兒童常見呼吸道疾病霧化吸入治療專家共識,內(nèi) 容,2. 臨床常用霧化吸入藥物,1.前言,4.霧化吸入方式,3.常用霧化吸入方案及劑量推薦,5.霧化吸入治療的注意事項,6.藥物配伍注意事項,一、前言,目前關(guān)于霧化吸入治療的用藥方案以及藥物配伍的信息非常有限。近期美國發(fā)表的常用霧化吸入藥物混合配伍指南采用了易于使用的表格形式，為臨床提供了可供霧化吸入的藥物及其配伍的各種參考信息。 在該指南基礎(chǔ)上，結(jié)合中國呼吸道疾病霧化吸入治療現(xiàn)狀，國內(nèi)兒科呼吸專業(yè)的專家們制定了兒童霧化吸入治療共識，根據(jù)不同疾病提出了霧化治療推薦方案，供臨床醫(yī)師參考。,二、臨床常用霧化吸入藥物,目前臨床最常用的霧化吸入藥物為糖皮質(zhì)激素，其次為2-受體激動劑、抗膽堿能藥物、黏液溶解劑及其他 。,（一）糖皮質(zhì)激素,吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)是強效的氣道局部抗炎藥物目前布地奈德混懸液是唯一FDA批準的可用于4歲以下兒童的霧化吸入激素。,由于輸送裝置的特點、藥物顆粒的大小、形態(tài)等的不同，吸入藥物可產(chǎn)生不同的臨床效應(yīng),顆粒大?。褐睆?5m的藥物顆粒最為適宜，稱之為可吸入顆粒，大于5m的顆粒則絕大多數(shù)被截留在口咽部，最終經(jīng)吞咽進入體內(nèi)，而小于0.5m的顆粒雖能達到下呼吸道，但在潮氣呼吸時90藥霧微粒又隨呼氣排出體外。 吸入布地奈德懸液時，呈不規(guī)則形狀的藥物顆粒更易進入下呼吸道。,嬰兒和幼童的呼吸波形,Nikander, 1997,50,0,-50,30,0,-30,30,0,-40,Time (seconds),12 years,2 years,20 months,crying,sobbing,Flow (l/min),哭鬧情況下，影響兒童霧化吸入量，故吸入藥物不需減量,1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組 中華兒科雜志編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志. 2008,46(10):74553.2.The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009).,糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法的臨床地位,吸入型糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制(基因途徑）,抑制炎性因子的合成，誘導(dǎo)抗炎因子的合成，誘導(dǎo)炎性細胞的凋亡,1.Song IH, Buttgereit F. Nongenomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006; 246(12):14262.Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J. 2003; 21(6):98993,吸入型糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制(非基因途徑）,兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較,與胞內(nèi)受體啟動的經(jīng)典途徑比較，通過膜受體啟動的非經(jīng)典途徑，能快速起效1。膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才能啟動非經(jīng)典途徑2-3。,劉曉鳴，盧思廣.