劉勁芳 陳鑫 羅湘穎 咼勇 畢長龍 孫種夷 葉良Department of NeurosurgeryXiangya Hospital, Central South University,神經(jīng)外科常見感染的診治與顱內(nèi)感染治療策略,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染肺部感染其他系統(tǒng)感染 導(dǎo)管相關(guān)性尿路感染 血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染 單純外科傷口感染,神經(jīng)外科顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素,手術(shù)時(shí)間：手術(shù)持續(xù)時(shí)間4h高齡腦脊液漏是感染的高危因素。對(duì)9202例神經(jīng)外科手術(shù)的回顧性調(diào)查，術(shù)后的腦脊液漏是增加感染的危險(xiǎn)因素,神經(jīng)外科顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素,腦室外引流, 腦室外引流感染率為10%17%創(chuàng)面引流管術(shù)中大量失血機(jī)體免疫功能低下，糖尿病患者。開放性顱腦損傷。大量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用,開顱手術(shù)后顱內(nèi)感染相關(guān)危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析 中國臨床神經(jīng)外科雜志2008,3,神經(jīng)外科顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素,概述,顱內(nèi)感染主要發(fā)生于開顱術(shù)后、顱腦損傷致腦脊液耳鼻漏、腦室或腰椎穿刺外引流術(shù)后等。 多重耐藥菌感染導(dǎo)致死亡率、致殘率高。臨床治療舉步維艱。,7,7,經(jīng)驗(yàn)治療不是盲目治療，而是參照依據(jù)循證醫(yī)學(xué)制定的有關(guān)指南及本地區(qū)致病原流行病學(xué)資料與耐藥特點(diǎn)來選擇藥物。,劉又寧，張雷中華結(jié)核和呼吸雜志2011,34（9）,心中有“數(shù)”，有的放矢！,2016年神外ICU病原菌構(gòu)成比(%),神外ICU（373株）,神外ICU（127株G菌）,2016年前10位臨床分離革蘭陰性菌,全院（5074株）,神外ICU（246株）,血液分離的前十位細(xì)菌,全院(1015株),神外ICU（50株）,5 2 . 0 %,24 . 0 %,4 . 0 % 4 . 0 % 4 . 0 % 4 . 0 %,2 . 0 % 2 . 0 % 2 . 0 % 2 . 0 %,0 . 0 %,1 0 . 0 %,2 0 . 0 %,3 0 . 0 %,4 0 . 0 %,5 0 . 0 %,6 0 . 0 %,凝固酶陰性葡萄球菌,血液鏈球菌,產(chǎn)吲哚金黃桿菌,屎腸球菌,鮑曼不動(dòng)桿菌,杰克棒狀桿菌,洋蔥伯克霍爾德,糞場球菌,皮特不動(dòng)桿菌,嗜麥芽窄食單胞菌,神外ICU腦脊液分離的前十位細(xì)菌（83株）,神外ICU呼吸道分離的前十位細(xì)菌（682株）,2016年674株金黃色葡萄球菌藥敏分析,2016年828株凝固酶陰性葡萄球菌藥敏分析,神外ICU39株金黃色葡萄球菌耐藥性（%）,0.0,0.0,8.3,0.0,0.0,12.5,20.8,16.7,95.8,0.00.0,0.00.0,13.3,53.3,53.3,53.3,80.0,60.0,86.7,100.0,100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0,萬古霉素,利奈唑胺,苯唑西林,利福平,慶大霉素,左氧氟沙星,環(huán)丙沙星,克林霉素,四環(huán)素,紅霉素,青霉素G,MSSA 24株(61.5%)100.0,MRSA 15株(38.5%),耐藥率（%）,神經(jīng)外科ICU61株凝固酶陰性葡萄球菌耐藥性,0.0,0.0,0.0,14.3,14.3,14.3,28.6,85.7,0.0 0.0,0.0 