AbMole綜述丨Alzheimer’sdisease（阿爾茲海默癥）研究用動(dòng)物模型構(gòu)建策略與比較綜述阿爾茨海默癥（Alzheimer’sdisease,AD）作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的核心課題。AD的主要特征是Aβ蛋白沉積、以及Tau蛋白過度磷酸化導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFTs），并破壞神經(jīng)元微管運(yùn)輸。動(dòng)物模型是研究AD、解析其疾病機(jī)制和驗(yàn)證分子靶點(diǎn)的核心工具。主流的動(dòng)物種類以嚙齒類動(dòng)物、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、無(wú)脊椎動(dòng)物為主ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chen</Author><Year>2022</Year><RecNum>796</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>796</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755154224">796</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zhi-YaChen</author><author>YanZhang</author></authors></contributors><titles><title>AnimalmodelsofAlzheimer’sdisease:Applications,evaluation,andperspectives%JZoologicalResearch</title></titles><pages>1026-1040</pages><volume>43</volume><number>6</number><keywords><keyword>Alzheimer’sdisease</keyword><keyword>Animalmodels</keyword><keyword>Neuroinflammation</keyword><keyword>Amyloid-β</keyword><keyword>Tauprotein</keyword></keywords><dates><year>2022</year></dates><urls><related-urls><url>/en/article/id/322ab3f5-f8fe-4fa3-81a5-08a283d47a95</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.24272/j.issn.2095-8137.2022.289</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]；主要的造模方法包括人為誘導(dǎo)造模、轉(zhuǎn)基因造模、衰老造模等技術(shù)。圖SEQ圖\*ARABIC1.用于構(gòu)建AD模型的模式生物ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Chen</Author><Year>2022</Year><RecNum>796</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[1]</style></DisplayText><record><rec-number>796</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755154224">796</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Zhi-YaChen</author><author>YanZhang</author></authors></contributors><titles><title>AnimalmodelsofAlzheimer’sdisease:Applications,evaluation,andperspectives%JZoologicalResearch</title></titles><pages>1026-1040</pages><volume>43</volume><number>6</number><keywords><keyword>Alzheimer’sdisease</keyword><keyword>Animalmodels</keyword><keyword>Neuroinflammation</keyword><keyword>Amyloid-β</keyword><keyword>Tauprotein</keyword></keywords><dates><year>2022</year></dates><urls><related-urls><url>/en/article/id/322ab3f5-f8fe-4fa3-81a5-08a283d47a95</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>10.24272/j.issn.2095-8137.2022.289</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[1]誘導(dǎo)構(gòu)建動(dòng)物Alzheimer’sdisease（AD）模型在阿爾茨海默癥（AD）的研究中，誘導(dǎo)劑誘憑借其操作便捷、可模擬特定病理觸發(fā)因素等優(yōu)勢(shì)，成為AD動(dòng)物造模中的重要手段。此類模型通過外源性施加化學(xué)物質(zhì)、生物分子等誘導(dǎo)劑，定向激活A(yù)D相關(guān)的信號(hào)通路，為解析環(huán)境因素、代謝紊亂與AD之間的關(guān)系提供了獨(dú)特視角。Aβ蛋白注射誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型Aβ蛋白是一種常用的阿爾茨海默癥（AD）動(dòng)物模型造模劑，可用于多種動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物。一般Aβ寡聚體如Aβ1-42（β-Amyloid1-42，AbMole，M1555）、Aβ25-35（β-Amyloid25-35，AbMole，M9071）、Aβ1-40（β-Amyloid1-40，AbMole，M10194）等蛋白，適合構(gòu)建短期急性AD模型；而Aβ纖維則更適合構(gòu)建長(zhǎng)期AD動(dòng)物模型，其對(duì)突觸的破壞能力要小于Aβ1-42肽。在大鼠和小鼠模型中，通常采用腦內(nèi)注射的方式注入Aβ肽或者纖維，分布區(qū)域包括海馬體或皮層等關(guān)鍵腦區(qū)。例如在大鼠海馬體CA1區(qū)域注射Aβ1-42，可誘導(dǎo)認(rèn)知障礙和神經(jīng)細(xì)胞凋亡。