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進展.國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊.2004；31（4）：221-223Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534,高劑量吸入激素才可能啟動非經(jīng)典途徑，快速起效,霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療哮喘的療效,霧化吸入糖皮質(zhì)激素可有效1：控制哮喘癥狀改善肺功能減輕氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性減少哮喘發(fā)作降低哮喘死亡率改善生命質(zhì)量,1.中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組 中華兒科雜志編輯委員會. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志. 2008,46(10):745-53.,霧化吸入糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)少,霧化吸入糖皮質(zhì)激素的注意事項,在吸藥前不能涂抹油性面膏1吸藥后立即清洗臉部1如使用面罩宜選用密閉式面罩最好在安靜狀態(tài)下吸入,1.洪建國. 吸入裝置的研究進展/林江濤，殷凱生.哮喘防治新進展專題筆談.北京：人民衛(wèi)生出版社. 2008:20616,霧化吸入糖皮質(zhì)激素在兒科應(yīng)用范圍,支氣管哮喘咳嗽變異性哮喘感染后咳嗽毛細支氣管炎支原體肺炎（有喘息癥狀者）急性喉氣管支氣管炎支氣管肺發(fā)育不良其他,表1 布地奈德與丙酸氟替卡松大致等效劑量（5歲及以下兒童）（g）,低劑量 中等劑量 高劑量布地奈德混懸液 250-500 500-1000 1000丙酸氟替卡松混懸液 125-250 250-500 500,地塞米松,一種人工合成的水溶性腎上腺糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)上無親脂性基團，水溶性較大，難以通過細胞膜與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮治療作用。由于霧化吸入的地塞米松與氣道黏膜組織結(jié)合較少，肺內(nèi)沉積率低，在氣道內(nèi)滯留時間短，因此，地塞米松較難通過吸入發(fā)揮局部抗炎作用，不常規(guī)推薦用于喘息性疾病。,（二）支氣管舒張劑,霧化吸入速效支氣管舒張劑是緩解支氣管痙攣的最主要治療措施之一。速效2-受體激動劑（SABA）：常用藥物有沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）。,1.沙丁胺醇,松弛氣道平滑肌作用強，通常在5 min內(nèi)起效，療效可維持4 6 h，是哮喘/喘息急性發(fā)作的首選藥物，也可用于預(yù)防運動性哮喘。有研究顯示，霧化吸入沙丁胺醇治療早產(chǎn)兒慢性肺部疾?。╟hronic lung disease，CLD），可降低呼吸系統(tǒng)阻力，改善BPD癥狀。,2.特布他林：起效慢于沙丁胺醇，達到最大作用時間相對較長，效果較弱。 3.非選擇性腎上腺素能受體激動劑：常用腎上腺素。Cochrane數(shù)據(jù)分析顯示，腎上腺素（加或不加3%高滲鹽水）有利于控制嬰幼兒毛細支氣管炎癥狀，但不常規(guī)用于哮喘/喘息的治療。,常用藥物如異丙托溴銨，其支氣管舒張作用比2-受體激動劑弱，起效也較慢，但持續(xù)時間更為長久，常作為輔助藥物與2-受體激動劑聯(lián)合使用。,4.