0.0,11.1,42.6,68.5,70.4,14.314.8,49.1,83.3,100.0,100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.00.0,萬古霉素,利奈唑胺,苯唑西林,利福平,慶大霉素,環(huán)丙沙星,左氧氟沙星,四環(huán)素,克林霉素,紅霉素,青霉素G,MSCNS 7株(11.5% )100.0,MRCNS 54株(88.5% ),耐藥率（%）,2016年311株屎腸球菌藥敏分析,屎腸球菌對(duì)頭孢菌素類、氨基糖苷類、克林霉素和復(fù)方新諾明天然耐藥,2016年308株糞腸球菌藥敏分析,糞腸球菌對(duì)頭孢菌素類、氨基糖苷類、克林霉素和復(fù)方新諾明天然耐藥,0.0,9.1,10.0,11.1,18.2,33.3,54.5,63.6,63.6,66.7,81.881.881.8,90.9,100.0,10.00.0,20.0,100.090.080.070.060.050.040.030.0,阿米卡星,亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,頭孢吡肟,妥布霉素,頭孢他啶,復(fù)方新諾明,氨曲南,氨芐西林/舒巴坦,慶大霉素,頭孢曲松,左氧氟沙星,環(huán)丙沙星,氨芐西林,耐藥率（%）,神外ICU11株大腸埃希菌耐藥性（%）,2016年894株肺炎克雷伯菌藥敏分析,肺炎克雷伯菌對(duì)氨芐西林和替卡西林天然耐藥,神外ICU47株肺炎克雷伯菌耐藥性（%）,0.0,26.1,31.8,31.8,34.0,34.0,34.0,34.9,38.3,45.7,46.8,53.5,54.3,61.7,62.5,40.030.020.010.00.0,60.050.0,80.070.0,替加環(huán)素,復(fù)方新諾明,妥布霉素,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,左氧氟沙星,亞胺培南,頭孢哌酮/舒巴坦,環(huán)丙沙星,頭孢吡肟,慶大霉素,頭孢他啶,氨曲南,頭孢曲松,氨芐西林/舒巴坦,耐藥率（%）,2016年706株銅綠假單胞菌藥敏分析,銅綠假單胞菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸、頭孢 噻肟、頭孢曲松鈉、厄他培南、四環(huán)素類/替加環(huán)素、復(fù)方新諾明和氯霉素天然耐藥,神外ICU39株銅綠假單胞菌耐藥性（%）,5.6,7.7,10.3,10.3,12.8,15.8,17.9,23.7,25.0,30.6,39.1,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,頭孢哌酮/舒巴坦,阿米卡星,環(huán)丙沙星,左氧氟沙星,頭孢吡肟,妥布霉素,慶大霉素,頭孢他啶,哌拉西林/他唑巴坦,亞胺培南,氨曲南,耐藥率（%）,2016年791株鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏分析,鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林、阿莫西林、阿莫西林/克拉維酸、氨曲南、厄他培南 和甲氧氨芐嘧啶天然耐藥,神外ICU83株鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥性（%）,2.7,13.8,36.1,54.2,71.4,75.0,79.3,86.7,87.2,88.0,88.0,88.0,100.090.080.070.060.050.040.030.020.010.02.50.0,頭孢哌酮/舒巴坦,替加環(huán)素,阿米卡星,復(fù)方新諾明,左氧氟沙星,氨芐西林/舒巴坦,頭孢他啶,慶大霉素,環(huán)丙沙星,哌拉西林/他唑巴坦,亞胺培南,頭孢吡肟,頭孢曲松,耐藥率（%）,神外ICU18株洋蔥伯克霍爾德耐藥性（%）,神外ICU14株嗜麥芽窄食單胞菌耐藥性（%）,8.3,16.7,16.7,5.00.0,10.0,15.0,30.025.020.0,復(fù)方新諾明,左氧氟沙星,頭孢他啶,耐藥率（%）,2015-2016年多重耐藥菌檢出率（%）,MRSA：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌；MRCNS：耐甲氧西林的凝固酶陰性葡萄球菌；（MRSA 和MRCNS 對(duì)青霉素、-內(nèi)酰胺/ -內(nèi)酰酶抑制劑復(fù)合物、頭孢烯類（頭孢洛林除外）和碳青霉烯類抗生素耐藥）VRE： 耐萬古霉素的腸球菌；,血流感染標(biāo)本采集注意事項(xiàng), 適宜患者：血流感染，導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥，感染性心內(nèi)膜炎， 假體植入后感染（人工關(guān)節(jié)、瓣膜），化膿性關(guān)節(jié)炎，肺炎， 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，不明原因發(fā)熱或感染等。 