全球胰島素治療普遍面臨起始延遲、依從性差及方案復(fù)雜等挑戰(zhàn)?；A(chǔ)胰島素周制劑依柯胰島素的問(wèn)世，將注射頻率降至每周一次，在確保療效和安全性的同時(shí)，顯著減輕患者負(fù)擔(dān)。目前，依柯胰島素已獲歐盟以及澳大利亞、巴西、加拿大、中國(guó)、日本和韓國(guó)等多國(guó)批準(zhǔn)用于2型糖尿病(T2DM)治療1。值得關(guān)注的是，中國(guó)T2DM患者中使用該藥的人群規(guī)模遠(yuǎn)超上述其他國(guó)家，臨床經(jīng)驗(yàn)更為豐富，中國(guó)的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)將為全球依柯胰島素的應(yīng)用提供重要借鑒。今年8月，依柯胰島素的全球指導(dǎo)建議1率先發(fā)布。時(shí)隔1個(gè)月，由中國(guó)專(zhuān)家組結(jié)合循證證據(jù)與本土大量臨床經(jīng)驗(yàn)編寫(xiě)的《基礎(chǔ)胰島素周制劑依柯胰島素治療2型糖尿病臨床應(yīng)用專(zhuān)家指導(dǎo)建議 (2025版)》(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“中國(guó)指導(dǎo)建議”),近日正式發(fā)表在《中華糖尿病雜志》[2]。相較于全球指導(dǎo)建議，中國(guó)指導(dǎo)建議更精煉，臨床操作性更強(qiáng)，既體現(xiàn)基于中國(guó)患者特點(diǎn)的個(gè)體化治療策略，也標(biāo)志著我國(guó)在糖尿病創(chuàng)新治療規(guī)范化領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，為該創(chuàng)新藥物的規(guī)范合理應(yīng)用提供了權(quán)威依據(jù)。本文梳理其核心要點(diǎn)，以助力臨床實(shí)踐。一、破局之匙：周制劑破解胰島素治療困境我國(guó)糖尿病血糖達(dá)標(biāo)率仍偏低，胰島素治療雖效果顯著,但存在起始延遲、劑量調(diào)整不足及患者依從性差等諸多問(wèn)題，臨床上存在未被滿(mǎn)足的治療需求。依柯胰島素的出現(xiàn)，將注射頻率降至每周一次，在保持與傳統(tǒng)日制劑安全性相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)，表現(xiàn)出更優(yōu)或相當(dāng)?shù)寞熜?，且顯著提升治療便捷性，為胰島素的及時(shí)起始與長(zhǎng)期維持提供了更優(yōu)選擇。依柯胰島素作為首個(gè)基礎(chǔ)胰島素周制劑，已在中國(guó)獲批上市，并被《中國(guó)糖尿病防治指南(2024版)》[3推薦用于臨床。此次發(fā)布的中國(guó)指導(dǎo)建議系統(tǒng)構(gòu)建了胰島素周制劑的臨床應(yīng)用規(guī)范，為中國(guó)乃至全球提供了標(biāo)準(zhǔn)化的解決方案。二、長(zhǎng)效基石：依柯胰島素的獨(dú)特機(jī)制與藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)依柯胰島素的突破性源于其獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)：通過(guò)去除人胰島素B30位蘇氨酸，并在B29位賴(lài)氨酸上通過(guò)“連接子-間隔子”連接20碳脂肪酸側(cè)鏈，使其可逆結(jié)合白蛋白，在循環(huán)中形成儲(chǔ)庫(kù)以實(shí)現(xiàn)緩釋。此外，三處氨基酸替換(A14位酪氨酸→谷氨酸、B16位酪氨酸→組氨酸、B25位苯丙氨酸→組氨酸)進(jìn)一步延緩受體介導(dǎo)的清除，增強(qiáng)穩(wěn)定性并減少酶降解(圖1)[4,51。依柯胰島素通過(guò)強(qiáng)效且可逆地結(jié)合白蛋白在循環(huán)中形成儲(chǔ)庫(kù)，所有在儲(chǔ)庫(kù)中與白蛋白結(jié)合的依柯胰島素?zé)o活性，僅少量釋放到循環(huán)中的游離依柯胰島素有活性，能夠與受體結(jié)合激活信號(hào)通路，發(fā)揮降糖作用。依柯胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)血藥濃度為白蛋白結(jié)合藥物與游離藥物的總和，只有游離藥物具有降糖作用；依柯胰島素的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)(如葡萄糖輸注率)更能反映游離藥物的圖1.