短效抗膽堿能藥物（SAMA）,（三） 黏液溶解劑,黏液膿栓或黏稠分泌物是氣道阻塞的常見原因，并可使肺功能損害加重，誘發(fā)感染，霧化吸入袪痰藥物有利于痰液排出。1.鹽酸氨溴索（ambroxol hydrochloride）：目前注射制劑的產(chǎn)品說明書未推薦霧化吸入使用，但在我國有臨床應(yīng)用的經(jīng)驗報道。國外已有專用于霧化吸入的劑型。,2.-糜蛋白酶（chymotrypsin）：多肽酶，需超聲霧化使用。目前已有臨床應(yīng)用報道，但有效性尚須進一步證實。3.乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）：國內(nèi)已有專用吸入劑型，但兒科臨床應(yīng)用經(jīng)驗有限，尚須進一步驗證。,（四）抗病毒藥物,抗病毒藥物的使用是毛細支氣管炎常用治療措施之一。-干擾素：抗病毒治療常用藥物，已有臨床使用經(jīng)驗，但尚無兒童霧化吸入推薦劑量，其有效性也需進一步證實。利巴韋林：以200 g/L氣霧濃度（霧化液濃度20 mg/mL）吸入11 h，共用4 d。由于應(yīng)連續(xù)吸入，需在封閉空間進行，故不常規(guī)推薦。其適應(yīng)證是明確的病毒感染。,（五） 其他,1. 中成藥注射液： 霧化吸入使用的臨床經(jīng)驗及基礎(chǔ)研究均不足，療效的可靠性及安全性均有待驗證，不常規(guī)推薦。,2. 3%高滲鹽水,國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，3%高滲鹽水能有效縮短急性毛細支氣管炎患兒住院時間，有效降低毛細支氣管炎患兒臨床癥狀評分的嚴重度。,使用方案,毛細支氣管炎輕癥患兒每日使用34次，直至出院；重癥患兒可采取連續(xù)8次3%高滲鹽水霧化后，改為每日3 4次，直至出院。如果使用3%高滲鹽水48 72 h患兒臨床癥狀不緩解或有刺激性嗆咳，應(yīng)停用。支氣管哮喘患兒禁用。,三 常用霧化吸入方案及劑量推薦,阻塞性氣道疾病是霧化吸入治療的首選適應(yīng)證，尤其是哮喘急性發(fā)作。常規(guī)推薦見表2,表2 兒童呼吸道疾病霧化治療推薦方案,推薦方案 備注哮喘急性發(fā)作 SABA 吸入性糖皮質(zhì)激素癥狀 嚴重或不能緩解時添加SAMA急性毛細支氣管炎 3%高滲鹽水（哮喘患兒禁用）目前尚無循證依據(jù)支持使用 SABA SAMA治療毛細支氣管炎，但 癥狀嚴重或不能緩解時添加腎上腺素 我國有較多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗 或吸入性糖皮質(zhì)激素 ，因此必要時可酌情添加,表2 兒童呼吸道疾病霧化治療推薦方案,推薦方案 備注伴喘息的急性支氣管炎/肺炎 SABA 伴咳痰的急性支氣管炎/肺炎 黏液溶解劑 SABA 急性喉氣管支氣管炎 吸入性糖皮質(zhì)激素 重癥患者適時全身使用 腎上腺素 糖皮質(zhì)激素 支氣管肺發(fā)育不良 SABA 添加糖皮質(zhì)激素,(一)哮喘的吸入治療,哮喘急性發(fā)作時應(yīng)規(guī)律給予SABA吸入治療。與單藥治療相比，重度哮喘急性發(fā)作時，聯(lián)合SABA和SAMA治療可更好地改善肺功能，降低住院率。,但在輕、中度哮喘發(fā)作時，聯(lián)合SABA與SAMA是否可以獲得優(yōu)于SABA單藥治療的臨床療效，尚存在爭議，聯(lián)合應(yīng)用可能只是導(dǎo)致過度治療和經(jīng)濟上的浪費。尤其在住院患者中，聯(lián)合SABA與SAMA治療并未表現(xiàn)出比SABA單藥治療更加顯著的臨床療效。,哮喘急性發(fā)作時，僅在SABA單藥治療效果不佳時，再考慮聯(lián)合霧化吸入治療。