程,（6）用塑料容器制成的最終可滅菌大容量注射劑車(chē)間布局,47,(三)、無(wú)菌分裝注射劑工藝流程及車(chē)間布局,無(wú)菌分裝注射劑指在無(wú)菌條件下將符合要求的藥粉通過(guò)工藝操作制備的非最終滅菌無(wú)菌注射劑。其生產(chǎn)過(guò)程包括原輔料的擦洗消毒、瓶粗洗和精洗、滅菌干燥、分裝、壓蓋、燈檢、包裝等步驟。,（1）無(wú)菌分裝注射劑工藝流程示意圖及環(huán)境區(qū)域劃分(10萬(wàn)級(jí)、l萬(wàn)級(jí)、*局部100級(jí)),（2）無(wú)菌分裝注射劑車(chē)間布局圖,50,(四)、凍干粉針劑工藝流程及車(chē)間布局,根據(jù)生產(chǎn)工藝條件和藥物性質(zhì)，用冷凍干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末稱(chēng)為凍干粉針劑。凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物，如干擾素、白介素、生物疫苗等生物工程藥品以及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶a）和血漿等生物制劑，均需制成凍干制劑才能推向市場(chǎng)。注射用無(wú)菌粉末的生產(chǎn)必須在無(wú)菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序要求嚴(yán)格，可采用層流潔凈裝置，保證無(wú)菌無(wú)塵。,（1）凍干粉針劑工藝流程,（2）生物疫苗（凍干粉針劑）車(chē)間布局,53,二、口服液、糖漿劑車(chē)間,口服液是指藥材用水或者其他溶劑，采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄌ崛　⒔?jīng)濃縮制成的單劑量包裝的口服液體劑型。糖漿劑指含有藥物、藥物提取物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液?？诜旱囊话阒苽溥^(guò)程：從藥材中提取綜合性有效成分并適當(dāng)精制，然后加入添加劑，使溶解、混勻并濾過(guò)澄清，最后按注射劑工藝要求，將藥液灌封于指口瓶或易拉蓋瓶中，滅菌即得。糖漿劑的生產(chǎn)工藝流程及潔凈區(qū)的劃分與口服液相同。,（1）口服液的生產(chǎn)工藝流程,（2）口服液、糖漿劑的生產(chǎn)工藝流程,第三節(jié)其他常用制劑車(chē)間,包括軟膏劑、栓劑、膜劑等。,軟膏劑指藥物、藥材、藥材的提取物與適宜基質(zhì)均勻混合制成具有適當(dāng)稠度的半固體外用制劑，容易涂布于皮膚、黏膜、創(chuàng)面，起到保護(hù)、潤(rùn)滑和局部治療作用。其生產(chǎn)工藝可分為三部分：制管、配料、包裝。表皮外用軟膏的配料灌注的暴露工序需要在30萬(wàn)級(jí)凈化條件下操作，深部組織創(chuàng)傷外軟膏、眼部用軟膏的暴露工序，及除直腸外的腔道用軟膏的暴露工序均需在10萬(wàn)級(jí)以下操作；包裝在一般生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行。,油性藥膏和乳膏的生產(chǎn)工藝,第四節(jié)中成藥生產(chǎn)車(chē)間,一、中藥材預(yù)處理,59,二、提取車(chē)間,1、車(chē)間組成車(chē)間一般由生產(chǎn)部分、輔助生產(chǎn)