(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(22)申請日2023.11.24PCT/CN2023/1339332023WO2024/109922ZH2024.05.30地址610000四川省成都市中國(由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)和民街16號3號樓9F陳俐娟合伙)51124專利代理師許澤偉CO7D237/26(2006A61K31/502(2006.01)A61K31/504(2006.01)A61P37/02(2006.01)公開了一類橋環(huán)并噠嗪類化合物及其用途，屬于化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。提供的式I所示橋環(huán)并噠嗪類化合物，其能夠作為NLRP3抑制劑，具有高活性和優(yōu)異的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。(19)世界知識產(chǎn)權(quán)組織2024年5月30日(30.05.2024)C07D237/26(2006.01)A61K31/5025(2006.C07D401/12(2006.01)A61K31/504(2006.01)C07D471/02(2006.01)A61P37C07D487/04(2006.01)A61P9/00(2006.01)A61K31/502(2006.01)A61P5/00(2006.01)(22)國際申請日：2023年11月24日(24.11.2023)都市中國(四川)自由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)(72)發(fā)明人：賈濤(JIA,Tao);中國四川省成都市中國 街16號3號樓9F,Sichuan610000(CN)。王太津(WANG,Taijin);中國四川省成都市中國(四川)自由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)和民街16號3號中國四川省成都市中國(四川)自由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)和民街16號3號樓9F,Sichuan610000(CN)。李鋼(LI,Gang);中國四川省成都市中國(四川)自由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)和民街16號3號樓9F,Sichuan610000(CN)。陳 (四川)自由貿(mào)易試驗區(qū)成都高新區(qū)和民街BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CV,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EGB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,IDIR,IS,IT,JM,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KLA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,MMU,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SASE,SG,SK,SL,ST,SV,SY,TH,TUA,UG,US,UZ,VC,VN,WS,ZA,ZMNA,RW,SC,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),歐亞BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GHU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,ME,MK,MTPL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BFCG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,MII領(lǐng)域。提供的式I所示橋環(huán)并噠嗪類化合物，其能夠作為NLRP3抑制劑，1橋環(huán)并噠嗪類化合物及其用途技術(shù)領(lǐng)域5本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一類橋環(huán)并噠嗪類化合物及其制備方法和在醫(yī)藥中的用途。背景技術(shù)炎癥小體是一類可識別細(xì)胞內(nèi)病原相關(guān)分子模式(pathogenassociatedmolecular10蛋白復(fù)合物，炎癥小體的組裝引發(fā)蛋白水解，將休眠的procaspase-1裂解為有活性的caspase-1,將細(xì)胞因子前體pro-IL-1β和pro-IL-18分別轉(zhuǎn)化為成熟的、具有生物學(xué)活性的IL-1β和IL-18,調(diào)控炎癥相關(guān)基因表達等方式產(chǎn)生各種生物學(xué)效應(yīng)。作為機體固有免疫的感受器，炎癥小體活化可以抵抗病原體感染和應(yīng)激損傷，但其活化失控也能造成炎癥效應(yīng)的放大和器官損傷。目前對核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding15oligomerizationdomain,NOD)樣受體家族含pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3(NOD-likereceptorfamily,pyrindomain-containingprotein3,NLRP3)炎癥小體的研究最為熱門。NLRP3炎性小體由傳感器(NLRP3)、適配器(ASC,也被稱為PYCARD)和一個效應(yīng)體(caspase1)組成。經(jīng)典的NLRP3炎性小體活化由兩種信號共同刺激激活，第一信號激20產(chǎn)生，并誘導(dǎo)NLRP3的翻譯后修飾。第二信號促進NLRP3/ASC/pro-caspase-1復(fù)合體形成，即在被激活時與含有半胱天冬酶活化和募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC,相互作用形成稱為炎性體的復(fù)合物，前體形式的半胱天冬酶25炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18,使其轉(zhuǎn)化為活性形式的IL-1β和IL-18并釋放到胞外，募集炎癥細(xì)胞聚集，擴大炎癥反應(yīng)。ASC斑點樣蛋白還可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8),切割前體形式的IL-Iβ和IL-18使其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒煨问讲⒁l(fā)細(xì)胞焦亡。非經(jīng)典的NLRP3炎性小體活化不依賴于TLR4信號通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接識別胞內(nèi)的LPS,啟動NLRP3炎性小體活化，促進GasderminD的活化與釋放從而介30導(dǎo)細(xì)胞死亡。NLRP3的異常活化與許多疾病相關(guān)，主要包括炎性體相關(guān)疾病、免疫學(xué)疾病、炎2WO2024/109922病以及神經(jīng)相關(guān)疾病。例如隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(CAPS)、穆克爾-韋爾斯綜合征家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發(fā)性10NLRP3處于細(xì)胞因子的上游，可以從根源上阻斷炎癥，因此開發(fā)新的NLRP3炎性小體發(fā)明內(nèi)容第一方面，本發(fā)明提供一種式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的形式，所述式I烯基、C?