,聯(lián)合霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療,哮喘急性發(fā)作時，在霧化吸入支氣管舒張劑的同時，可聯(lián)合霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療。有研究顯示，與單純吸入沙丁胺醇相比，同時吸入高劑量糖皮質(zhì)激素具有更好的支氣管舒張作用，可降低住院率，尤其是對哮喘重度急性發(fā)作患者。,霧化吸入布地奈德混懸液應(yīng)用于哮喘急性發(fā)作和惡化的治療,全球哮喘防治建議-GINA2006及以后的改版、中國兒童哮喘防治指南2008版均建議在哮喘急性發(fā)作或惡化發(fā)生時，應(yīng)及時予以吸氧、吸入2激動劑和應(yīng)用全身激素。如果反復(fù)經(jīng)常使用全身激素，不可避免會帶來很多不良反應(yīng)，可以取之以代的應(yīng)該是霧化吸入高劑量的布地奈德混懸液聯(lián)合應(yīng)用2激動劑。,霧化吸入布地奈德混懸液應(yīng)用于哮喘穩(wěn)定期的維持治療,以氣動霧化方式吸入布地奈德混懸液因其無需特殊吸入技巧、無需配合、輸入的分子直徑為 2.93.2m，可直接進入細支氣管等靶部位，故特別適用于嬰幼兒、體弱而不善于配合的兒童的長期應(yīng)用。,（二）毛細支氣管炎,美國兒科學(xué)會（AAP）毛細支氣管炎診治委員會在2006年發(fā)表了毛細支氣管炎診斷和管理的臨床操作指南，推薦毛細支氣管炎患兒無需常規(guī)吸入支氣管舒張劑；澳大利亞皇家全科醫(yī)師學(xué)會（RACGP）2008年推出的毛細支氣管炎管理循證指南指出，有反復(fù)喘息癥狀的患兒，可以考慮使用SABA吸入治療。,鑒于對全球多項研究結(jié)果的分析，無論是否為病毒性毛細支氣管炎，均不推薦常規(guī)使用SAMA，但鑒于我國有較多的臨床實踐報道，醫(yī)生可酌情使用。,最新的Cochrane數(shù)據(jù)分析顯示，霧化吸入腎上腺素治療嬰幼兒急性毛細支氣管炎具有良好的短期療效，尤其在患病后24 h內(nèi)。一項大型RCT研究結(jié)果顯示，腎上腺素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可顯著降低住院率 。,Cochrane數(shù)據(jù)分析還顯示，與霧化吸入0.9%生理鹽水相比，霧化吸入3%高滲鹽水治療可以顯著縮短非重度的急性病毒性毛細支氣管炎嬰兒住院時間，顯著改善住院或非住院治療患兒的臨床癥狀嚴重度評分。2011年中國一項Meta分析顯示，高滲鹽水治療毛細支氣管炎可顯著縮短住院時間，并能降低患兒臨床病情嚴重度評分，可顯著縮短喘息緩解、咳嗽緩解和肺部濕啰音消失時間，且未見嚴重不良反應(yīng)。,糖皮質(zhì)激素使用方法,普米克令舒0.51mg，氣泵吸入(用空氣或者氧氣作為動力的噴射霧化器。超聲霧化器因會破壞BIS的混懸結(jié)構(gòu)不應(yīng)采用)。,（三）兒童肺炎,研究顯示，治療伴有哮鳴音或痰鳴音的肺炎患兒，SABA聯(lián)合鹽酸氨溴索在咳嗽持續(xù)時間、咳嗽難易程度、哮鳴音或痰鳴音持續(xù)時間方面均顯著優(yōu)于鹽酸氨溴索單藥治療。,另一項SABA聯(lián)合鹽酸氨溴索治療伴喘息、咳嗽、咳痰的急性支氣管炎患兒的研究顯示，SABA聯(lián)合鹽酸氨溴索在藥效學(xué)上具有協(xié)同互補作用，其緩解咳嗽、平喘、緩解排痰困難的效果明顯優(yōu)于鹽酸氨溴索單用。 雖然上述研究對象為口服SABA，但從藥理學(xué)角度而言，有理由相信吸入SABA起效更快，全身副反應(yīng)更低。,（四）急性喉氣管支氣管炎 （Acute laryngotracheobronchitis，Croup，哮吼 ）,Cochrane數(shù)據(jù)分析顯示，糖皮質(zhì)激素可有效減輕急性喉氣管支氣管炎患者的臨床癥狀。