在小鼠側(cè)腦室內(nèi)注射Aβ25-35或Aβ1-42，可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降和神經(jīng)炎癥反應(yīng)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>潘瓊</Author><Year>2024</Year><RecNum>791</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[2]</style></DisplayText><record><rec-number>791</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755137758">791</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>潘瓊</author><author>胡馨予</author><author>郭科%J中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）</author></authors></contributors><titles><title>β-淀粉樣蛋白調(diào)控miR-15a激活Bag5在阿爾茨海默病神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的作用</title></titles><pages>1109-1119</pages><volume>49</volume><number>7</number><dates><year>2024</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]。上述模型均能夠模擬AD的部分特征，包括知障礙和神經(jīng)細(xì)胞損傷。Aβ蛋白也可用于非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（如恒河猴）構(gòu)建AD模型。將Aβ1-42注射到獼猴的側(cè)腦室時(shí)，它們會(huì)在多個(gè)區(qū)域擴(kuò)散和積累，并表現(xiàn)出突觸喪失、Tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)膠質(zhì)的激活A(yù)DDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]。圖SEQ圖\*ARABIC2.Aβ蛋白注射后在大鼠額葉皮層中擴(kuò)散和積累ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[3]鏈脲佐菌素（Streptozotocin）誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ，M2082）本身是一種胰島素信號(hào)抑制劑，Streptozotocin通過側(cè)腦室注射可特異性損傷腦內(nèi)胰島素受體（IR），抑制PI3K/Akt通路活性，進(jìn)而導(dǎo)致糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）過度激活，該激酶是Tau蛋白磷酸化的關(guān)鍵調(diào)控因子。研究顯示，STZ模型在注射后4-8周即可檢測(cè)到TauSer396/404磷酸化水平升高，同時(shí)伴隨Aβ清除相關(guān)蛋白（如LRP1）表達(dá)下調(diào)，也有文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)在注射STZ的第2周開始，大鼠的新型物體識(shí)別（NOR）任務(wù)評(píng)分明顯下降，提示AD模型的成功構(gòu)建。圖SEQ圖\*ARABIC3.STZ誘導(dǎo)的AD模型的大鼠的認(rèn)知表現(xiàn)。岡田酸（Okadaicacid，OKA）誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型岡田酸（Okadaicacid，AbMole，M5195）是一種聚醚毒素，可選擇性地抑制絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶1和2A（

PP1/2A）。有證據(jù)表明，PP2A的活性在AD中有所降低，并且這種變化與Tau蛋白的磷酸化有關(guān)ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Sontag</Author><Year>2014</Year><RecNum>785</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[4]</style></DisplayText><record><rec-number>785</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755074014">785</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Sontag,J.M.</author><author>Sontag,E.</author></authors></contributors><auth-address>FacultyofHealthandMedicine,SchoolofBiomedicalSciencesandPharmacy,TheUniversityofNewcastleCallaghan,NSW,Australia.</auth-address><titles><title>Proteinphosphatase2AdysfunctioninAlzheimer'sdisease</title><secondary-title>FrontMolNeurosci</secondary-title><alt-title>Frontiersinmolecularneuroscience</alt-title></titles><periodical><full-title>FrontMolNeurosci</full-title><abbr-1>Frontiersinmolecularneuroscience</abbr-1></periodical><alt-periodical><full-title>FrontMolNeurosci</full-title><abbr-1>Frontiersinmolecularneuroscience</abbr-1></alt-periodical><pages>16</pages><volume>7</volume><edition>2014/03/22</edition><keywords><keyword>Alzheimer’sdisease</keyword><keyword>Lcmt1</keyword><keyword>amyloid</keyword><keyword>methylation</keyword><keyword>phosphorylation</keyword><keyword>proteinphosphatase2A</keyword><keyword>tau</keyword></keywords><dates><year>2014</year></dates><isbn>1662-5099(Print) 1662-5099</isbn><accession-num>24653673</accession-num><urls></urls><custom2>PMC3949405</custom2><electronic-resource-num>10.3389/fnmol.2014.00016</electronic-resource-num><remote-database-provider>NLM</remote-database-provider><language>eng</language></record></Cite></EndNote>[4]。