依柯胰島素的分子結(jié)構(gòu)示意圖基于上述結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，依柯胰島素展現(xiàn)出優(yōu)異的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)特性：其半衰期長(zhǎng)達(dá)196小時(shí)，支持每周一次給藥，并在2～4周內(nèi)達(dá)到臨床穩(wěn)態(tài)6,藥效學(xué)證實(shí)其降糖療效在一周內(nèi)分布均勻5,71。值得注意的是，其療效不受肝腎功能、注射部位或血清白蛋白濃度的影響，且低血糖風(fēng)險(xiǎn)與現(xiàn)有的基礎(chǔ)胰島素日制劑相當(dāng)8-101,為廣泛人群應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。三、循證支持：依柯胰島素的降糖療效與安全性依柯胰島素在全球范圍內(nèi)開(kāi)展的3a期系列臨床研究ONWARDS1～5結(jié)果表明，在2型糖尿病(T2DM)患者中，與基礎(chǔ)胰島素日制劑相比，其HbA?c降幅顯著更優(yōu)或相似，低血糖發(fā)生率相似無(wú)論作為口服降糖藥控制不佳者的起始治療，還是基礎(chǔ)胰島素日制劑(甘精胰島素U100/U300、德谷胰島素)聯(lián)合口服降糖藥方案的轉(zhuǎn)換治療，依柯胰島素均能顯著降低HbA1c(降幅0.93%~1.68%),且在ONWARDS1、2、3、5研究中均優(yōu)效于基礎(chǔ)胰島素日制劑(表1)[11-13,15]。依柯胰島素的低血糖發(fā)生率和體重變化與基礎(chǔ)胰島素日制劑相當(dāng)(表1)[11-15],且不增加體力活動(dòng)相關(guān)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)[16]。持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)(CGM)數(shù)據(jù)顯示，依柯胰島素治療的葡萄糖目標(biāo)范圍內(nèi)時(shí)間(TIR)在既往未使用胰島素的T2DM患者中 (ONWARDS1)顯著優(yōu)于基礎(chǔ)胰島素日制劑[17],在既往已使用胰島素患者中(ONWARDS2和4)與基礎(chǔ)胰島素日制劑相當(dāng)[18](圖2);且在ONWARDS9中，起始治療2周內(nèi)TIR即穩(wěn)步升高、葡萄糖高于目標(biāo)范圍時(shí)間(TAR)穩(wěn)步下降，隨后達(dá)到并維持目標(biāo)水平，葡萄糖低于目標(biāo)范圍時(shí)間(TBR)始終保持在安全范圍內(nèi)(圖3),整個(gè)研究期間大多數(shù)患者血糖變異系數(shù) (CV%)達(dá)到目標(biāo)(CV%≤36%),第22~26周時(shí)達(dá)標(biāo)比例為92%,提示依柯胰島素能夠平穩(wěn)控糖[19]。時(shí)間占比(%)終點(diǎn)評(píng)估(周)ETR或ETDTIR3.9-10mmol/L和TAR>10mmol/L63.1%TIR3.9-10mmoVL,TBR<3.0mmoTIR3.9-10mmol/L,TBR<3.0mTARTIR3.9-10mmoVL,TBR<3.0mmo·相阿差異料有吹計(jì)學(xué)義，儲(chǔ)同嘉較日墻拼島素100更擾ETR,估計(jì)治療比o圖3.ONWARDS9:從基線(xiàn)至第22~26周，不同治療時(shí)段患者CGM指標(biāo)的變化醫(yī)師調(diào)查和患者報(bào)告結(jié)局均顯示治療滿(mǎn)意度和依從性顯著提高，93.7%的患者更傾向選擇該周制劑，而傾向選擇日制劑者僅占3.9%(圖4)。該偏好主要?dú)w因于周制劑注射頻次減少、操作32330動(dòng)動(dòng)00終點(diǎn)評(píng)估(周)已使用膚島素的T2DM博谷脾忘素喊日描素100U300.DT5Q,被你泊療共總度跳直問(wèn)卷：TRIM-D.被燒治療相圖4.依柯胰島素較基礎(chǔ)胰島素日制劑顯著提高T2DM患者的治療滿(mǎn)意度與依從性不同亞組結(jié)果一致依柯胰島素的療效和安全性在各年齡段、種族亞組中表現(xiàn)一致[21],且不受胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)或鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2i)等背景用藥影響[22]。