-6炔基、3-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基；R?中，所述取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH?、-CN或3-6元環(huán)5-6元雜芳基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；3基取代的5-6元烷烴環(huán)、苯環(huán)、5-6元烷烴雜環(huán)或者5-6元雜芳環(huán)，所述取代基選自：氘、基、-O-C1-6氟代烷基、-0-C1-6氘代烷基、C?-6環(huán)烷基、C3-6氟代環(huán)烷基，或者同一碳原子連接的2個所述取代基形成3-6元烷基環(huán)；R?與R?、R?與R?或者R?與R?與它們所5連接的原子相連成環(huán)時，所述5-6元烷烴雜環(huán)、5-6元雜芳環(huán)含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；X選自O(shè)、-NR?a-、-C(R?bR7c)-、-CH?C(R??R7)-或者自0-3的整數(shù)；10R?選自被0-6個取代基取代的6~10元芳基、5~10元雜芳基、3-8元雜環(huán)烷基、3-8元環(huán)烷基、6~10元螺環(huán)烷基、6~10元雜螺環(huán)烷基、6~10元橋環(huán)烷基、6~10元雜橋環(huán)烷基、C1-6烷基；R?中，所述取代基選自R?a、鹵素、氧代-SO?NR?aR?b、-NR?SO?R?b、-CN;R?中，所述5~10元雜芳基、3-8元雜環(huán)烷基、6~1015元雜螺環(huán)烷基、6~10元雜橋環(huán)烷基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；R7a選自氫、氘、-COR?a、-CONHRa、-CON(Rg?R?c)、-SO?R?a或者任選被0-6個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、6元芳基、5-6元雜芳基；Rza中，所述取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH?或-CN;R?a中，所述4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；20R?b和R7Rsa和R?6獨立地選自氫、氘或者被0-6個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基、3-6元環(huán)烷基亞甲基或者4-6元雜環(huán)烷基、C1-4烷氧基、C1-4氘代烷基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、3-6元環(huán)烷基亞甲基25或者4-6元雜環(huán)烷基亞甲基；R?a、R?b中，所述4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基、4-6元雜環(huán)烷基亞甲基含有1~3個選自N、S、0中至少一個的雜原子，所述取代基中4-6元雜環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基亞甲基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；或者，R?a與R?6與它們所連接的原子形成被0-6個取代基取代的3-6元烷基雜環(huán)，所述取代基選自選自：氘、鹵素、-N(R?2aR12b)、-OH、-CN、C1-4烷基、3-6元環(huán)烷基、304-6元雜環(huán)烷基；R?a與R?b與它們所連接的原子相連成環(huán)時，所述3-6元烷基雜環(huán)含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子，所述取代基中4-6元雜環(huán)烷基含有1~3個選4R?a、R?b和R?c獨立地選自被0-6個取代基取代的以下基團：C1-6烷基、C?-6烯基、C2-6炔基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、6元芳基、5-6元雜芳基，所述取代基選自：5氘、鹵素、-OH、-NH?或-CN;Ra、R?6和R?c中，所述4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子；或者，R?b與R?c與它們所連接的原子形成被0-6個取代基取代的3-6元烷基雜環(huán)，所述取代基選自：氘、鹵素、-NH?、-OH、-CN、C1-4烷基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、3-6元環(huán)烷基亞甲基或者4-6元雜環(huán)烷基亞甲基；R?b與R?c與它們所連接的原子10相連成環(huán)時，所述3-6元烷基雜環(huán)含有1~3個選自N、S、0中至少一個的雜原子，所述取代基中4-6元雜環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基亞甲基含有1~3個選自N、S、0中至少一所述藥學(xué)上可接受的形式選自藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、氮氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥。15在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?、R?、R?和R?獨立地選自氫、烷基、-S-C1-4烷基、C?4烯基、C2-4炔基、3-6元環(huán)烷基，所述取代基選自：氘、鹵素、在本發(fā)明一些優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R?、R?、R?和R?獨立地選20自氫、氘、F、C1、-OH、-NH?、-CN或者任選被0-3個取代基取代的以下基團：C1-4烷在本發(fā)明一些更優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R?、R?、R?和R?獨立地選自氫、氘、F、C1、-OH、-CH?、氟代甲基、氘代甲基、甲氧基、氟代甲氧基、氘代25甲氧基、環(huán)丙基、氟代環(huán)丙基。烯基、C?-4炔基、3-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基；R?中，所述取代基選自：氘、鹵素、-OH、-NH?、-CN、-CF?或者環(huán)丙基；R?中，所述5-6元雜環(huán)烷30基、5-6元雜芳基含有1~3個選自N、S、O中至少一個的雜原子。在本發(fā)明一些優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R?選自氫、氘、F、Cl、-CN5WO2024/109922基、C?-4炔基、3-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)烷基、苯基、5-6元雜芳基；R?中，所述取代5-6元雜芳基含有1~2個選自N、S、O中至少一個的雜原子。與它們所連接的原子一起形成被0-6個取代基取代的5-6元環(huán)烷烴、苯環(huán)、5-6元烷烴雜3-6元環(huán)烷基或3-6元氟代環(huán)烷基，或者同一碳原子連接的2個所述取代基形成3-4元烷基環(huán)；R?與R?、R?與R?或者R?與Rs與它們所連接的原子相連成環(huán)時，所述5-6元雜環(huán)、5-6元雜芳環(huán)含有1~2個選自N、S、O中至少一個的雜原子。與R?