最佳采血時(shí)機(jī)：盡可能在寒顫和發(fā)熱初起時(shí)；在使用抗菌藥物 之前；如果已使用抗菌藥物，應(yīng)在下一次用藥之前采集。 培養(yǎng)瓶套數(shù)：至少1套，即一個(gè)需氧瓶和一個(gè)厭氧瓶；采集多 套血培養(yǎng)可提高陽性率。 采集血量：成人瓶和厭氧瓶宜每瓶采集8-10mL血，小兒瓶宜每 瓶采集1-3mL血。,Cockerill, CID 2004,血培養(yǎng)套數(shù)與陽性檢出率（）,65,80,96,99,1套,血流感染標(biāo)本采集注意事項(xiàng),血培養(yǎng)標(biāo)本采集過程培養(yǎng)瓶消毒：去除血培養(yǎng)瓶塑料蓋，70%乙醇消毒血培養(yǎng)瓶橡皮塞，自然干燥60s。皮膚消毒：“三步法”。 70%乙醇擦拭靜脈穿刺點(diǎn)，待干30s以上； 1-2%碘酊從穿刺點(diǎn)向外畫圈消毒區(qū)域直徑達(dá)3cm以上； 70%乙醇脫碘，60s乙醇揮發(fā)后采血。,導(dǎo)管相關(guān)感染標(biāo)本采集注意事項(xiàng), 疑似導(dǎo)管相關(guān)感染：導(dǎo)管尖端（應(yīng)留 取5cm長并床旁接種血平板）,腦脊液標(biāo)本采集注意事項(xiàng), 標(biāo)本采集： 采集時(shí)間：疑似顱內(nèi)感染時(shí)應(yīng)立 即采集，且最好在應(yīng)用抗生素之前，或停藥一周后采集，如不能停用抗生素，應(yīng)于下次抗生素應(yīng)用前采集。 采集方法：腰椎穿刺，采集時(shí)注意嚴(yán)格無菌操作。 采集容器：無菌管或?qū)?biāo)本直接注入培養(yǎng)瓶（需氧培養(yǎng)厭氧培養(yǎng)）。合 適 標(biāo) 本 量 ： 普 通 細(xì) 菌 培 養(yǎng) 1ml ， 真 菌 或 抗 酸 桿 菌 檢 測2ml。,腦脊液標(biāo)本采集注意事項(xiàng), 標(biāo)本送檢及保存：采集后15-30min內(nèi)送到實(shí)驗(yàn)室，不能及時(shí)送檢的標(biāo)本常溫下存放（不能超過24h），不可放冰箱保存（低溫環(huán)境下腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌和嗜血桿菌易死亡。）,血清PCT可作為診斷顱內(nèi)感染的早期診斷指標(biāo),神經(jīng)外科顱內(nèi)感染的診斷,神經(jīng)外科顱內(nèi)感染的診斷,血清PCT對(duì)顱內(nèi)細(xì)菌性感染診斷的靈敏度高，而特異性？,腦脊液檢查：非常重要,時(shí)間：腦脊液抽取后應(yīng)及時(shí)送檢，因?yàn)榘准?xì)胞在腦脊液中90 min后開始溶解，白細(xì)胞數(shù)：100-1000106L ，多核 70腦脊液糖與血糖比值：正常是0.6，70的顱內(nèi)感染患者比值小于031，顱內(nèi)感染診斷金標(biāo)準(zhǔn)：是細(xì)菌培養(yǎng)陽性或涂片革蘭染色陽性。,抗生素使用前進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)陽性率為92%；抗生素使用后進(jìn)行腦脊液培養(yǎng)陽性率為56%,檢查與診斷,EVD