有研究證實(shí)在注射OKA（200ng）后的第15天，在大鼠中觀察到記憶障礙并伴有AD樣變化ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Kamat</Author><Year>2012</Year><RecNum>786</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[5]</style></DisplayText><record><rec-number>786</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755074371">786</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Kamat,PradeepKumar</author><author>Tota,Santoshkumar</author><author>Rai,Shivika</author><author>Swarnkar,Supriya</author><author>Shukla,Rakesh</author><author>Nath,Chandishwar%JLifeSciences</author></authors></contributors><titles><title>Astudyonneuroinflammatorymarkerinbrainareasofokadaicacid(ICV)inducedmemoryimpairedrats</title></titles><pages>713-720</pages><volume>90</volume><number>19-20</number><dates><year>2012</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[5]。另一項(xiàng)研究報(bào)告稱，海馬內(nèi)注射OKA（100ng）12天后，大鼠出現(xiàn)海馬星形膠質(zhì)細(xì)胞增多癥，表現(xiàn)為GFAP表達(dá)增加，氧化應(yīng)激的增多，此外大鼠還表現(xiàn)出空間認(rèn)知障礙ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA的[6]。岡田酸（Okadaicacid）的優(yōu)勢(shì)在于可以快速誘導(dǎo)Tau蛋白的磷酸化，且這種磷酸化位點(diǎn)與真實(shí)AD中的位點(diǎn)高度相似（如Ser202、Thr205）等。該模型因病理進(jìn)程迅速，常用于篩選抑制Tau蛋白磷酸化的小分子化合物。另外，OKA還適用于斑馬魚AD模型的構(gòu)建，岡田酸處理的斑馬魚表現(xiàn)出幾種類似AD的認(rèn)知和行為表現(xiàn)，例如對(duì)驚嚇的習(xí)慣受損ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[7]。值得注意的是，以斑馬魚為模式生物的AD模型在藥物篩選方面具有天然的優(yōu)勢(shì)，待篩選化合物可以添加到水箱中并通過皮膚吸收進(jìn)行全身給藥或輸送到特定部位。已通過斑馬魚模型篩選出了Donepezil（E2020，AbMole，M3601）、Memantine（AbMole，M3326）等潛在的AD抑制劑。圖SEQ圖\*ARABIC4.OKA處理4天和10天的斑馬魚T型迷宮軌跡圖案ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Siddiqui</Author><Year>2023</Year><RecNum>789</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[8]</style></DisplayText><record><rec-number>789</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755136563">789</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Siddiqui,Aisha</author><author>Abidin,SyafiqAsnawiZainal</author><author>Shah,ZahoorA.</author><author>Othman,Iekhsan</author><author>Kumari,Yatinesh</author></authors></contributors><titles><title>Behavioural,genomicsandproteomicapproachtoexamineAlzheimer'sdiseaseinzebrafish</title><secondary-title>ComparativeBiochemistryandPhysiologyPartC:Toxicology&Pharmacology</secondary-title></titles><periodical><full-title>ComparativeBiochemistryandPhysiologyPartC:Toxicology&Pharmacology</full-title></periodical><pages>109636</pages><volume>271</volume><keywords><keyword>Zebrafish</keyword><keyword>Alzheimer'sdiseases</keyword><keyword>Okadaicacid</keyword><keyword>Neurodegeneration</keyword><keyword>Neuroinflammation</keyword></keywords><dates><year>2023</year><pub-dates><date>2023/09/01/</date></pub-dates></dates><isbn>1532-0456</isbn><urls><related-urls><url>/science/article/pii/S1532045623000911</url></related-urls></urls><electronic-resource-num>/10.1016/j.cbpc.2023.109636</electronic-resource-num></record></Cite></EndNote>[8]Poly(I：C)（Polyinosinic:polycytidylic

