20239一、前 二、基本原 三、非臨床研 五、參考文 本指導(dǎo)原則適用的抗體偶聯(lián)藥物（Antibody-DrugConjugate，ADC）是指通過(guò)連接子將小分子化物偶聯(lián)至靶ADC結(jié)構(gòu)組成包括抗體或抗體片段、連接子和小分子化物。其中，抗體通常選用可被快速釋放活性小分子化物；小分子化物能夠?qū)Π屑?xì)胞產(chǎn)生本指導(dǎo)原則的目的是為理開(kāi)展ADC非臨床研究提供M3等相關(guān)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，描述了上述指導(dǎo)原則未涵蓋ADC創(chuàng)新藥物研發(fā)的一般原則，同時(shí)綜考慮藥物中抗體、連接ADC關(guān)鍵非臨床研究所用受試物應(yīng)能充分代表臨床試用藥方案和劑量遞增計(jì)劃，有助于選擇起始劑量和適的生物標(biāo)志物，或者為臨床聯(lián)用藥提供理性依據(jù)。必要時(shí)應(yīng)ADCADC的體外和體內(nèi)藥理/ADC整體的藥理/藥效作用（ADCC或提供相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。應(yīng)關(guān)注ADC與裸抗體、游離小分子化物或藥理活性代謝物之間的藥理作用差異，以及抗原表ADC分子化物為新的化物，這種情況下，需按照新化物的ADC對(duì)重要系統(tǒng)功信息。安全藥理學(xué)試驗(yàn)可以單獨(dú)進(jìn)行，也可以結(jié)在一般毒物時(shí)，需要單獨(dú)對(duì)小分子化hERG試驗(yàn)評(píng)價(jià)藥物QTADC和/或小分子化物的追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)試驗(yàn)。需要根據(jù)ADC的組成、理化特性、體內(nèi)代謝情況以及對(duì)檢測(cè)靈敏度和線性范圍的要求等因素，選擇和建立適的檢測(cè)白結(jié)，對(duì)藥物代謝酶活性及轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響。驗(yàn)動(dòng)物的血漿和/ADC的體外穩(wěn)定性。在進(jìn)行此項(xiàng)研究時(shí)需根據(jù)ADC的裂解釋放特征，選擇適的檢測(cè)目標(biāo)，如檢測(cè)ADC的變化和/或游離小分子化物的抗體和裸抗體）和游離小分子化物。若ADC的小分子化物或者體內(nèi)裂解后的主要游離小分子化物是新化物，需要對(duì)其血漿蛋白結(jié)、組織分布、代謝、排泄/物質(zhì)平衡、用放射性標(biāo)記的方法來(lái)追蹤小分子化物在體內(nèi)的ADME。一般情況下，ADCADC射標(biāo)記小分子化物對(duì)ADC組織分布特征進(jìn)行評(píng)價(jià)，也可以分別放射標(biāo)記抗體和小分子化物獲得更為全面的組織ADC細(xì)胞，在靶細(xì)胞中裂解釋放小分子化物，將其靶向遞送至雖然通過(guò)靶向性釋放小分子化物實(shí)現(xiàn)了靶組織藥物富集，提高了治療窗，但ADC的主要毒性反應(yīng)特征仍然與所連接的小分子化物毒性特征相似。大部分ADC的毒性反應(yīng)程度比小分子化物直接給藥減弱，但有些ADC可能會(huì)增加抗體靶結(jié)或脫靶結(jié)的組織毒性反應(yīng)ADC雖然增物提前釋放，有些游離小分子化物也可從靶細(xì)胞中快速傷可能導(dǎo)致游離小分子化物進(jìn)入體循環(huán)ADC中的抗體部結(jié)例如由Fc受體介導(dǎo)的細(xì)胞吞噬作用藥物經(jīng)過(guò)分解ADC的毒性作用與抗體、小分子化物、以及連接子的特性密切相關(guān)，隨著抗體、小分子化物、連接子的變換，其毒性反應(yīng)特征ADC非臨床安全性研究相關(guān)動(dòng)物種屬的選擇通常遵循ADC不同于一般抗體藥子化物的毒性風(fēng)險(xiǎn)是否充分暴露。游離小分子化物的毒ADC的給藥實(shí)現(xiàn)。但是，對(duì)于全新的或者毒性特征不明確的游離小分子化物，需要按照創(chuàng)新小分子化物的一般毒性研究原則，獲得其在嚙齒類和非嚙ADC的毒性研究中設(shè)置游離小分子化物給藥組。當(dāng)嚙齒類動(dòng)物為小分子化物的相關(guān)動(dòng)特征，則應(yīng)評(píng)估小分子化物的毒性暴露是否充分，必要時(shí)應(yīng)考慮采用代謝特征與人更為接近的動(dòng)物種屬對(duì)小分子化物的毒性特征進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于游離小分子化物在人體中ICHM3ICHS9考慮對(duì)其非臨床安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)抗體部分無(wú)靶抗原結(jié)相關(guān)動(dòng)物種屬時(shí)，通常采用具試驗(yàn)種屬不存在抗原表位，整體ADC的毒性研究可在一個(gè)常不是必需的；小分子化物的毒性研究策略見(jiàn)上文所述。