ONWARDS3研究入組的588例T2DM患者中有145例來(lái)自中國(guó)，占比最高，其事后分析證實(shí)，依柯胰島素在中國(guó)亞組人群中的療效和安全性與全球人群一致[23],這一結(jié)果為中國(guó)臨床實(shí)踐中應(yīng)用依柯胰島素提供了堅(jiān)實(shí)的循證依據(jù)。依柯胰島的適用人群與給藥方案依柯胰島素適用于需要使用基礎(chǔ)胰島素治療的成人T2DM:患者在生活方式干預(yù)基礎(chǔ)上，經(jīng)口服降糖藥治療3個(gè)月HbA1c仍未達(dá)標(biāo)時(shí)，可考慮起始聯(lián)用依柯胰島素。已使用基礎(chǔ)胰島素日制劑治療，空腹血糖已達(dá)標(biāo)、有減少注射次數(shù)需求者，或空腹血糖不達(dá)標(biāo)者，可考慮將基礎(chǔ)胰島素日制劑轉(zhuǎn)換為依柯胰島素并進(jìn)一步調(diào)整劑量。制定給藥方案口服降糖藥控制不佳者起始治療：起始依柯胰島素治療推薦70U每周1次(相當(dāng)于日制劑10U每日1次),也可參照基礎(chǔ)胰者考慮0.2~0.3U/kg/日，體重指數(shù)≥25kg/m2者可考慮0.3U/kg/日起始。周制劑依柯胰島素所需劑量可按“基礎(chǔ)胰島素日制劑劑量×7”計(jì)算，亦可根據(jù)患者個(gè)體化情況(如低血糖風(fēng)險(xiǎn)、當(dāng)前血糖與控制目標(biāo)間差值)調(diào)整起始劑量。劑量調(diào)整方面，第2周起根據(jù)早餐前自我血糖監(jiān)測(cè)(SMBG)值或持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè) (CGM)值(當(dāng)日及前2日共3次)調(diào)整劑量：若高于目標(biāo)范圍(4.4~7.2mmol/L)則增加20U,低于目標(biāo)范圍則減少20U;若3次血糖值均在目標(biāo)范圍下限之上，則依據(jù)3次平均值調(diào)整；若任1次低于目標(biāo)范圍下限，則基于最低值調(diào)整。隨后每周進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整，直至血糖達(dá)標(biāo)。基礎(chǔ)胰島素日制劑控制不佳者轉(zhuǎn)換治療：若空腹血糖已達(dá)標(biāo)且需減少注射次數(shù)，推薦將每日基礎(chǔ)胰島素總劑量×7作為轉(zhuǎn)換后的依柯胰島素周劑量；若空腹血糖未達(dá)標(biāo)，則第1周轉(zhuǎn)換時(shí)(日總劑量×7)需在首劑一次性增加50%額外劑量，以加速達(dá)標(biāo)且不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)?；蚩筛鶕?jù)個(gè)體情況(如低血糖風(fēng)險(xiǎn)、當(dāng)前血糖與控制目標(biāo)間差值)調(diào)整轉(zhuǎn)換劑量。劑量調(diào)整方面，若第1周未給予一次性額外劑量，則從第2周開(kāi)始調(diào)整劑量；若第1周已給予50%額外劑量，則第2周無(wú)需追加，從第3周開(kāi)始調(diào)整。劑量調(diào)整方法同上。血糖監(jiān)測(cè)策略CGM能提供更全面的血糖信息，尤其適用于血糖波動(dòng)大、發(fā)生無(wú)法解釋的高血糖或反復(fù)低血糖的患者。起始或轉(zhuǎn)換至依柯胰島在避免低血糖前提下調(diào)整劑量。聯(lián)合口服降糖藥者，建議每周監(jiān)測(cè)空腹或餐后2h血糖2～4次；聯(lián)合餐時(shí)胰島素者，應(yīng)加強(qiáng)餐后2h血糖監(jiān)測(cè)(血糖穩(wěn)定后可酌情減少頻次)。出現(xiàn)低血糖癥狀或劇烈運(yùn)動(dòng)前后，也需及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖。聯(lián)合用藥建議依柯胰島素可與口服降糖藥、GLP-1RA或餐時(shí)胰島素聯(lián)用。已使用依柯胰島素但HbA1c仍未達(dá)標(biāo)者，可根據(jù)血糖水平、并發(fā)癥及合并癥情況聯(lián)合其他降糖藥。