一項地塞米松治療兒童急性喉氣管支氣管炎的Meta資料分析證實，糖皮質(zhì)激素可有效作用于住院及門診患者，使ICU轉(zhuǎn)入率由12%下降至3%。,Bjornson等對8項相關(guān)研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示腎上腺素霧化吸入治療30 min后，可顯著減輕患兒急性喉氣管支氣管炎評分，且與安慰劑相比，明顯縮短住院時間。 此外，布地奈德混懸液也可用于急性喉氣管支氣管炎的臨床治療。,糖皮質(zhì)激素霧化治療,近十年來，布地奈德霧化吸入治療被認為對治療Croup具有明顯效果。（1）劑量：多數(shù)有關(guān)布地奈德霧化吸入治療Croup的臨床研究使用的劑量為2mg單劑吸入；而多劑的治療劑量多用1mg/次。（2）療程：眾多的臨床研究均顯示單次的布地奈德霧化吸入即能明顯改善Croup癥狀和預(yù)后。目前住院和門診病人多采用霧化23次/日，療程約35天。,（五）早產(chǎn)兒,支氣管舒張劑可用于治療早產(chǎn)兒CLD喘息癥狀。吸入支氣管舒張劑治療嬰兒喘息癥狀的研究顯示，通過儲霧罐、面罩、MDI或面罩、射流霧化器霧化吸入治療藥物肺部沉積量占給藥劑量的0.3% 1.5%。一項隨機雙盲交叉研究顯示，霧化吸入沙丁胺醇可明顯降低患兒呼吸系統(tǒng)阻力。,另一項研究顯示，早在25周胎齡時，胎兒即對支氣管舒張劑存在反應(yīng)，建議早產(chǎn)BPD患兒在給予機械通氣治療之前，在出生后第2周及早使用支氣管舒張劑，以降低通氣治療的氣道阻力，從而改善肺功能。,表3 兒童常見呼吸道疾病霧化治療推薦藥物劑量,推薦劑量布地奈德混懸液 0.5-1.0mg/次，每日2次氟替卡松混懸液 4-16歲：1 mg/次，每日2次硫酸沙丁胺醇 2.5 - 5 mg/次，每日3 -4次硫酸特布他林 初始治療可按需用藥，不必定 時用藥，體重 20 kg： 5.0 mg/次；體重20 kg：2.5 mg/次,表3 兒童常見呼吸道疾病霧化治療推薦藥物劑量,推薦劑量異丙托溴銨 6 -12歲：250 g/次，重癥可增加至 500 g/次 6歲：250 g/次 腎上腺素（1：1000） 2歲：1.5 mg/次，每日2-3次 高滲鹽水（濃度為3%） 20ml)用藥量大，濃度低有些藥物可被超聲波或加熱破壞(糖皮質(zhì)激素，蛋白質(zhì)類)藥物顆粒大小選擇性差，所提供的藥粒直徑較大，而且大小不均勻氣霧密度高，增加氣道阻力部件不能徹底清洗和消毒病人耐受性差,氣管插管患者,常選用SVN，將SVN安置于呼吸機的Y型管或管路的復(fù)式接頭上，位于呼吸機和Y型管之間。霧化器的驅(qū)動力可使用壓縮空氣或連續(xù)氧氣氣流。研究顯示，機械通氣患者應(yīng)用SVN時，僅有3%的氣溶膠沉降于肺。但如果霧化器以復(fù)式接頭與呼吸機管道連接和只在吸氣時開放，則可顯著增加患者吸入的氣溶膠量。,支氣管哮喘患者霧化吸入支氣管舒張劑，可能在短時間內(nèi)出現(xiàn)一過性動脈血氧分壓下降，對這些患者應(yīng)用氧氣驅(qū)動霧化吸入可能有益。,五霧化吸入治療的注意事項,（1）定期消毒霧化器，避免污染和交叉感染。（2）定期更換霧化器，保證有效輸出量。（3）支氣管痙攣嚴重時，避免超常劑量使用-受體激動劑，以防嚴重心律失常的發(fā)生。,（4）少數(shù)患者霧化吸入后，不僅未出現(xiàn)支氣管舒張，反而誘發(fā)支氣管痙攣，即所謂“治療矛盾現(xiàn)象”，其原因可能是藥液低滲、防腐劑誘發(fā)、氣霧溫度過低或?qū)λ幰哼^敏，應(yīng)尋找原因，注意避免。（5）對呼吸道刺激性較強的藥物不宜作霧化吸入；油性制劑也不能以吸入方式給藥，否則可引起脂質(zhì)性肺炎。,（6）使用氧氣驅(qū)動霧化時，應(yīng)注意用氧安全，禁止在有氧附近吸煙或燃明火；霧化前半小時盡量不進食，避免霧化吸入過程中氣霧刺激引起嘔吐。,六藥物配伍注意事項,六藥物配伍注意事項,六藥物配伍注意事項,注：1）