胰島素概論,目錄,2,胰島素發(fā)現(xiàn)史上的先驅(qū),1889年德國醫(yī)學(xué)家Oskar Minkowski和Josef von Mering發(fā)現(xiàn)切除胰腺的狗出現(xiàn)糖尿病，從而最早提出胰腺和糖尿病發(fā)病有關(guān)。,3,1921年胰島素發(fā)現(xiàn),商業(yè)化胰島素問世,班廷、貝斯特和史上首次接受胰島素注射的糖尿病狗,胰島素的問世帶給糖尿病人尤其是1型糖尿病希望的曙光,4,1923年諾貝爾獎授予胰島素的發(fā)現(xiàn)者,為紀(jì)念四位科學(xué)家為糖尿病治療做出的杰出貢獻(xiàn)將班廷醫(yī)生的生日（11月14日）定為世界糖尿病日,1921年 從狗的胰臟提取了胰島素并用于臨床,5,糖尿病領(lǐng)域的其他諾貝爾獎,1947年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：C.F. 科里、G.T.科里（美國） 發(fā)現(xiàn)糖代謝中的酶促反應(yīng),1947年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：阿根廷著名醫(yī)學(xué)家貝爾納豪塞發(fā)現(xiàn)腦下垂體前葉激素對糖代謝的作用,1958年諾貝爾化學(xué)獎：英國化學(xué)家Frederick Sanger確定了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，特別是1951年首次揭示了牛胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，之后胰島素的多肽鏈被人工合成,List of Nobel laureates in Physiology or Medicine. /wiki/List_of_Nobel_laureates_in_Physiology_or_Medicine,6,胰島素大事記 藥用胰島素的發(fā)展史,7,目錄,8,胰島素來源,9,胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)人體胰腺中約有數(shù)十萬到一百多萬個胰島,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,胰島素的合成與分泌,10,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,胰島素的構(gòu)成及分解,11,胰島素六聚體的三維結(jié)構(gòu)圖,胰島素在靶組織能量代謝中的作用,Adapted from 史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,12,糖代謝,13,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,脂肪代謝,14,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,蛋白質(zhì)代謝,15,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,胰島素的代謝,16,史軼蘩協(xié)和內(nèi)分泌與代謝學(xué)1999年版.,目錄,17,胰島素制劑的分類,18,根據(jù)來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,19,不同物種胰島素氨基酸組成上的差別,20,動物胰島素還可根據(jù)純度分類,21,動物胰島素 vs 人胰島素,22,根據(jù)作用時間分類,23,不同胰島素的時間作用曲線如下圖所示,24,目錄,25,人胰島素的局限性及胰島素類似物的研發(fā)背景,常規(guī)人胰島素vs速效胰島素類似物起效慢，不能模仿進(jìn)餐后胰島素的快速分泌模式餐前30分鐘注射，使治療的依從性降低作用時間長，使病人在兩餐間可能發(fā)生低血糖。中效人胰島素vs長效胰島素類似物有作用高峰，容易發(fā)生夜間低血糖作用時間不能達(dá)到24小時,26,胰島素類似物的優(yōu)勢是否在臨床中充分體現(xiàn)？,27,NPH vs.長效胰島素類似物血糖控制無明顯差別,28,NICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload,CADTH：人胰島素與胰島素類似物療效相當(dāng),29,CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(2),Cochrane薈萃分析：人胰島素與胰島素類似物療效相當(dāng),Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19;(2):CD003287.,30,Cochrane薈萃分析：在T2DM患者中，速效胰島素類似物與常規(guī)胰島素使HbA1c降幅相當(dāng),多個臨床研究證實人胰島素與胰島素類似物療效相當(dāng),Boehm B et alDiabet Med. 2002 Sep;19(9):797. Eur J Intern Med.2004 Dec;15(8):496-502 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報2008年第33卷第6期中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志2007年3月4卷3期 西南軍醫(yī)2009年6月17卷3期,預(yù)混人胰島素與預(yù)混胰島素類似物降低HbA1c的效力無統(tǒng)計學(xué)差異。,31,人胰島素與胰島素類似物低血糖風(fēng)險相當(dāng),32,CADTH, OPTIMAL THE THERAPY REPORT. 2008, 2(2)Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Apr 19;(2):CD003287.,我們可以為胰島素類似物的微弱優(yōu)勢支付多少,33,長效胰島素類似物的使用被UK指南限定,34,NICE clinical guidelines 87. .uk/guidance/index.jsp?action=byTopic&o=7239#/search/?reload,其他胰島素類似物的使用也受到嚴(yán)格限制,“像世界上所有國家的公立或私立健康保障體系一樣，NHS必須設(shè)定首要保障對象并權(quán)衡各種選擇。需要關(guān)注的問題不是是否有選擇，而是如何做出選擇。世界上任何一種服務(wù)、保障、教育、健康體系都是如此?！?英國國會健康事務(wù)委員會,我們無法負(fù)擔(dān)所有有效的治療,作為發(fā)展中國家，該如何選擇？,37,人胰島素還是胰島素類似物？,中國沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),中國糖尿病社會經(jīng)濟(jì)影響研究. 2010,每年的花費超過1734億元,我國醫(yī)保目錄對類似物的報銷嚴(yán)格限制,40,其實，人胰島素有很多優(yōu)勢,41,人胰島素,人胰島素的過敏反應(yīng)遠(yuǎn)少于胰島素類似物,胰島素過敏反應(yīng)機(jī)制,Lindholm A et al. Diabetes Care,2002,25:876-882,43,在1型及2型糖尿病患者中，使用胰島素類似物導(dǎo)致抗體增加,44,Lindholm A et al. Diabetes Care,2002,25:876-882,人胰島素的價格優(yōu)勢明顯,45,人胰島素為甘舒霖，門冬胰島素為諾和銳30，按照40IU/日治療劑量，甘精胰島素為來得時，按照20IU/日計算，年治療費用差距很大,人胰島素可用于各種類型糖尿病患者,妊娠糖尿病患者藥物分級,47,人胰島素仍為中國糖尿病患者的主要選擇,48,目錄,49,速效胰島素制劑的研發(fā)方向：回歸人胰島素,50,2010年ADA發(fā)布了新型重組人胰島素的臨床研究結(jié)果,現(xiàn)有速效胰島素類似物起效不夠快，作用不夠強(qiáng)VIAject能更快地被血液吸收，血糖能更快降低，低血糖和體重增加的幾率更小VIAject屬重組人胰島素制劑，Biodel公司已向FDA遞交了VIAject的銷售申請,51,人胰島素VIAject的技術(shù)要點,1. 從胰島素的六聚體分子中去除鋅,2. 檸檬酸遮住表面電荷，抑制單體的再聚合，使吸收入循環(huán)中,52,新型人胰島素較速效胰島素類似物起效更快療效與人胰島素相當(dāng),53,新型人胰島素低血糖發(fā)生率降低，體重增加少,54,現(xiàn)有長效胰島素類似物不能滿足需求,地特胰島素與甘精胰島素的作用時間呈劑量依賴性，在劑量小的情況下