慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤診療指南（2022年版）核心解讀一、疾病概述與流行病學特征（一）疾病定義慢性淋巴細胞白血病（CLL）與小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）是起源于成熟B淋巴細胞的克隆增殖性腫瘤，二者具有相同的病理與免疫表型特征，核心區(qū)別在于病變部位：CLL以外周血淋巴細胞增多為主要表現(xiàn)，外周血單克隆性B淋巴細胞≥5×10?/L；SLL以淋巴結等淋巴組織受累為主，外周血單克隆性B細胞＜5×10?/L，無明顯血液學異常。（二）流行病學特點發(fā)病率差異：歐美高發(fā)，占全部白血病的25%～35%，年發(fā)病率（4～5）/10萬；亞洲發(fā)病率僅為歐美的1/10，中國臺灣、日本等地區(qū)數(shù)據(jù)相近。人群特征：男性多見，男女比例1.2∶1～1.7∶1；發(fā)病年齡呈老年化，歐美中位發(fā)病年齡70～75歲，中國中位發(fā)病年齡65歲，30歲以下罕見。疾病進展：多數(shù)呈惰性病程，部分患者可進展為骨髓衰竭，或發(fā)生Richter轉化（轉化為大細胞淋巴瘤），亦可能并發(fā)急性髓系白血病、皮膚癌等第二腫瘤。二、診斷與鑒別診斷體系（一）臨床表現(xiàn)1.癥狀特征早期：多無癥狀，常因體檢發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常或無痛性淋巴結腫大就診，頸部淋巴結腫大最常見，可自行縮小但極少完全消失。晚期：出現(xiàn)B癥狀（疲乏、盜汗、低熱、體重減輕），因免疫缺陷反復感染，或并發(fā)自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少等免疫相關疾病，蟲咬性皮炎發(fā)生率較高。2.體征表現(xiàn)淺表淋巴結腫大（頸部、腋下為主），可融合成大包塊；肝脾腫大常見，巨脾患者可能出現(xiàn)脾臟梗死導致的左上腹痛。韋氏環(huán)腫脹可引發(fā)睡眠呼吸暫停、吞咽困難；皮膚損害包括白血病浸潤、天皰瘡等，需病理確診。（二）核心診斷依據(jù)1.實驗室與影像學檢查檢查類型關鍵指標與要求臨床意義血細胞計數(shù)CLL：外周血單克隆B淋巴細胞≥5×10?/L，可見涂抹細胞；SLL：淋巴細胞計數(shù)正常或輕度升高，＜5×10?/L區(qū)分CLL與SLL的核心指標骨髓檢查細胞學：淋巴細胞≥40%，以成熟淋巴細胞為主；活檢：浸潤呈間質(zhì)型、結節(jié)型、混合型（最常見）、彌漫型（預后最差）評估骨髓受累程度與預后免疫表型典型表型：CD5?、CD19?、CD20?、CD23?，κ/λ限制性表達；需加測CD43、CD200等鑒別MCL確診與鑒別診斷的金標準之一細胞遺傳學FISH檢測核心異常：t（11；14）、11q?、+12、13q?、17p?，檢出率達80%指導預后分層與治療選擇分子生物學IgHV基因突變狀態(tài)（突變型預后好）、TP53/ATM/NOTCH1突變（提示高危）精準預后評估與耐藥風險預測影像學檢查B超/CT評估淋巴結、肝脾大小；PET-CT輔助可疑Richter轉化的活檢定位分期依據(jù)與轉化監(jiān)測2.確診標準同時滿足以下3項即可確診：外周血單克隆B淋巴細胞絕對值≥5×10?/L（或雖＜5×10?/L，但存在骨髓浸潤所致血細胞減少）；細胞形態(tài)呈成熟小淋巴細胞，幼稚淋巴細胞＜55%；典型免疫表型：CD5?、CD19?、CD20?、CD23?，表面免疫球蛋白弱表達，κ/λ限制性表達。（三）鑒別診斷要點需與以下疾病明確區(qū)分：反應性淋巴細胞增多：多由感染引起，淋巴細胞呈多克隆增殖，可見異型淋巴細胞，無單克隆免疫表型特征；單克隆B細胞增多癥：外周血B細胞增多但＜5×10?/L，無肝脾淋巴結腫大及癥狀，需長期隨訪觀察；套細胞淋巴瘤（MCL）：雖CD5?，但CD23?、CyclinD1?，F(xiàn)ISH可見t（11；14），可通過免疫組化與FISH鑒別；幼淋細胞白血病：幼淋細胞比例＞55%，細胞形態(tài)偏大，免疫表型CD23?，與CLL差異顯著。三、治療策略：基于風險分層的精準方案（一）治療指征判斷并非所有患者均需立即治療，出現(xiàn)以下情況啟動治療：進行性骨髓衰竭（貧血/血小板減少加重）；巨脾或進行性淋巴結腫大（如直徑＞10cm或6個月內(nèi)增大50%）；明顯B癥狀持續(xù)存在；自身免疫性血細胞減少對激素治療反應差；外周血淋巴細胞計數(shù)6個月內(nèi)增加≥50%，或倍增時間＜12個月；合并Richter轉化或幼淋細胞白血病轉化。