藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥藥物劑型設(shè)計(jì)得原則四大基本原則Safety:血濃/分布改變,ADME/TEfficacy:血濃/分布改變,PK/PDControllability:可控性(透徹理解)(Stability):穩(wěn)定性/有效期pliance:途徑/用法用量/大小形狀/色/味/價(jià)格根本目得:安全、有效、質(zhì)量可控、方便藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥2劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)1、藥物生物學(xué)性質(zhì)吸收得速度和程度:藥物得治療窗:消除速度:GI中不穩(wěn)定性;體內(nèi)分布情況等:毒性或刺激性等:藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥3劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)1、藥物得生物學(xué)性質(zhì):劑型因素對(duì)吸收得影響包括劑型、給藥途徑、處方、工藝藥物→崩解→溶出→吸收→體內(nèi)→靶點(diǎn)→療效液體制劑>固體制劑水溶液>油溶液溶液型>膠體型>乳劑型>混懸型口崩片>膠囊劑>片劑(速溶>普通>包衣)>SR/CRiv>im>po(BA=？可以口服？其她非注射給藥？)藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥4劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)藥物得生物學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)溶出度好,生物膜透過性好:溶出度差,生物膜透過性好:體內(nèi)外相關(guān)性好溶出度好,生物膜透過性差:體內(nèi)外相關(guān)性差溶出度差,生物膜透過性差:*體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC):體外溶出與體內(nèi)吸收藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥5劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)2、藥物得理化性質(zhì)物理狀態(tài):固體制劑穩(wěn)定、劑量準(zhǔn)、生產(chǎn)效率高、使用方便,口服固體制劑占70%溶解度:溶出速率:難溶性/溶出慢,取決于制劑手段分子量:pKa:未解離型易吸收;藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥6劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)2、藥物得理化性質(zhì)分配系數(shù):適當(dāng)?shù)弥苄杂欣谖斩嗑?溶解、溶出、穩(wěn)定、吸收(可得松5種晶型)揮發(fā)性:微囊化/軟膠囊/乳劑型等粉體學(xué):粒度,形態(tài),流動(dòng)性,可壓性,吸濕性等熔點(diǎn):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥Yalkowsky-Valvani溶解度方程:logSw=0、5—0、01×(MP—25)—logKo/w藥物熔點(diǎn)(MP)越高,油水分配系數(shù)(K)越大,溶解度越小。7劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)2、藥物得理化性質(zhì):穩(wěn)定性對(duì)胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定:首過性代謝問題:化學(xué)穩(wěn)定性:物理穩(wěn)定性:如乳劑,混懸劑生物穩(wěn)定性:配伍問題(復(fù)方、輔料):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥8劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)3、臨床治療得需要全身起效/局部起效急癥、重癥速效、長(zhǎng)效？(口崩,緩釋/控釋)治療、預(yù)防？(硝酸甘油:舌下、透皮、口服)長(zhǎng)期用藥、短期用藥、一次性用藥？特殊情況:吞咽難、不配合、難以到達(dá)特殊病種:治療腫瘤時(shí)對(duì)安全性要求可能適當(dāng)降低藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥9劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)3、臨床治療得需要:用藥得順應(yīng)性一般特殊味覺得藥長(zhǎng)期用藥體積不宜太大,或數(shù)量太多長(zhǎng)期用藥每日次數(shù)不宜太多長(zhǎng)期用藥不宜注射長(zhǎng)期用藥不宜特殊途徑:栓劑/眼部用藥不包衣以白色為好藥物得外觀;性價(jià)比？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥10劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)4、其她方面:市場(chǎng)因素等市場(chǎng)需求,市場(chǎng)容量開發(fā)難度,可行性,創(chuàng)新性開發(fā)成本主要依據(jù):藥物生物學(xué)性質(zhì)、理化性質(zhì)、臨床需求

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥11大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅(jiān)持繼續(xù)保持安靜劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)劑型得選擇普通制劑-DDS給藥途徑-具體劑型口服給藥(占70%以上):溶出度較高:口服吸收好:口服吸收不太,長(zhǎng)期用藥:用于胃腸道給藥:使用方便、安全、自然:盡可能首選藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥13劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)劑型得選擇注射給藥:水溶性好/同時(shí)？口服吸收不好:在胃腸道中不穩(wěn)定:急救(搶救):重癥(如腫瘤):速效(如麻醉):不能口服得病人:長(zhǎng)效(如微球):特殊情況(如植入劑):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥14劑型設(shè)計(jì)得依據(jù)劑型得選擇皮膚/粘膜給藥用于不同得局部:作用持久而穩(wěn)定(如貼劑):使用方便、安全:口服給藥首過作用強(qiáng)(舌下、直腸等):發(fā)揮速效作用(如吸入、舌下):其她給藥途徑不方便時(shí)(如小兒直腸給藥):藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥15藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥16劑型設(shè)計(jì)得問題舉例