與它們所連接的原子一起形成被0-3個取代基取代的20元氟代環(huán)烷基，或者同一碳原子連接的2個所述取代基形成3-4元烷基環(huán)。們所連接的原子一起形成被0-3個取代基取代的所述25氧基、氟代甲氧基、氘代甲氧基、環(huán)丙基或氟代環(huán)丙基，或者同一碳原子連接的2個所述取代基形成3-4元烷基環(huán)。在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，結(jié)構(gòu)單元選自：6WO2024/109922R10選自氘、鹵素、-OH、-NH?、-CN、氧代基、C1-4烷基、C1--S-C1-4氘代烷基、3-6元環(huán)烷基、3-6元氟代環(huán)烷基；n2選自0-6的整數(shù)。5在本發(fā)明一些優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R10選自：氘、F、Cl、-OH、-NH?、-CN、氧代基、甲基、氟代甲基、氘代甲基、甲氧基、氟代甲氧基、氘代甲氧基、環(huán)丙基或氟代環(huán)丙基；n2選自0-3的整數(shù)。在本發(fā)明一些更優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，結(jié)構(gòu)單元選自：在本發(fā)明一些更優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，結(jié)構(gòu)單元選自：WO2024/1099227在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，X選自O(shè)、-NR?a-、-C(R?bR7c)-、-CH?C(R?bR7)-或者-C(R?bR7)CH?-;R?a選自氫、氘或者任選被0-3個取代基取代的以下基團：C1-4烷基、C2-4烯基、C24炔基、3-6元環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、6元芳基、5-65元雜芳基；R?a中，所述取代基選自：氘、氟、-OH、-NH?或-CN;R?a中，所述4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基含有1~2個選自N、S、O中至少一個的雜原子；R?b和R7c選自氫、氘、氟、-OH、-NH?、-CN或者C1-4烷基。R7a選自氫、氘、甲基、氟代甲基、氘代甲基。10在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，L選自0、-NH-、-NH-CH?-、在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?中，所述取代基選自氟、氯、在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?中，所述取代基選自在本發(fā)明一些實施例中，上述式在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?選自以下所述的結(jié)構(gòu)：WO2024/109922P85-C(=O)OR?a、-C(=O)NR?aR?b、-NR?aSO?R?b、-CN;n3為0-6的整數(shù)。在本發(fā)明一些優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R11a和R11獨立地選自R?a、-NR??C(=O)R86、-NR?aR8b、-SO?R?a、-SO?NR?aR?b、-NR?aSO?R86、-CN;n3為在本發(fā)明一些更優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R?a和R11獨立地選自氟、氟代烷氧基、C1-4氘代烷氧基、3~6元環(huán)烷基、3~6元氟代環(huán)烷基、氨基、二甲基氨基、在本發(fā)明一些更優(yōu)選實施例中，上述式I所示化合物中，R11a和R?1b獨立地選自H、在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?選自以下結(jié)構(gòu)：WO2024/109922PCT/CN2023/13393395在本發(fā)明一些實施例中，上述式I所示化合物中，R?選自以下結(jié)構(gòu)：本發(fā)明還提供了一些上述式I所示的具體化合物，其選自：WO2024/109922PCT/CN2023/1339335本發(fā)明還提供了一些上述式所示的具體化合物，其選自：WO2024/109922PCT/CN2023/1339335本發(fā)明還提供了一些上述式I所示的具體化合物，其選自：在本發(fā)明一些實施方案中，上述式I所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、氮氧化物、同位素標(biāo)記物、代謝物或前藥為活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的載體。5本發(fā)明的進一步的目的在于提供一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述方法包括將含式I的任意化合物或其藥學(xué)上可接受的形式、或者它們的混合物、與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合。在本發(fā)明的藥物組合物中可使用的藥學(xué)上可接受的載體為藥學(xué)上可接受的載體，適合的藥學(xué)上可接受的載體的實例如在Remington'sPharmaceuticalSciences(2005)中所述。10藥物組合物可以以任意形式施用，只要其實現(xiàn)預(yù)防、減輕、防止或者治愈人類或動物患者的癥狀即可。例如，可根據(jù)給藥途徑制成各種適宜的劑型。本發(fā)明還涉及一種藥物制劑，其包含式I的任意化合物或其藥學(xué)上可接受的形式、或它們的混合物作為活性成分，或者本發(fā)明的藥物組合物。在一些實施方案中，所述制劑的形式為固體制劑、半固體制劑、液體制劑或氣態(tài)制劑。15本發(fā)明的進一步的目的在于提供一種制品，例如以試劑盒形式提供。本文所用的制品意圖包括但不限于藥盒和包裝。本發(fā)明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的藥物組合物，其中所述組合物包含：第一治療劑，所述第一治療劑包括：含式I的任意化合物或其藥學(xué)上可接受的形式、或者它們的混合物；(c)任選存在的包裝說明書，其說明所述藥物組合物可用于治療腫瘤病癥(如下文所定義);和(d)第二容器。20所述第一容器為用于容納藥物組合物的容器。此容器可用于制備、儲存、運輸和/或獨立/批量銷售。第一容器意圖涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品),或者用于制備、容納、儲存或分配藥物產(chǎn)品的任何其它容器。所述第二容器為用于容納所述第一容器和任選包裝說明書的容器。所述第二容器的實例包括但不限于盒(例如紙盒或塑料盒)、箱、紙箱、袋(例如紙袋或塑料袋)、小袋和25粗布袋。所述包裝說明書可經(jīng)由扎帶、膠水、U形釘或別的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的內(nèi)部，而無需與所述第一容器粘附的任何物理工具?；蛘撸霭b說明書位于所述第二容器的外面。當(dāng)位于所述第二容器的外面時，優(yōu)選的是所述包裝說明書經(jīng)由扎帶、膠水、U形釘或別的粘附方式物理粘附?；蛘?，其可鄰接或接觸所述第二容器的外部，而無需物理粘附。所述包裝說明書為商標(biāo)、標(biāo)簽、標(biāo)示等，其列舉了與位于所述第一容器內(nèi)的藥物組合物相關(guān)的信息。所列出的信息通常由管轄待銷售所述制品的區(qū)域的管理機構(gòu)(例如美國食品與藥品管理局)決定。優(yōu)選所述包裝說明書具體列出了所述藥物組合物獲準(zhǔn)用于的適應(yīng)癥。