acid）誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型Poly(I：C)（聚胞苷酸，AbMole，M5062）是一種合成的雙鏈RNA，可誘導(dǎo)先天免疫反應(yīng)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Poly(I:C)（Polyinosinic-polycytidylic

acid）通過模擬病毒感染引發(fā)神經(jīng)炎癥。在Poly(I:C)誘導(dǎo)的模型中，神經(jīng)炎癥通常在給藥后數(shù)周內(nèi)開始，而認(rèn)知障礙和Tau蛋白的過度磷酸化則通常在數(shù)月后出現(xiàn)，這種生理變化非常符合AD的炎癥假說。此外，Poly(I:C)誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥可以導(dǎo)致長(zhǎng)期的認(rèn)知障礙。因此，Poly(I:C)非常適合構(gòu)建遲發(fā)型的長(zhǎng)期AD模型。例如，暴露于Poly(I:C)的大鼠在16個(gè)月后仍表現(xiàn)出空間記憶障礙。Poly(I:C)還可通過腹腔注射引起小鼠的全身性炎癥反應(yīng)，這種炎癥變化被證實(shí)可造成小鼠海馬體中磷酸化Tau蛋白的聚集，并誘發(fā)AD相關(guān)的生理變化和小鼠認(rèn)知障礙ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Bathini</Author><Year>2021</Year><RecNum>793</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>793</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755140509">793</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Bathini,Praveen</author><author>Dupanloup,Isabel</author><author>Zenaro,Elena</author><author>Terrabuio,Eleonora</author><author>Auber,LaviniaAlberi</author></authors></contributors><titles><title>SystemicinflammationcausesmicroglialdysfunctionwithamixedAD-likepathology</title></titles><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]。圖SEQ圖\*ARABIC5.PolyI:C注射后引起小鼠海馬體中磷酸化Tau蛋白的聚集ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Bathini</Author><Year>2021</Year><RecNum>793</RecNum><DisplayText><styleface="superscript">[9]</style></DisplayText><record><rec-number>793</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="f2td9w00a22awteprfrp9vaup9d9zwa9tdfr"timestamp="1755140509">793</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>Bathini,Praveen</author><author>Dupanloup,Isabel</author><author>Zenaro,Elena</author><author>Terrabuio,Eleonora</author><author>Auber,LaviniaAlberi</author></authors></contributors><titles><title>SystemicinflammationcausesmicroglialdysfunctionwithamixedAD-likepathology</title></titles><dates><year>2021</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]秋水仙堿（Colchicine）誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型秋水仙堿（Colchicine，AbMole，M3460）注射也同樣可誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生AD相關(guān)的病理特征，并伴有認(rèn)知障礙和AD樣行為改變。秋水仙堿的作用機(jī)理是破壞微管的穩(wěn)定性，導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，形成神經(jīng)纖維纏結(jié)；并且秋水仙堿可阻斷軸原體轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)海馬體中的顆粒細(xì)胞和苔蘚纖維造成嚴(yán)重?fù)p傷。以Wistar大鼠為例，通過立體定向手術(shù)向腦室內(nèi)注射Colchicine誘導(dǎo)AD，在注射后數(shù)周至數(shù)月內(nèi)均觀察到明顯的AD特征（如大量Aβ斑塊的產(chǎn)生）和認(rèn)知障礙ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]。圖SEQ圖\*ARABIC6.秋水仙堿引起大鼠腦組織中Aβ斑塊的沉積ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[10]D-半乳糖（D-gal，D-Galactose）誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型半乳糖（D-Galactose，AbMole，M9976）是一種天然單糖，通過長(zhǎng)期系統(tǒng)性給藥可誘導(dǎo)動(dòng)物形成類似阿爾茨海默癥（AD）的變化。D-Galactose的核心機(jī)制在于其代謝過程中產(chǎn)生的過量活性氧（ROS）和誘導(dǎo)細(xì)胞衰老。當(dāng)用D-半乳糖（D-gal）處理動(dòng)物時(shí)，半乳糖的代謝中間產(chǎn)物（如半乳糖醛酸）可通過自氧化產(chǎn)生超氧陰離子，同時(shí)抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ和Ⅲ的活性，導(dǎo)致線粒體來(lái)源的ROS大量釋放。過量的ROS可導(dǎo)致淀粉樣前體蛋白（APP）構(gòu)象改變，使其更易被β分泌酶BACE1切割，促進(jìn)Aβ1-42生成。同時(shí)，Tau蛋白的半胱氨酸殘基在被ROS氧化可增強(qiáng)其與GSK-3β的相互作用，加速Tau蛋白的磷酸化。另外一方面，由于D-gal的水平升高，動(dòng)物體內(nèi)半乳糖激酶（GALK）的催化能力飽和，導(dǎo)致大量未代謝的D-半乳糖在細(xì)胞內(nèi)蓄積。這些過剩的半乳糖通過醛糖還原酶轉(zhuǎn)化為半乳糖醇，后者因難以透過細(xì)胞膜而在細(xì)胞內(nèi)累積，導(dǎo)致細(xì)胞代謝紊亂、衰老和死亡。因此，D-半乳糖（D-gal）是研究氧化應(yīng)激與衰老/神經(jīng)退行性病變之間關(guān)聯(lián)的經(jīng)典工具。在小鼠模型中，D-Galactose以450mg/kg/天的劑量皮下注射，在連續(xù)8周的處理后，Y字形迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試表明小鼠的學(xué)習(xí)和空間記憶出現(xiàn)障礙，并且觀察到炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和iNOS