checklist,遠(yuǎn)端留取腦脊液與近端比較蛋白、糖、細(xì)胞數(shù)無顯著差異，但是感染率下降,EVD,通過改進(jìn)的操作流程減少顱內(nèi)感染的發(fā)生：在無菌的手術(shù)間進(jìn)行引流管的植入在皮下潛行3-4cm將引流管縫合固定在頭皮在引流管的遠(yuǎn)端，酒精消毒橡皮帽，針刺抽取腦脊液檢查，每次5ml引流管堵塞時(shí)用生理鹽水2ml沖洗拔管時(shí)留取尖端進(jìn)行培養(yǎng),EVD,EVD,顱內(nèi)感染的治療：血腦屏障影響中樞治療的關(guān)鍵因素,神經(jīng)外科醫(yī)院感染專家共識(shí),常用抗菌藥物根據(jù)血腦屏障通透性可分為以下幾類：,顱內(nèi)感染經(jīng)驗(yàn)性用藥：盡早應(yīng)用,依據(jù)：各類感染的病原學(xué)分布和當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥情況既往抗菌藥物使用情況病情的嚴(yán)重度藥物的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)（PK/PD）特點(diǎn)原則上應(yīng)用通過血腦屏障較好抗菌藥物。,美國感染病學(xué)會(huì)（IDSA）指南推薦：萬古霉素聯(lián)合美羅培南、頭孢曲松、頭孢吡肟等，發(fā)現(xiàn)厭氧菌感染者，可在其基礎(chǔ)上加用甲硝唑治療。,中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(shí)（2017）中華醫(yī)學(xué)雜志，2017,目標(biāo)性治療-多重耐藥菌抗菌治療總體原則,通過聯(lián)合藥敏篩選藥物聯(lián)合治療，給予足量的藥物和充分的療程，最佳支持治療和良好的護(hù)理，盡可能去除高危因素臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床微生物醫(yī)生的溝通和協(xié)作。必要時(shí)超說明書用藥（劑量、給藥方式）： 慎重,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染目標(biāo)性治療方案,中國神經(jīng)外科重癥患者感染診治專家共識(shí)（2017）中華醫(yī)學(xué)雜志，2017,2011年IDSA MRSA診治指南推薦意見,Catherine Liu, et al. MRSA Treatment Guidelines, 2011,治療重癥感染的主要抗菌藥物特點(diǎn),占全身耗能的20-30%,血腦屏障,血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)：在血液和腦之間，選擇性地阻止某些物質(zhì)由血進(jìn)入腦的屏障。,BRAIN,BLOOD,CSF,BCB,BBB,CBB,血腦屏障,影響藥物通過血腦屏障的因素,1、藥物的脂溶性2、分子量的大小3、血漿蛋白結(jié)合率4、腦脊液的PH值5、腦脊液中蛋白質(zhì)的濃度6、血腦屏障的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),抗耐藥的G+藥物比較,61,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11.Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001. 16.Friederike 2010; 17.Steenbergen 2005 ; 18.N.D.Ritchie 2010,抗MRSA藥物的組織濃度分布,2011 年美國IDSA MRSA 指南根據(jù)藥物的不同特點(diǎn)在不同部位感染的藥物推薦,* 包括了推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí),Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4,IDSA MRSA并沒有推薦替加環(huán)素用于MRSA感染，包括其適應(yīng)癥在內(nèi)的復(fù)雜性皮膚感染，原因是在三期臨床當(dāng)中替加環(huán)素顯示了比對(duì)照組更高的死亡率,63,腦室給藥時(shí)推薦的藥物劑量,n engl j med 362;2 january 14, 2010,天然耐藥表1,注1：革蘭氏陽性菌也對(duì)氨曲南，多粘菌素B/黏菌素和萘啶酸天然耐藥。 注2：苯唑西林耐藥的金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌（耐甲氧西林葡萄球菌MRS）,也對(duì)其他-內(nèi)酰胺類耐藥，例如青霉素、-內(nèi)酰胺類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合物、頭孢烯和碳青霉烯類。