所述包裝說明書可由任何材料制成，可從所述材料上讀取包含于其中或其上5的信息。優(yōu)選所述包裝說明書為可印刷材料(例如紙、塑料、卡紙板、箔、膠粘紙或塑料等),其上可形成(例如印刷在本發(fā)明的一些實施方案中，提供了上述式I所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、多晶型物、溶劑合物、氮氧相關(guān)疾病的藥物中的用途。10在本發(fā)明一些實施方案中，上述用于預(yù)防和/或治療NLRP3相關(guān)疾病包括：炎性疾病、自身免疫疾病、心血管系統(tǒng)疾病、癌癥、腎系統(tǒng)疾病、胃腸道疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在本發(fā)明一些實施方案中，所述NLRP3相關(guān)疾病包括：隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(CAPS)、穆克爾-韋爾斯綜合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性綜合征(FCAS)、新生兒15發(fā)病多系統(tǒng)炎性疾病(NOMID)、家族性地中海熱(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多發(fā)性硬化(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型/II型糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥(例如腎病、視網(wǎng)膜病)、牛皮癬、阿爾茨海默氏病、動脈粥樣硬化、痛風(fēng)、慢性腎疾病、膿毒癥、肝纖維化、特發(fā)性肺纖維化、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥、帕金森病、哮喘、急性心肌梗塞、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎20癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊髓炎、支氣管哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺部疾病或者缺血性中風(fēng)。本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供了一類骨架為橋環(huán)并噠嗪的化合物，該類化合物及組合物能夠用于制備NLRP3炎性小體抑制劑，為治療NLRP3相關(guān)疾病提供了新途徑；活性實驗證明，本發(fā)25明化合物對人PBMC細(xì)胞IL-1β產(chǎn)生具有良好的抑制活性，具有良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)，以及具有腦滲透的潛力。除非在下文中另有定義，本文中所用的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語的含義意圖與本領(lǐng)30本文中的其它變體形式為包含性的或開放式的，且不排除其它未列舉的元素或方法步當(dāng)公開了數(shù)值范圍的下限和上限時，落入該范圍中的任何數(shù)值和任何包括的范圍都5被具體公開。特別地，本文公開的值的每個取值范圍(以形式“約a至b”,或同等的，約a至b”,或同等的，“約a-b”),應(yīng)理解為表示涵蓋于較寬范圍中的每個數(shù)值和范圍。例如，表述“C1-6”應(yīng)理解為涵蓋其中的任意亞范圍以及每個點值，例如C2-5、C3-4、以類似的方式理解，例如可以涵蓋包含于其中的任意亞范圍和點值，例如C?-9、C6-9、本文中使用，除非另有說明，表示單鍵或者雙鍵。在本發(fā)明中，除非另有說明，鹵素是指氟、氯、溴或碘。在本發(fā)明中，除非另有說明，“烷基”包括直鏈或支鏈的一價飽和烴基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲烷基”中的C1-4是指包含有1、2、3或4個碳原子的直鏈或支鏈形式排列的基團。的，單環(huán)或多環(huán)(諸如雙環(huán))的非芳香族烴基。常見的環(huán)烷基包括(但不限于)單環(huán)環(huán)烷基，諸如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)丁烯、環(huán)戊烯、20環(huán)己烯等；或雙環(huán)環(huán)烷基，包括稠環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)，諸如雙環(huán)[1.1.1]戊基、雙環(huán)[2.2.1]飽和的，單環(huán)或多環(huán)(諸如雙環(huán)，例如：并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán))的非芳香族基團，其環(huán)原子由碳原子以及至少一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子構(gòu)成。如果滿足25價鍵要求，雜環(huán)烷基可以通過任意一個環(huán)原子與分子的其余部分連接。在本發(fā)明中，除非另有說明，“鹵代烷基”指上文所述的烷基，其中一個或多個氫原子被鹵素代替。例如，術(shù)語“C1-6鹵代烷基”指任選C1-6烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)鹵素取代基多于一個時，鹵素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。鹵代烷基的實例有例如-CH?F、-CHF?、-C30-CCl?、-C?F?、-C?Cl?、-CH?CF?、-CH?Cl或-CH?CH?CF?等。本發(fā)明中的鹵代烷基任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基取代。在本發(fā)明中，除非另有說明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一個或多個氫原子被氟原子代替。例如，術(shù)語“C1-4氟代烷基”指任選地被一個或多個(如1-3個)氟原子取代的C1-4烷基。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)氟原子取代基多于一個時，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。鹵代烷基的實例有例如-CH?F、5-CHF?、-CF?、-C?F?、-CH?CF?、-CH?CH?CF?等。本發(fā)明中的氟代烷基任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基取代。在本發(fā)明中，除非另有說明，“取代的”是指基團中的一個或多個氫原子分別被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于鹵素(F、C1、Br或I)、羥基、-OP(O)(OR')(OR”);其中R’和R”獨立地選自-H、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基。在一些實施例中，取代基獨立地選自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、15基、硝基、-CF?、-OCF?、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺?；鸵阴；幕鶊F。本發(fā)明還包括所有藥學(xué)上可接受的同位素標(biāo)記的化合物，其與本發(fā)明的化合物相同，除了一個或多個原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中占優(yōu)勢的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。