的表達(dá)增加，阿爾茲海默癥的經(jīng)典抑制劑Donepezil（E2020，AbMole，M3601）在該實(shí)驗(yàn)中被用作陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果顯示DON可在一定程度上改善小鼠的生物學(xué)行為ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]。此外，D-半乳糖（D-gal）一般與鋁氯化物（AlCl3）聯(lián)用以快速誘導(dǎo)AD模型。圖SEQ圖\*ARABIC7.D-gal（450mg/kg）誘導(dǎo)小鼠的AD模型ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[11]誘導(dǎo)的動(dòng)物AD模型三氯化鋁（AlCl?）誘導(dǎo)的AD模型是通過使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)期暴露于鋁離子（Al3?）構(gòu)建的經(jīng)典化學(xué)誘導(dǎo)模型，其核心機(jī)制基于鋁的神經(jīng)毒性與AD病理特征的關(guān)聯(lián)性。Al3?可抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶（ChAT）活性，降低腦內(nèi)乙酰膽堿水平，影響突觸傳遞和認(rèn)知功能。另外一方面，Al3?可抑制Tau蛋白磷酸酶（如PP2A）的活性，或激活激酶（如GSK-3β），導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，進(jìn)而形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）樣結(jié)構(gòu)。該模型因操作簡(jiǎn)便、成本較低且能穩(wěn)定模擬AD相關(guān)的部分病理及行為學(xué)改變，在AD的神經(jīng)病理機(jī)制研究中被廣泛應(yīng)用。轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建動(dòng)物AD模型轉(zhuǎn)基因技術(shù)構(gòu)建的阿爾茨海默病（AD）動(dòng)物模型是通過將AD相關(guān)致病基因?qū)雱?dòng)物基因組，使其穩(wěn)定表達(dá)并模擬AD病理特征的模型。AD的形成與多個(gè)基因突變密切相關(guān)，其中家族性AD（FAD）的致病基因已明確。FAD基因包括APP（淀粉樣前體蛋白）基因突變，該突變會(huì)導(dǎo)致Aβ前體蛋白異常切割，產(chǎn)生淀粉樣斑塊；PSEN1（早老素1）或PSEN2（早老素2）突變，該突變會(huì)影響γ-分泌酶活性，進(jìn)一步促進(jìn)Aβ??生成；MAPT（Tau蛋白基因）突變，該基因突變會(huì)導(dǎo)致Tau蛋白過度磷酸化，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）。轉(zhuǎn)基因模型通過顯微注射、病毒載體介導(dǎo)等技術(shù)，將上述突變基因?qū)雽?shí)驗(yàn)動(dòng)物（多為小鼠）的受精卵或胚胎干細(xì)胞，使其在神經(jīng)細(xì)胞中特異性表達(dá)，最終引發(fā)類似AD的病理改變。三、利用衰老構(gòu)建動(dòng)物AD模型衰老是AD最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素，通過模擬或加速動(dòng)物的衰老過程，使其自發(fā)或更易出現(xiàn)AD的特征。這類模型尤其適用于研究衰老與AD的關(guān)系。根據(jù)衰老誘導(dǎo)方式的不同，可分為自然衰老模型和加速衰老模型兩大類。自然衰老模型利用正常動(dòng)物隨年齡增長(zhǎng)自然出現(xiàn)的衰老及AD樣改變，無(wú)需額外干預(yù)。該模型的缺點(diǎn)是一致性差、周期長(zhǎng)。加速衰老模型則通過基因修飾、化學(xué)誘導(dǎo)或環(huán)境干預(yù)等手段加速動(dòng)物衰老，使其在較短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)顯著衰老表型及AD樣病理。SAM（Senescence-AcceleratedMouse）是通過近親繁殖篩選出的自然突變品系，分為快速衰老型（SAMP）和正常衰老對(duì)照型（SAMR）。其中SAMP8是研究AD最常用的亞系。SAMP8小鼠衰老速度是正常小鼠的2-3倍，6月齡即可出現(xiàn)明顯衰老特征。此外，也可以通過基因編輯技術(shù)構(gòu)建端粒酶敲除小鼠加速小鼠衰老?；蛘呤褂们拔乃龅腄-半乳糖（D-gal，AbMole，M9976）、氯化鋁（AlCl?）誘導(dǎo)小鼠的衰老。參考文獻(xiàn)及鳴謝ADDINEN.REFLIST[1]Zhi-YaChen,YanZhang,AnimalmodelsofAlzheimer’sdisease:Applications,evaluation,andperspectives%JZoologicalResearch,43(6)(2022)1026-1040.[2]潘瓊,胡馨予,郭科.中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,β-淀粉樣蛋白調(diào)控miR-15a激活Bag5在阿爾茨海默病神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的作用,49(7)(2024)1109-1119.[3]L.Forny-Germano,N.M.LyraeSilva,A.F.Batista,etal.,Alzheimer'sdisease-likepathologyinducedbyamyloid-βoligomersinnonhumanprimates,TheJournalofneuroscience:theofficialjournaloftheSocietyforNeuroscience34(41)(2014)13629-43.[4]J.M.Sontag,E.Sontag,Proteinphosphatase2Adysfunc