用、Fc效應(yīng)，以及靶向釋放小分子化物所帶來(lái)的潛在毒性對(duì)于連接子，一般無(wú)需對(duì)其進(jìn)行單獨(dú)毒性評(píng)價(jià)。通常，非臨床研究樣品中未反應(yīng)的連接子含量需涵蓋臨床試驗(yàn)擬ADC各組成部分對(duì)整體毒性的貢獻(xiàn)。因此，裸抗體的單ADC毒性研DNA直接相互作用，ADC及其抗ADC潛在的遺傳毒性來(lái)自于小分子化物。如果荷載小分子化物為全新化物，化物和/或新的連接子的情況，應(yīng)基于ADC的理化性質(zhì)、裂解特征和裂解物結(jié)構(gòu)等因素評(píng)估確定需開(kāi)展相關(guān)遺傳毒ADC中小分子化物連接子和裸抗體可能對(duì)生殖器官、ADCADC生殖毒性評(píng)價(jià)的研究策略、ICHS5ADC性。如果嚙齒類動(dòng)物和兔均為靶結(jié)相關(guān)動(dòng)物種屬時(shí)，應(yīng)采屬中已經(jīng)確認(rèn)有胚胎致死性或者致畸性。若靶結(jié)動(dòng)物種屬用大鼠或兔開(kāi)展生殖毒性試驗(yàn)，考察游離小分子化物的生ADC中的抗體或小分子化ADCICHS1、ICHS6、ICHS9等ADC對(duì)ADC的免疫原性評(píng)價(jià)有助于對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)、藥效和ADC的非臨床安全性研究ADC的免疫原性分析方法學(xué)開(kāi)發(fā)、可參考ICHS6ICHS8ICHS9等指導(dǎo)原則結(jié)ADC些數(shù)據(jù)評(píng)估后提示有潛在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)受試者采取期）前提供符ICHS10所述原則的光安全性評(píng)估。組織交叉反應(yīng)研究是采用免疫組織化學(xué)技術(shù)進(jìn)行的體外組織結(jié)試驗(yàn)，確定抗體與抗原表位在組織內(nèi)的結(jié)特征。組織交叉反應(yīng)研究可以為靶標(biāo)分布的認(rèn)知提供有用的補(bǔ)充ADC毒理研究應(yīng)伴隨開(kāi)展毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。ADC毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)一般應(yīng)測(cè)定偶聯(lián)抗體、總抗體、游離小分子化ADC毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行理分析，以支持子化物，通常其臨床起始劑量的擬定方法與大多數(shù)全身給行種屬間換算。需要關(guān)注的是，若小分子化物單獨(dú)開(kāi)展了ADCICHM3、ICHS6、ICHS9等341ADC臨床數(shù)據(jù)和獲得的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以支持進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)或者進(jìn)入晚期腫瘤患者的二線或一線治療；3個(gè)月重ADCICHM3ICHS6，非臨床試驗(yàn)的給注釋：本指導(dǎo)原則中荷載小分子化物是指未經(jīng)偶聯(lián)的小分子化物。游離小分子化物是指ADC藥物在機(jī)體能為裂解后帶有連接子或部分連接子的荷載小分子化物。.....ICH.Preclinicalsafetyevaluationofbiotechnology-derivedpharmaceuticals.S6(R1).2011.ICH.Nonclinicalevaluationforanticancerpharmaceuticals.S9.2009.ICH.Guidanceongenotoxicitytestinganddatainterpretationforpharmaceuticalsintendedforhumanuse.S2(R1).2011.ICH.Detectionofreproductiveanddevelopmentaltoxicityforhumanpharmaceuticals.S5(R3).2020.ICH.Safetypharmacologystudiesforhumanpharmaceuticals.S7A.2005.ICH.Thenon-clinicalevaluationofthepotentialfordelayedventricularrepolarization(QTintervalprolongation)byhumanpharmaceuticals.S7B.ICH.GuidanceonNonclinicalSafetyStudiesfortheConductofHumanClinicalTrialsandMarketingAuthorizationforPharmaceuticals.M3(R2).2009.ICH.ImmunotoxicityStudiesforHumanPharmaceuticals.S8.2005.ICH.PhotosafetyEvaluationofpharmaceuticals.S10.ICH.Guidelineontheneedforcarcinogeni