2025罕見病診療指南-原發(fā)性肉堿缺乏癥概述原發(fā)性肉堿缺乏癥（PrimaryCarnitineDeficiency，PCD）是一種因編碼有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCTN2）的SLC22A5基因發(fā)生突變，導(dǎo)致肉堿轉(zhuǎn)運障礙，使細(xì)胞攝取和維持肉堿水平能力下降的常染色體隱性遺傳病。肉堿在長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化過程中起著關(guān)鍵作用，PCD患者體內(nèi)肉堿缺乏會影響脂肪酸的氧化供能，進(jìn)而導(dǎo)致一系列臨床癥狀。本病發(fā)病率存在一定的地域差異，總體來說相對罕見，國外報道發(fā)病率約為1/40000-1/100000，國內(nèi)隨著新生兒篩查的開展，對本病的認(rèn)識和診斷率逐漸提高。病因和發(fā)病機(jī)制病因PCD是由SLC22A5基因突變引起。該基因位于染色體5q31.1-q32，編碼有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運體2（OCTN2）。OCTN2是一種高親和力的肉堿轉(zhuǎn)運蛋白，廣泛分布于小腸、腎臟、心肌、骨骼肌等組織細(xì)胞膜上，負(fù)責(zé)肉堿的攝取和轉(zhuǎn)運。截至目前，已發(fā)現(xiàn)SLC22A5基因有超過100種突變類型，包括錯義突變、無義突變、插入突變、缺失突變等，這些突變可導(dǎo)致OCTN2蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常，使肉堿轉(zhuǎn)運障礙，引起體內(nèi)肉堿缺乏。發(fā)病機(jī)制正常情況下，肉堿主要通過飲食攝入（約占25%）和體內(nèi)合成（約占75%）獲得。在小腸中，OCTN2介導(dǎo)肉堿的吸收；在腎臟，OCTN2負(fù)責(zé)肉堿的重吸收，以維持體內(nèi)肉堿的平衡。當(dāng)SLC22A5基因發(fā)生突變時，OCTN2功能受損，小腸對肉堿的吸收減少，腎臟對肉堿的重吸收障礙，導(dǎo)致大量肉堿從尿液中丟失，體內(nèi)肉堿水平顯著降低。肉堿的主要生理功能是將長鏈脂肪酸轉(zhuǎn)運進(jìn)入線粒體進(jìn)行β-氧化，為細(xì)胞提供能量。在PCD患者中，由于肉堿缺乏，長鏈脂肪酸無法正常進(jìn)入線粒體，導(dǎo)致脂肪酸氧化障礙。一方面，能量生成減少，尤其是在饑餓、感染、運動等能量需求增加的情況下，心臟、骨骼肌、肝臟等組織器官因能量供應(yīng)不足而出現(xiàn)功能障礙；另一方面，長鏈脂肪酸及其代謝產(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)蓄積，具有細(xì)胞毒性作用，可進(jìn)一步損害細(xì)胞功能，引起心肌病變、肝功能異常、肌無力等一系列臨床表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)PCD的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，可在不同年齡段發(fā)病，癥狀輕重不一，從無癥狀到嚴(yán)重的危及生命的發(fā)作都可能出現(xiàn)。主要臨床表現(xiàn)如下：嬰兒期發(fā)病-低酮性低血糖昏迷：是嬰兒期最常見的表現(xiàn)之一。通常在出生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病，多在饑餓、感染、發(fā)熱等應(yīng)激情況下誘發(fā)。患兒可出現(xiàn)嗜睡、喂養(yǎng)困難、嘔吐、驚厥、昏迷等癥狀，血糖降低，但血酮體水平不升高或輕度升高，與其他原因引起的低血糖有所不同。及時補(bǔ)充葡萄糖和肉堿后，癥狀可迅速緩解。-心肌?。阂詳U(kuò)張型心肌病最為常見，也可表現(xiàn)為肥厚型心肌病?；純嚎沙霈F(xiàn)呼吸困難、心動過速、水腫等心力衰竭的癥狀和體征。心臟超聲檢查可發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心肌收縮功能減退等表現(xiàn)。心肌病若不及時治療，可進(jìn)展為嚴(yán)重的心力衰竭，危及生命。-肝功能異常：可表現(xiàn)為肝大、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸等。