頭孢類抗生素制成注射液或大輸液？紅霉素可制成普通固體制劑？某藥物溶液與玻璃瓶有相互作用,現(xiàn)要求做注射劑？肝功能調(diào)節(jié)劑硫普羅寧,有胃刺激性,做成普通片劑？喹諾酮類抗生素,為濃度依賴型,做成常規(guī)緩釋制劑？塞克硝唑口服吸收近100%,做成靜脈給藥？劑量大、味差得藥,開發(fā)口崩片？吲哚美辛滴眼劑有一定得眼部毒性,做成脂質(zhì)體滴眼液？藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥17可能引起安全問題得劑型因素

輔料得種類(性質(zhì))/用量/來源/型號(hào):藥物得溶出行為(疏水變?yōu)橛H水輔材料)釋控釋制劑中藥物得釋放速度和模型(緩釋材料,滲透壓物質(zhì),致孔劑等)藥物得吸收速度與程度(疏水變?yōu)橛H水輔材料)透皮吸收(吸收促進(jìn)劑)藥物得安全性(牛海綿狀腦病BSE得動(dòng)物源輔料,乳糖)抑菌劑得抑菌效果制劑得其她特性:可壓性,流動(dòng)性等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥18可能引起安全問題得劑型因素

其她常見劑型因素

結(jié)藥途徑:局部/口服/全身劑型得規(guī)格,形狀,尺寸等:主藥/輔料得比例,重量,體積主藥:性狀,理化性質(zhì),質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),產(chǎn)地,儲(chǔ)存條件,有效期,生產(chǎn)原料藥得溶劑,試劑和中間體及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包裝:包材種類,遮光,防潮功能,容器大小形狀,單劑量/多劑量,普通/預(yù)填式,安瓿/帶塞玻瓶,瓶/泡罩,玻瓶/PE瓶/輸液袋,干燥劑,封口系統(tǒng),生產(chǎn)商藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥19

可能引起安全問題得工藝因素制備工藝滅菌工藝:滅菌方法,條件,步驟,設(shè)備,潔凈要求,交叉污染:制備工藝:制粒方法,干燥方法,制備設(shè)備:類型,型號(hào),操作原理,生產(chǎn)過程得質(zhì)控方法

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥20制劑設(shè)計(jì)得一般程序Preformulation1、文獻(xiàn)/現(xiàn)狀調(diào)查上市？專利？研究進(jìn)展？生物學(xué)特性、理化特性、市場(chǎng)、生產(chǎn)成本,等等臨床需求,用藥順應(yīng)性檢索方法:CA,PUBMED,SCIFINDER,SCIRUS2、生物學(xué)特性測(cè)定:BCS？對(duì)生物膜得通透性(細(xì)胞、在體、離體、整體)在GI中得吸收就是否存在部位物異性在GI中得穩(wěn)定性,等等

藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥21制劑設(shè)計(jì)得一般程序2、理化性質(zhì)得測(cè)定結(jié)晶性/顯微鏡等:結(jié)晶、無定形;晶型(針、方、片)多晶型/熔點(diǎn)、熱分析、IR、X衍射、顯微技術(shù)等溶解度/平衡溶解度:飽和-過濾-測(cè)定溶出速率/恒定表面法、懸浮法等分配系數(shù)/搖瓶法:水/正辛醇-振搖-分出水相-測(cè)定:P=(C-CW)/CWpKa/電位滴定、分光光度法、溶解度法吸濕性/吸濕曲線、CRH粉體學(xué)/粉體物性測(cè)定儀:粒度大小、分布、密度、流動(dòng)性、壓縮性、潤(rùn)濕性等穩(wěn)定性/影響因素試驗(yàn):含量、有關(guān)物質(zhì)(破壞性試驗(yàn))藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥22制劑設(shè)計(jì)得一般程序4、主藥與輔粒與相互作用一般就是針對(duì)創(chuàng)新藥物試驗(yàn)方法:HPLC、DSC等常規(guī)試驗(yàn):藥/1種輔料一定比例-封于小瓶(加水5%)-不同T/光-不同時(shí)間-分析加速試驗(yàn)(高溫、高濕):藥/1種輔料一定比例-混合-不同T/RH-不同時(shí)間-分析多種輔粒試驗(yàn):藥/多種輔料-多個(gè)處方-(加水20%)-不同T/光-不同時(shí)間-分析藥物劑型設(shè)計(jì)與臨床用藥23《中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志》1996年第02期以撲熱息痛為模型藥物對(duì)片劑生產(chǎn)量化控制得研究王洪光,張汝華(沈陽藥科大學(xué)藥劑教研室,遼寧110015)摘要選擇撲熱息痛作模型藥物,用均勻設(shè)計(jì)法,采用微機(jī)程序處理,篩選出最佳處方和制備工藝,并建立了片劑質(zhì)量與原料、中間體得關(guān)鍵物理性質(zhì)、處方組份及工藝條件等相關(guān)得非線性多元回歸方程,可據(jù)其進(jìn)行量化調(diào)節(jié),以保證片劑質(zhì)量始終被控制在最佳范圍之內(nèi)。用6個(gè)廠家得撲熱息痛原料經(jīng)量化調(diào)節(jié)均可制成滿意得片劑,且15min即可使溶出度達(dá)到100%。24《中國(guó)新藥雜志》

1996年06期口服固體制劑制備過程得定量化控制王洪光

張汝華

【摘要】:在固體制劑研究中引入粉體學(xué)、粉末冶金、