適合包含入本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括(但不限于)氫的同位素(例如氘(2H)、氚(3H));碳的同位素(例如13C及14C);氯的同20位素(例如37C1);碘的同位素(例如125);氮的同位素(例如13N及1N);氧的同位素(例如170及10);磷的同位素(例如32P);及硫的同位素(例如34s)。在本發(fā)明中，“多晶型物”是指本發(fā)明的某些化合物在固體狀態(tài)下由于存在兩種或兩種以上不同分子排列而產(chǎn)生的不同的固體結(jié)晶相。本發(fā)明的某些化合物可以存在多于一種晶型，本發(fā)明旨在包括各種晶型及其混合物。通常，結(jié)晶化作用會產(chǎn)生本發(fā)明化合物25的溶劑化物。本發(fā)明中使用的術(shù)語“溶劑化物”是指包含一個或多個本發(fā)明化合物分子與一個或多個溶劑分子的聚集體。溶劑可以是水，該情況下的溶劑化物為水合物。或者，溶劑可以是有機溶劑。因此，本發(fā)明的化合物可以以水合物存在，包括單一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相應(yīng)的溶劑化形式。本發(fā)明化合物可形成真是的溶劑化物，但在某些情況下，也可以僅保留不定的水或者水加30上部分不定溶劑的混合物。本發(fā)明的化合物可以在溶劑中反應(yīng)或者從溶劑中沉淀析出或結(jié)晶出來。本發(fā)明化合物的溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明的化合物的所有可能的結(jié)晶形式或多晶型物，其可為單一多晶型物或多于一種多晶型物的任意比例的混合物。在本發(fā)明中，“立體異構(gòu)體”表示由于至少一個不對稱中心形成的異構(gòu)體。在具有一個或多個(例如一個、兩個、三個或四個)不對稱中心的化合物中，其可產(chǎn)生外消旋混合5物、單一對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和單獨的非對映異構(gòu)體。特定個別分子也可以幾何異構(gòu)體(順式/反式)存在。類似地，本發(fā)明的化合物可以兩種或更多種處于快速平衡的結(jié)構(gòu)不同的形式的混合物(通常稱作互變異構(gòu)體)存在。互變異構(gòu)體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構(gòu)體、苯酚-酮互變異構(gòu)體、亞硝基-肟互變異構(gòu)體、亞胺-烯胺互變異構(gòu)體。要理解，本發(fā)明的范圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、1080%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構(gòu)體或其混合物。在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適合的酸加成鹽由形成藥學(xué)可接受鹽的酸來形成。適合的堿加成鹽由形成藥學(xué)可接受鹽的堿來形成。適合的Company,Easton,Pa.,(2005);和“藥用鹽手冊：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用”(HandbookofWermuth(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。用于制備本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?！八帉W(xué)上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用的，與無機酸或有機酸所形成的鹽?！八帉W(xué)上可接受的堿加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機堿或有機堿所20形成的鹽。這些鹽可通過本專利已知的方法制備。在本發(fā)明中，除非另有說明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理條件下水解以釋放游離酸或醇形式的本發(fā)明的化合物)。本發(fā)明的化合物本身也可以是酯。本發(fā)明的化合物可以溶劑合物(優(yōu)選水合物)的形式存在，其中本發(fā)明的化合物包含25作為所述化合物晶格的結(jié)構(gòu)要素的極性溶劑，特別是例如水、甲醇或乙醇。極性溶劑特別是水的量可以化學(xué)計量比或非化學(xué)計量比存在。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，由于氮需要可用的孤對電子來氧化成氧化物，因此并非所有的含氮雜環(huán)都能夠形成氮氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會識別能夠形成氮氧化物的含氮雜環(huán)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還會認(rèn)識到叔胺能夠形成氮氧化物。用于制備雜環(huán)和叔胺的氮氧化30物的合成方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括用過氧酸如過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸如二甲基雙環(huán)氧乙烷來氧化雜環(huán)和叔胺。這些用于制備氮氧化物的方法已在文獻中得到廣泛描述和綜述。在本發(fā)明中，“代謝物”指在給藥本發(fā)明的化合物時體內(nèi)形成的物質(zhì)?；衔锏拇x產(chǎn)物可以通過所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來進行鑒定，其活性可以通過試驗的方法進行表征。5這樣的產(chǎn)物可由例如被給藥的化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺化、酯化、酶解等產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括本發(fā)明的化合物的代謝物，包括通過使本發(fā)明的化合物與哺乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的時間的方法制得的化合物。在本發(fā)明中，“前藥”指本發(fā)明化合物的某些衍生物當(dāng)被給藥至身體中或其上時可通過例如水解裂解轉(zhuǎn)化成具有期望活性的本發(fā)明的化合物。通常這樣的前藥會是所述化合10物的官能團衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成期望的治療活性化合物。在本申請中，“藥物組合物”是指本發(fā)明化合物與本領(lǐng)域通常接受的用于將生物活性化合物輸送至哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。該介質(zhì)包括藥學(xué)上可接受的載體。藥物組合物的目的是促進生物體的給藥，利于活性成分的吸收，進而發(fā)揮生物活性。在本申請中，“藥學(xué)上可接受的載體”包括但不限于任何被相關(guān)的政府管理部門許可15或為接受供人類或家畜使用的佐劑、載體、賦型劑、助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、助懸劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。他治療劑”等是指通過混合或組合不止一種活性成分而獲得的藥物治療，其包括活性成20分的固定和不固定組合。術(shù)語“固定組合”是指以單個實體或單個劑型的形式向患者同時施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同藥劑。