肝臟組織學(xué)檢查可見脂肪變性，嚴(yán)重時可發(fā)展為肝衰竭。-肌無力：患兒可出現(xiàn)肌張力低下、運動發(fā)育遲緩等表現(xiàn)，嚴(yán)重者可影響呼吸肌功能，導(dǎo)致呼吸衰竭。兒童期及成年期發(fā)病-運動耐力下降：患者常訴運動后疲勞、乏力，運動耐力明顯低于同齡人。這是由于骨骼肌在運動時能量供應(yīng)不足所致。-心肌?。翰糠只颊咴趦和诨虺赡昶诓懦霈F(xiàn)心肌病的表現(xiàn)，癥狀和體征與嬰兒期發(fā)病相似，但進(jìn)展相對較緩慢。-脂質(zhì)沉積性肌?。夯颊呖沙霈F(xiàn)進(jìn)行性肌無力，以近端肌肉受累為主，表現(xiàn)為上樓困難、蹲起費力等。肌肉活檢可見肌纖維內(nèi)大量脂質(zhì)沉積。-心律失常：可出現(xiàn)各種心律失常，如室性早搏、室性心動過速等，嚴(yán)重的心律失?？蓪?dǎo)致猝死。-無癥狀攜帶者：部分患者在整個生命過程中可無明顯癥狀，僅在新生兒篩查或家族遺傳咨詢時被發(fā)現(xiàn)。這些患者可能具有一定的殘余肉堿轉(zhuǎn)運功能，或者在日常生活中能夠通過飲食等方式部分代償肉堿缺乏。輔助檢查血液檢查-血游離肉堿水平測定：是診斷PCD的重要指標(biāo)。正常情況下，血游離肉堿水平為20-60μmol/L，PCD患者血游離肉堿水平顯著降低，常低于5μmol/L。-血?；鈮A譜分析：采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測血?；鈮A譜，可發(fā)現(xiàn)多種?；鈮A水平降低，尤其是游離肉堿（C0）和乙酰肉堿（C2）水平明顯降低，同時可伴有其他酰基肉堿比值的異常。血?；鈮A譜分析有助于與其他脂肪酸氧化代謝障礙性疾病進(jìn)行鑒別診斷。-肝功能、心肌酶譜等檢查：可發(fā)現(xiàn)肝功能異常，如轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高等；心肌酶譜異常，如肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等升高，提示心肌或骨骼肌受損。尿液檢查-尿肉堿測定：PCD患者尿肉堿排泄明顯增加，尿游離肉堿和總?cè)鈮A水平顯著升高。-尿有機(jī)酸分析：可發(fā)現(xiàn)多種有機(jī)酸排泄異常，如二羧酸、三羧酸等，反映脂肪酸氧化障礙?；驒z測基因檢測是診斷PCD的金標(biāo)準(zhǔn)。通過對SLC22A5基因進(jìn)行測序分析，可明確基因突變的類型和位點。對于臨床高度懷疑PCD但血游離肉堿水平正?；蜉p度降低的患者，基因檢測有助于明確診斷。同時，基因檢測還可用于家系遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷。心臟檢查-心電圖：可發(fā)現(xiàn)心律失常、心肌缺血等表現(xiàn)，如ST-T改變、室性早搏、室性心動過速等。-心臟超聲：是評估心肌病的重要手段?？捎^察心臟的結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、心肌收縮功能減退等表現(xiàn)，對于診斷和監(jiān)測心肌病的進(jìn)展具有重要意義。肌肉活檢對于有肌無力癥狀的患者，肌肉活檢有助于明確診斷。光鏡下可見肌纖維內(nèi)大量脂質(zhì)沉積，電鏡下可觀察到線粒體形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變。肌肉活檢還可與其他神經(jīng)肌肉疾病進(jìn)行鑒別診斷。診斷和鑒別診斷診斷PCD的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和基因檢測。典型的臨床表現(xiàn)如低酮性低血糖昏迷、心肌病、肌無力等，結(jié)合血游離肉堿水平降低、尿肉堿排泄增加等實驗室檢查結(jié)果，高度提示PCD的可能。基因檢測發(fā)現(xiàn)SLC22A5基因雙等位基因突變可確診本病。新生兒篩查是早期發(fā)現(xiàn)PCD的重要手段。目前，許多國家和地區(qū)已將血游離肉堿測定納入新生兒篩查項目。對于篩查結(jié)果異常的新生兒，需進(jìn)一步進(jìn)行確診檢查，包括復(fù)查血游離肉堿水平、血?；鈮A譜分析和基因檢測等。鑒別診斷-其他脂肪酸氧化代謝障礙性疾?。