（二）一線治療方案（2022版核心更新）根據(jù)年齡、合并癥及細胞遺傳學特征分層選擇：1.不伴del(17p)/TP53突變患者患者類型優(yōu)選方案其他推薦方案≥65歲或＜65歲伴嚴重合并癥澤布替尼（2A類優(yōu)先推薦）奧妥珠單抗+大劑量甲強龍（2A類）、苯達莫司汀+利妥昔單抗＜65歲不伴嚴重合并癥澤布替尼（2A類優(yōu)先推薦）氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（FCR方案）、奧妥珠單抗聯(lián)合化療2.伴del(17p)/TP53突變患者無論年齡與合并癥情況，澤布替尼均為優(yōu)選方案（從“其他推薦”升級為“優(yōu)選”，刪除“僅限其他BTKi不耐受”限制），不推薦免疫化療方案（因緩解率極低）。（三）二線及后續(xù)治療方案不伴del(17p)/TP53突變：澤布替尼仍為優(yōu)選方案；Duvelisib、Idelalisib+利妥昔單抗從優(yōu)選降至其他推薦；新增奧妥珠單抗替代利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲強龍（2B類）。伴del(17p)/TP53突變：延續(xù)澤布替尼優(yōu)選地位，同線治療中避免重復使用同類BTK抑制劑；對于BTK抑制劑進展患者，建議檢測BTK/PLCG2突變以指導后續(xù)方案選擇（但突變本身非換藥絕對指征）。（四）特殊情況處理Richter轉化：按彌漫大B細胞淋巴瘤治療，優(yōu)先選擇R-CHOP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松），療效不佳者考慮挽救性化療聯(lián)合造血干細胞移植。自身免疫性并發(fā)癥：首選糖皮質(zhì)激素治療，無效者加用利妥昔單抗；嚴重血小板減少可輸注血小板支持。老年/虛弱患者：避免強烈化療，優(yōu)先選擇BTK抑制劑單藥治療，或減量化療聯(lián)合靶向藥物，密切監(jiān)測不良反應。四、療效評估與隨訪管理（一）療效評價標準采用國際工作組（IWCLL）標準，分為以下等級：療效等級核心評價指標完全緩解（CR）外周血淋巴細胞＜4×10?/L，骨髓淋巴細胞＜30%，淋巴結/肝脾腫大消失，血細胞計數(shù)正常部分緩解（PR）淋巴結/肝脾縮小≥50%，外周血淋巴細胞減少≥50%，持續(xù)≥2個月，未達CR標準疾病穩(wěn)定（SD）未達PR標準，無疾病進展證據(jù)，持續(xù)≥6個月疾病進展（PD）淋巴結/肝脾增大≥50%，外周血淋巴細胞增加≥50%或出現(xiàn)新病灶（二）長期隨訪策略治療前患者：每3～6個月復查血常規(guī)、淋巴結/肝脾超聲；每年復查骨髓活檢、FISH及分子生物學指標，監(jiān)測疾病進展。治療中患者：每1～2個月復查血常規(guī)，評估治療反應；每3～6個月復查影像學，監(jiān)測病灶變化；BTK抑制劑治療者需定期監(jiān)測出血風險、血壓及心電圖（警惕房顫）。緩解后患者：CR者每6個月復查，PR/SD者每3個月復查；復發(fā)患者需重新完善FISH與分子檢測，明確是否出現(xiàn)新的高危遺傳學異常，指導二線治療選擇。五、2022版指南核心更新要點與臨床意義（一）關鍵更新內(nèi)容藥物推薦升級：澤布替尼在初治、復發(fā)難治患者中均升級為優(yōu)選方案，覆蓋del(17p)/TP53突變等所有風險分層，基于其在安全性與療效上的優(yōu)勢證據(jù)。免疫化療受限：明確伴del(17p)/TP53突變患者禁用免疫化療，因該群體對化療反應差、預后不良。檢測優(yōu)化：強調(diào)一線治療前必須同步完成FISH（17p?等）與TP53基因突變檢測，二者單獨存在均提示高危，需優(yōu)先選擇BTK抑制劑。藥物替代調(diào)整：奧妥珠單抗替代利妥昔單抗用于不耐受患者，奧法木單抗因商業(yè)化限制從推薦中弱化。（二）臨床指導價值通過“遺傳學+分子生物學”雙維度分層，實現(xiàn)治療方案從“經(jīng)驗型”向“精準型”轉變；BTK抑制劑的優(yōu)選地位確立，顯著提升高?；颊呔徑饴逝c生存質(zhì)量；明確治療指征與隨訪節(jié)點，避免過度治療與隨訪不足，平衡療效與醫(yī)療資源效率。六、預后評估與特殊人群管理（一）預后分層體系風險等級細胞遺傳學特征分子生物學特征中位生存期低危單純13q?IgHV突變型＞10年中危正常核型、+12IgHV未突變型5～10年高危11q?ATM突變3～5年極高危17p?TP53突變、IgHV3-21使用＜3年（二