術(shù)語“不固定組合”是指以單獨實體的形式向患者同時施用、合用或以可變的間隔時間順次施用至少一種本文所述的化合物和至少一種協(xié)同制劑。這些也應(yīng)用到雞尾酒療法中，例如施用三種或更多種活性成分。在本發(fā)明中，除非另有說明，“治療”意指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制這樣的術(shù)語所應(yīng)用的病25癥或病況或者這樣的病癥或病況的一種或多種癥狀的進展，或預(yù)防這樣的病癥或病況或者這樣的病癥或病況的一種或多種癥狀。在不違背符合本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。具體實施方式30下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的方案進行解釋。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，下面的實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條WO2024/109922PCT/CN2023/13水溶液質(zhì)量/電荷BOC或Boc叔丁氧羰基甲基乙腈1,2-二氯乙烷甲醇核磁共振二氯甲烷四氫呋喃飽和的4-二甲基氨基吡啶室溫乙酸乙酯紫外線叔丁醇芐氧基羰基毫摩爾三乙胺毫克1,2-二甲氧基乙烷分鐘二甲基亞砜毫升DPPF或1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵eq或equiv當(dāng)量間氯過氧苯甲酸電噴霧電離叔丁基二甲基硅烷乙基G克4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽H小時室溫四丁基氟化銨5的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d?)、氘代氯仿(CDCl?)、氘代甲醇(CD?OD)內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)化學(xué)位移是以10-?WO2024/109922PCT/CN2023/133933MS的測定用AgilentSQD(ESI)質(zhì)譜儀(生產(chǎn)商：Agilent,信號：6110)。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfircC18,150X4.6mm,5wn,色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18,150X4.5mm,5ym色譜柱)。5薄層層析硅膠板使用青島海洋GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采柱層析一般使用青島海洋100-200、200-300目硅膠為載體。氛圍是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛圍是指反應(yīng)瓶連接一個10約1L容積的氫氣氣球。氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次。基)-5-(三氟甲基)苯酚第一步：將化合物1a(10g,1eq.),新蒸餾環(huán)戊二烯(1.1eq.)加入反應(yīng)瓶中，加入15DCM(100ml)溶解，室溫攪拌24h。TLC監(jiān)測反應(yīng)進度，待原料1a完全反應(yīng)，旋干溶劑即得化合物1b。1HNMR(CDCl?)2.02-2.03(m,1H),2.19-2.21(m,1H),3.71(s,6H),3.86-3.87(m,2H),6.97第二步：將化合物1b(1equiv),鈀碳(10%),THF加入反應(yīng)瓶中，氫氣球置換三20旋干濾液即得化合物1c。HNMR(CDCl?)1.15-1.26(m,3H),1.53-1.56(m,1H),1.76-1.78第三步：將化合物1c(560mg,1.0eq.),四氫呋喃(6ml),水(2ml),甲醇(2ml),加2M鹽酸調(diào)節(jié)pH至5,旋干。加甲醇浸泡，過硅藻土墊，所得液體旋干即得化合物251d。H-NMR(d6-DMSO)0.98-1.02(m,2H),1.27-1.30(m,1第四步：將化合物1d,三氟乙酸酐加入到封管中，65℃條件下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成WO2024/109922后，將反應(yīng)液旋干即得化合物1e。LC-MS:ESI[M+H]?=165.1。第五步：將化合物1e(7.7g),冰醋酸(70ml),水(35ml)加到反應(yīng)瓶中，而后在攪拌狀態(tài)下加入水合肼(5.0eq.),100℃下反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液旋干得粗品。粗品用叔丁基甲基醚打漿即得化合物1f。LC-MS:ESI[M+H]?=179.1。5第六步：將化合物1f(2.5g),三氯氧磷(15ml)加入反應(yīng)瓶中，氮氣球置換三次，100℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液滴加到50ml室溫水中，加固體碳酸鉀調(diào)節(jié)pH至7。用EA萃取三次，合并有機相，干燥，過濾，干法上樣，柱層析即得化合物1g。無水甲苯(5ml)加入反應(yīng)管中，氮氣球置換三次，110℃反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，將反第八步：將化合物1h(29mg,1.0eq.),[2-羥基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(CAS:1072951-50-8)(1.5eq.),Pd(dppf)Cl?(0.1eq.)15脫氧水(0.2ml)加入反應(yīng)管中，氮氣球置換三次，100℃反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液過硅藻土墊，濃縮，用制備TLC分離即得目標(biāo)產(chǎn)物1。1HNMR(CDCl?)1.20(m,2H),1.32(m,3H),1.53(m,1H),1.60-1.68(m,3H),2.24-1.97(m,4H),2.48(m,(m,1H),3.74(m,1H),3.80(s,1H),4.66(m,1H),7.09(d,J=8.2Hz,1H)7.29-7.23(m,2H),δ基)-5-(三氟甲基)苯酚(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=433.2。'HNMR(400MHz,25Chloroform-d)δ7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H)(s,1H),4.57-4.36(m,1H),3.94-3.77(m,1H),3.42(d,J=5.2Hz,1H),2.68(m,2H),2.61-2.35(m,2H),2.32-2.03(m,3H),1.99-1.81(m,1H),1.81-1.73(m,2H)4H),1.51-1.38(m,1H),1.36-1.20(m,2H),1.10(q,J=7.1Hz,3H)。實施例3:2-(4-(((R)-1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰WO2024/109922苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚2-(4-(((R)-1-(環(huán)丙基甲基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=459.2。