聯(lián)用磺脲類(lèi)藥物時(shí)需警惕低血糖風(fēng)險(xiǎn)；聯(lián)用GLP-1RA或SGLT2i可減少胰島素用量，降低體重增加或低血糖風(fēng)險(xiǎn)。五、特殊人群使用要點(diǎn)老年患者：感知和耐受低血糖能力差，需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。藥代動(dòng)力學(xué)顯示其暴露量與年輕成人無(wú)臨床顯著差異研究顯示安全性譜與一般人群一致。肝腎功能損害患者：需加強(qiáng)血糖監(jiān)測(cè)。藥代動(dòng)力學(xué)顯示暴露量與1～5事后分析顯示在不同程度腎損害T2DM患者中，依柯胰島素療效和低血糖發(fā)生率與基礎(chǔ)胰島素日制劑相似[24]。住院患者：ONWARDS1～5事后分析顯示，在接受依柯胰島素治療期間因手術(shù)等原因入院的T2DM患者中，大多數(shù)患者未停用依柯胰島素且劑量穩(wěn)定，住院前后、住院期間依柯胰島素的使用與基礎(chǔ)胰島素日制劑類(lèi)似[25]。目前依柯胰島素在中國(guó)未獲批用于1型糖尿病及<18歲人群，缺六、安全性及操作問(wèn)題應(yīng)對(duì)低血糖處理：依柯胰島素低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及持續(xù)時(shí)間與基礎(chǔ)胰島素日制劑相似[9-13,15,16]。若發(fā)生低血糖，其處理原則與其他胰島素相同。與基礎(chǔ)胰島素日制劑類(lèi)似，依柯胰島素的長(zhǎng)效作用可能延緩低血糖恢復(fù)，故建議事件發(fā)生后持續(xù)監(jiān)測(cè)血糖至恢復(fù)。遺漏注射：依柯胰島素如漏用≤3天，立即補(bǔ)注，后續(xù)按原計(jì)劃日給藥；如漏用>3天，補(bǔ)注后新的給藥日改為補(bǔ)注日+7天(固定為每周同一天)。均需監(jiān)測(cè)空腹血糖。過(guò)量注射：依柯胰島素因白蛋白結(jié)合儲(chǔ)庫(kù)的緩沖作用，過(guò)量時(shí)藥效不立即顯現(xiàn)，切勿依據(jù)半衰期計(jì)算下次注射時(shí)間和劑量，應(yīng)持續(xù)密切監(jiān)測(cè)血糖，根據(jù)血糖控制情況進(jìn)行判斷。七、結(jié)語(yǔ)：依柯胰島素作為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的基礎(chǔ)胰島素周制劑，通過(guò)每周一次注射實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效平穩(wěn)控糖，為改善胰島素治療依從性提供了突破性解決方案。該專(zhuān)家建議的發(fā)布，不僅為全球T2DM患者提供更優(yōu)治療選擇，更彰顯我國(guó)在糖尿病創(chuàng)新療法臨床轉(zhuǎn)化中的引領(lǐng)作用。隨著胰島素周制劑研發(fā)的推進(jìn)，糖尿病治療將步入更高效、便捷的新時(shí)代，助力提升整體管理水平。2.《基礎(chǔ)胰島素周制劑依柯胰島素治療2型糖尿病臨床應(yīng)用專(zhuān)家指導(dǎo)建議》專(zhuān)家組.中華糖尿病雜志.2025;17(9):1110-1116.3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2025;17(1):16-139.4.KjeldsenTB,etal.JMedChem.202e002301.6.依柯胰島素中國(guó)說(shuō)明書(shū).7.LiY,etal.JDiabetesInvestig.8.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet.2024;63(6):819-830.9.Plum-M?rschelL,etal.ClinDrugInv10.PieberTR,etal.Diabetologia.2023;66(8):1413-1430.11.RosenstockJ,etal.NEnglJMed.2023;389(4):297-308.13.LingvayI,et14.MathieuC,etal.Lancet.2023;401(10392):16.RiddellMC,et17.BergenstalRM,etal.Lan18.BajajHS,etal.Diabetes20.PolonskyW,etal.DiabetesResClinPract.2024;217:111885.21.Lingv