喝缰墟滜；o酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD）、極長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（VLCAD）等，這些疾病也可導(dǎo)致低酮性低血糖昏迷、心肌病等表現(xiàn)，但血?；鈮A譜分析具有各自的特征性改變，基因檢測可明確鑒別。-其他原因引起的心肌?。喝绮《拘孕募⊙?、擴(kuò)張型心肌病等，這些疾病一般無肉堿缺乏的證據(jù)，通過詳細(xì)的病史詢問、實驗室檢查和基因檢測等可進(jìn)行鑒別。-其他原因引起的低血糖：如先天性高胰島素血癥、糖原累積病等，這些疾病的低血糖表現(xiàn)與PCD引起的低酮性低血糖昏迷有所不同，通過血糖、血酮體、胰島素等相關(guān)檢查可進(jìn)行鑒別。治療PCD的治療主要是補(bǔ)充肉堿，以糾正體內(nèi)肉堿缺乏，改善脂肪酸氧化代謝，緩解癥狀，預(yù)防疾病的發(fā)作和進(jìn)展。肉堿補(bǔ)充治療-劑量和用法：推薦使用左旋肉堿進(jìn)行治療。嬰兒期患者起始劑量一般為100-200mg/（kg·d），分3-4次口服；兒童及成年患者劑量為50-100mg/（kg·d），分2-3次口服。對于病情嚴(yán)重或口服不耐受的患者，可采用靜脈注射肉堿，劑量為50-100mg/（kg·d）。-治療監(jiān)測：治療期間需定期監(jiān)測血游離肉堿水平，以調(diào)整肉堿的劑量，使血游離肉堿水平維持在正常范圍。同時，還需監(jiān)測患者的癥狀、體征、肝功能、心肌酶譜、心臟超聲等指標(biāo)，評估治療效果。一般建議治療后1-2周復(fù)查血游離肉堿水平，以后每3-6個月復(fù)查一次。飲食管理PCD患者一般不需要特殊的飲食限制，但在疾病發(fā)作期間，應(yīng)保證充足的能量供應(yīng)，避免饑餓。對于嬰兒患者，應(yīng)保證足夠的母乳喂養(yǎng)或配方奶喂養(yǎng)；對于兒童和成年患者，應(yīng)均衡飲食，適當(dāng)增加富含肉堿的食物攝入，如紅肉、魚類、乳制品等。應(yīng)急處理在饑餓、感染、運動等應(yīng)激情況下，患者容易誘發(fā)低酮性低血糖昏迷等發(fā)作。此時，應(yīng)立即給予靜脈注射葡萄糖和肉堿，以糾正低血糖和補(bǔ)充肉堿。同時，積極治療誘發(fā)因素，如控制感染等。長期隨訪PCD患者需要長期隨訪，監(jiān)測病情的變化。隨訪內(nèi)容包括血游離肉堿水平、血酰基肉堿譜、肝功能、心肌酶譜、心臟超聲、肌肉功能等。根據(jù)隨訪結(jié)果調(diào)整治療方案，及時發(fā)現(xiàn)和處理并發(fā)癥。預(yù)后PCD患者如果能早期診斷并及時開始肉堿補(bǔ)充治療，大多數(shù)患者的癥狀可以得到明顯改善，生長發(fā)育和生活質(zhì)量基本不受影響，預(yù)后良好。然而，部分患者由于診斷延遲或治療不規(guī)范，可能會出現(xiàn)不可逆的心肌損害、肝功能衰竭等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響預(yù)后，甚至危及生命。對于心肌病患者，即使經(jīng)過積極治療，仍有部分患者可能進(jìn)展為心力衰竭，需要長期的心臟藥物治療和心臟移植等進(jìn)一步治療。因此，早期診斷和規(guī)范治療對于改善PCD患者的預(yù)后至關(guān)重要。遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷PCD是一種常染色體隱性遺傳病，患者的父母通常為無癥狀的雜合子攜帶者。對于確診為PCD的患者及其家庭，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，告知其遺傳方式、再發(fā)風(fēng)險等信息。-再發(fā)風(fēng)險：患者的父母再次生育時，每次懷孕胎兒有25%的概率為患者，50%的概率為無癥狀的雜合子攜帶者，25%的概率為正常個體。-產(chǎn)前診斷：對于有生育需求的PCD患者家庭，可在妊娠10-13??周采集絨毛或16-22周采集羊水進(jìn)行基因檢測，以明確胎兒是否攜帶致病基因突變，實現(xiàn)產(chǎn)前診斷。產(chǎn)前診斷有助于家庭做出合理的生育決策，避免患兒的出生。研究進(jìn)展近年來，隨著對PCD發(fā)病機(jī)制的深入研究，一些新的治療方法和藥物正在探索中。例如，基因治療是一種潛在的治療策略，通過修復(fù)突變的SLC22A5基因，恢復(fù)OCTN2的正常功能，從根本上治療PCD。目前，基因治療仍處于臨床前研究階段，需要進(jìn)一步的研究和驗證。此外，對于PCD患者