HNMR5(400MHz,Chloroform-d)δ7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=1H),5.31(m,1H),4.54(d,J=11.8Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),3.50(s,1H),3.07-2.74(m,2H),2.62(m,1H),2.33(m,3H),2.25-2.06(m,2H),1.93(m,2H),1.841.64(m,3H),1.51-1.38(m,1H),1.36-1.22(m,2H),0.91(m,1H),0.56(t,J=7.310實施例4:2-(4-(((R)-1-環(huán)丁基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚2-(4-(((R)-1-環(huán)丁基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=459.2。HNMR(400MHz,15Chloroform-d)δ7.66(d,J=8.3Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.15(dd,J=8.4,1H),5.26(s,1H),3.89(s,1H),3.55-3.32(m,1H),2.77(p,J=7.62H),2.45-2.30(m,1H),2.28-2.09(m,2H),2.09-1.99(m,3H),1.99-1.50(實施例5:2-(4-(((R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲20基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚2-(4-(((R)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯WO2024/109922PCT/CN2023/133933二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=461.2。HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45-7.32(m,2H),7.20-7.11(m,1H),5.41(s,1H),4.74-4.66(m,3H),4.59(t,J=6.2Hz,1H),4.54(s,1H),3.60-3.51(m,2H),3.11(t,J=2.6Hz,1H),2.58(d,J=13.7Hz,2H),2.44(d,J=11.0Hz,1H),2.07(d,J=20.0Hz,5H),2.025-1.82(m,4H),1.82-1.60(m,2H),1.55-1.35(m,4H),1.34-1.20(m,2H)。-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚10-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=445.2。-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚Chloroform-d)δ7.65(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),7.33(s,1H),7.16(d,J=8.2,1H),4.38(dd,J=16.6,6.7Hz,1H),4.07-3.94(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.58-3.45(m,1H),3.44-3.28(br,1H),2.30-2.06(m,4H),1.89-1.70(m,3H),1.68-1.51(m,3H),20實施例8:2-(4-(((1s,3s)-3-羥基-3-甲基環(huán)丁基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=406.2。HNMRWO2024/109922(400MHz,Chloroform-d)δ7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=1.9HHz,1H),4.70(s,1H),4.26(h,J=7.6Hz,1H),3.80(d,J=3.8Hz,1H),3.32(J=9.9Hz,2H),2.21-1.97(m,4H),1.70(d,J=9.4Hz,2H),1.55(d,J=9.3(s,3H),1.35(d,J=6.7Hz,1H),1.21(d,J=17.6Hz,3H)。5實施例9:5-環(huán)丙基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)苯酚5-環(huán)丙基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=391.2。10實施例10:3-甲基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚3-甲基-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=433.2。15實施例11:5-氯-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)苯酚5-氯-2-(4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=385.2。20實施例12:4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)-N-((R)-1-甲基哌啶-3-基)-5,6,7,8-四氫-5,8-WO2024/109922-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=447.2。實施例14:2-(4-(((R)-1-(2-羥乙基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=449.2。實施例15:2-((3R)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)氨基)哌啶-1-基)乙腈2-((3R)-3-((4-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫(400MHz,Chloroform-d)δ7.66(d,J=8.2Hz,1H),7.33(d,J=1.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),4.79(s,1H),4.63-4.43(m,1H),3.90(d,J=3.8Hz,1H),3.58(dd,J=5.6,202.8Hz,2H),3.39(d,J=3.5Hz,1H),2.97(m,1H),2.78-2.47(m,3H),2.29-2.08(m,2H),1.93-1.68(m,5H),1.68-1.57(m,1H),1實施例16:2-(4-(((3R)-1-(四氫呋喃-3-基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲WO2024/109922基鄰苯二甲酸-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚二甲酸-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=475.2。5實施例17:2-(4-(((R)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=477.2?；?-5-(三氟甲基)苯酚第一步：將化合物1a(30g,375mmol)和化合物18a(50g,352mmol)溶于超干THF(250mL)中，反應(yīng)液加熱至60℃反應(yīng)12小時。反應(yīng)完全后，濃縮反應(yīng)液除去溶劑，殘第二步：將化合物18b(61g,274mmol)溶于EA(610.0mL)中，加入Pd/C(6.04g),室溫下氫氣氛中反應(yīng)1.5小時。