,葡萄球菌,菌株,抗生素頭孢萬古替考氨基糖克林,奎奴普汀/,菌素霉素拉寧苷類霉素達(dá)福普汀,甲氧芐氨嘧啶,復(fù)方新諾明,夫西地酸,糞腸球菌,R*,R*,R*,R,R,R*,R,屎腸球菌,R*,R*,R*,R,R*,R,雞腸球菌/鉛黃腸球菌 R*,R,R*,R*,R,R,R*,R,*警告：對(duì)于腸球菌，頭孢菌素、氨基糖苷類(除高水平耐藥篩選外) 、克林霉素和復(fù)方新諾明可體外顯示活性,但臨床無效,不應(yīng)報(bào) 告為敏感。注：這類革蘭陽性菌也對(duì)氨曲南、多粘菌素B/黏菌素和萘啶酸天然耐藥。,腸球菌屬,天然耐藥表2,天然耐藥表3,*鮑曼不動(dòng)桿菌/醋酸鈣不動(dòng)桿菌對(duì)氨芐西林/舒巴坦敏感是因?yàn)槭姘吞箤?duì)其有活性。嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)四環(huán)素天然耐藥，但不對(duì)多西環(huán)素、米諾環(huán)素和替加環(huán)素天然耐藥。注：這些非發(fā)酵革蘭氏陰性菌也對(duì)以下抗生素天然耐藥：青霉素（例如芐青霉素）、一代頭孢菌素（頭孢噻吩,頭孢唑啉）、二代頭孢菌素（頭孢呋辛）、頭霉素(頭孢西丁、頭孢替坦)、克林霉素、達(dá)托霉素、夫西地酸、糖肽類(萬古霉素，替考拉寧)、利奈唑胺、大環(huán)內(nèi)酯類(紅霉 素、阿奇霉素、克拉霉素)、奎奴普汀/達(dá)福普汀和利福平。,B2.非腸桿菌科,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染抗菌治療的一般原則,1.選用易透過血腦屏障的抗菌藥物2.宜選用殺菌劑3.一般用最大治療劑量靜脈給藥，必要時(shí)聯(lián)合用藥4.療程：在各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后繼續(xù)用藥10-14天,國家抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015年版),6月12日,6月22日,6月29日,顧xx，26歲男性，因“車禍致顱腦損傷術(shù)后2月余”入院，入院診斷考慮、硬膜下血腫、硬膜外血腫、 H、多發(fā)顱骨骨折、多發(fā)傷,頭狀葡萄球菌（6/26）萬古霉素IV鞘注,粘質(zhì)沙雷菌（7/6）,美羅培南+萬古霉素（vi+鞘注）,CSF,7月6日,7月18日,張XX，17歲女性，因“車禍致意識(shí)障礙3天”入院，入院時(shí)GCS評(píng)分=E1V1M3=5分。入院診斷：1、原發(fā)性腦干損傷、多發(fā)傷,表葡菌（1/9）利奈唑胺,CSF,月日,月日,月日,月日,tigecycline 50 mg every 12 hoursconcentrations in the CSF 0.035 and 0.048 mg/Lserum concentrations were 0.097-0.566 mg/Ltigecycline penetration ratio 0% to 52%,靜脈注射替加環(huán)素治療顱內(nèi)的鮑曼不動(dòng)菌感染，在CSF中難以達(dá)到有效治療濃度。,歐某，51歲男性，因車禍致顱腦外傷3天入院，入院時(shí)GCS=E4V4M5=13分，雙側(cè)瞳孔2mm，對(duì)光反射遲鈍。CT顯示右顳葉腦內(nèi)血腫，入院后行ICP監(jiān)測。,Case 3,入院后（2016-12-11）,ICP植入（2016-12-11）,mmHg,術(shù)后ICP持續(xù)升高，予以脫水、鎮(zhèn)靜、腦脊液引流后ICP仍在30mmHg以上,CSF引流5-10ml,血腫清除+去骨瓣減壓（2016-12-11）,術(shù)后患者ICP維持在20-25mmHg左右，腦室引流管口出現(xiàn)腦脊液漏，頭皮傷口愈合不良，再次手術(shù)清創(chuàng)并行腰大池置管引流,術(shù)中傷口分泌物以及CSF培養(yǎng)：全耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌,CSF培養(yǎng)：鮑曼、緩癥鏈球菌,CSF培養(yǎng)：（）,頭胞哌酮舒巴坦:2g Q6h vi替加環(huán)素：100mg Q12h vi替加環(huán)素：2mg Qd ivt,