反應(yīng)完全后，硅藻土過濾，濾液濃縮后得化合物18c20第三步：將化合物18c(63g,281mmol)溶于MeOH(500mL)中，加入NaOHWO2024/109922水溶液(10%,170mL),60℃反應(yīng)8小時。反應(yīng)完全后，除去MeOH,以鹽酸調(diào)pH到1,用EtOAc(300mLX3)萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮后得到化合物18d(43g,白色固第四步：將化合物18d(43g,218mmol)與醋酸酐(232mL)混合，100℃反應(yīng)4小時。5反應(yīng)完全后，冷至室溫，濃縮反應(yīng)液后得到化合物18e(37g,白色固體)。第五步：將化合物18e(37g,188mmol),乙酸鈉(22.8g,282mmol)與水合肼(14g,282mmol)混合于乙酸/水溶液中(500mL,50%),100℃反應(yīng)16小時。反應(yīng)完全后，冷至室溫，過濾得到白色固體，經(jīng)過水、MTBE洗滌后，干燥得到化合物18f(34g)。第六步：將化合物18f(34g,176mmol)與POCl?(190mL)混合，110℃反應(yīng)12小時。反應(yīng)完全后，冷至室溫，濃縮反應(yīng)液后得到粗品，打漿得到化合物18g(25.5g,白色固體)。MS/ESI[M+H]?=230.1。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.38-31.92-1.84(m,4H),1.35-1.27(m,4H).DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.13(m,2H),6.13(d,J=7.8Hz,1H),4.33-4.11(m,1H),3.38(s,1H),3.07-2.96(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.21(s,3H),1.96-1.82(m,3H),1.81-1.62(m,5H),1.57(q,J=12.1Hz,1H),1.45-1.32(m,1H),1實施例19:2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-乙基鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚Chloroform-d)δ7.39-7.31(m,2H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),4.52(d,J=6.4Hz,1H),4.07-3.91(m,1H),3.56-3.42(m,2H),3.09-2.97(m,1H),2.15(t,J=12.8Hz,2H),1.96-1.82(m,4H),1.82-1.71(m,3H),1實施例20:2-(9-甲基-4-(((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-二氨基酞WO2024/109922PCT/CN2023/133933嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=434.2。酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=474.2。嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=448.2。15實施例23:2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基)氨基)-9-甲基-5,6,7,8-四氫-5,8-二氨基酞嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚基)-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=435.2。WO2024/109922PCT/CN2023/133933基)-5-(三氟甲基)苯酚5(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=421.2?；?-5-(三氟甲基)苯酚10(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=435.2。實施例26:2-(4-(((R)-1-環(huán)丁基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-環(huán)氧鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚15-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=461.2。實施例27:2-(4-(((1R,2R)-2-羥基環(huán)己基)氨基)-5,6,7,8-四氫-5,8-環(huán)氧鄰苯二甲嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯酚-5-(三氟甲基)苯酚的制備方法參考實施例1。MS/ESI[M+H]?=422.2。實施例28:5-(4-((((R)-1-甲基哌啶-3-基)氨基)-5,6,7-8-四氫-5,8-甲基鄰苯二甲嗪-1-基)苯并噻吩-4-醇5第一步：將CuBr?(146.5g,656mmol)加入到EtOAc(250mL)中，80℃攪拌10分鐘。然后將化合物28a(25.0g,164mmol)溶于氯仿(250mL)中再加入到上述懸浮液中，80℃回流反應(yīng)過夜。反應(yīng)完全后減壓濃縮，殘余物用EtOAc(500mL)打漿0.5h,過濾，濾液MS/ESI[M+H]=309.0,311.0,10第二步：將化合物28b(45.0g,145mmol)和Li?CO?(26.8g,363mmol)加入到DMF(450mL)中，100℃攪拌6h。反應(yīng)完全后過濾，濾液用鹽酸水溶液(900mL,0.5N)處理，EtOAc(400mL×2)萃取，有機相再用水(300mL×2)洗滌，無水Na?SO?干燥，過15第三步：將化合物28c(15.0g,65.5mmol)和K?CO?(18.1g,131mmol)加入到MeCN(150mL)中，然后加入Me?SO?(9.9g,78.6mmol),氮氣保護下60℃攪拌過夜。反應(yīng)降溫至室溫，過濾，向濾液中加入硅膠(30g),然后減壓濃縮至干，用柱層析分離(PE:EtOAc=10:1)得到目標(biāo)化合物28d(13.7g,56.4mmol,白色固體，產(chǎn)率86%),HNMR(400MHz,CDCl?)δ7.51-7.46(m,2H),7.45-7.42(m,2H),4.00(s,3H)。20第四步：將化合物28d(13.7g,56.4mmol),雙聯(lián)頻哪醇硼酸酯(17.2g,67.7mmol),氣保護下90℃反應(yīng)12h。反應(yīng)后過濾，濾液中加入30g硅膠，減壓濃縮旋干，用柱層析分離(PE:EtOAc=30:1)得到目標(biāo)化合物28e(7.6g,26.2mmol,無色固體，產(chǎn)率46%),HNMR(400MHz,CDCl?)δ7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,25J=5.6Hz,1H),7.35(d,J=5.2Hz,1H),4.00(s,3H),1.39(s,12H)。5第五步：將化合物1h(29mg,1.0eq.),28e(1.5eq.),Pd(dppf)Cl?(0.1eq.),碳酸銫(3.0eq.),二氧六環(huán)(2ml),脫氧水(0.2ml)加入反應(yīng)管中，氮氣球置換三次，100℃反應(yīng)12h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液過硅藻土墊，濃縮，用制備TLC分離即得目標(biāo)產(chǎn)物28f。第六步：將上一步所得化合物2