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演講人:日期:細(xì)胞凋亡信號(hào)通路CATALOGUE目錄01基本概念與機(jī)制02內(nèi)在凋亡途徑03外在凋亡途徑04關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子05檢測(cè)技術(shù)與方法06疾病研究關(guān)聯(lián)01基本概念與機(jī)制細(xì)胞凋亡定義與特征細(xì)胞凋亡定義細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡,涉及一系列基因的激活、表達(dá)及調(diào)控等。與壞死區(qū)別細(xì)胞凋亡是一種主動(dòng)過(guò)程,涉及基因調(diào)控,而壞死是被動(dòng)過(guò)程,由外界不利因素導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂和細(xì)胞內(nèi)容物釋放。細(xì)胞凋亡特征細(xì)胞凋亡具有細(xì)胞固縮、核碎裂、凋亡小體形成等特征,同時(shí)伴隨細(xì)胞膜磷脂翻轉(zhuǎn)和DNA斷裂等現(xiàn)象。生理與病理學(xué)意義生理意義細(xì)胞凋亡在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、組織器官發(fā)育、免疫細(xì)胞更新等方面發(fā)揮重要作用。病理學(xué)意義細(xì)胞凋亡異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),如腫瘤、自身免疫性疾病、神經(jīng)退行性疾病等。凋亡調(diào)節(jié)失衡細(xì)胞凋亡的過(guò)度或不足都可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生,如凋亡不足可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,凋亡過(guò)度則可能引起組織損傷。主要信號(hào)通路分類線粒體通路死亡受體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路其他通路線粒體通路是細(xì)胞凋亡的主要通路之一,涉及Bcl-2家族蛋白的調(diào)控和細(xì)胞色素c的釋放等。死亡受體通路主要由死亡受體、配體及下游信號(hào)分子組成,通過(guò)激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鈣離子平衡失調(diào)等,通過(guò)激活Caspase-12等分子誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。如MAPK通路、PI3K/Akt通路等,這些通路在細(xì)胞凋亡中也發(fā)揮重要作用,并與上述通路存在交互作用。02內(nèi)在凋亡途徑線粒體核心調(diào)控作用線粒體滲透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)的開(kāi)放PTP的開(kāi)放導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性增加,使得線粒體基質(zhì)內(nèi)的凋亡因子如Cyt-C等釋放到細(xì)胞質(zhì)中。Bcl-2蛋白家族的調(diào)控凋亡誘導(dǎo)因子(AIF)的釋放Bcl-2蛋白家族成員能夠直接作用于PTP,通過(guò)調(diào)節(jié)PTP的開(kāi)放和關(guān)閉來(lái)調(diào)控線粒體的凋亡功能。AIF是一種線粒體膜間隙蛋白,當(dāng)線粒體受損時(shí),AIF會(huì)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中,引起DNA斷裂和細(xì)胞凋亡。123Bcl-2蛋白能夠抑制PTP的開(kāi)放,阻止Cyt-C的釋放,從而發(fā)揮抗凋亡作用。Bcl-2蛋白家族功能Bcl-2的抗凋亡作用Bax是Bcl-2蛋白家族的另一個(gè)成員,當(dāng)細(xì)胞受到凋亡信號(hào)刺激時(shí),Bax會(huì)從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到線粒體上,促進(jìn)PTP的開(kāi)放和Cyt-C的釋放。Bax的促凋亡作用BH3-only蛋白是一類只含有BH3結(jié)構(gòu)域的Bcl-2蛋白家族成員,它們能夠與Bcl-2或Bax結(jié)合,抑制Bcl-2的抗凋亡作用或促進(jìn)Bax的促凋亡作用。BH3-only蛋白的促凋亡作用Cyt-C/Apaf-1/caspase級(jí)聯(lián)Cyt-C的釋放當(dāng)線粒體受到凋亡信號(hào)刺激時(shí),Cyt-C會(huì)從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中,與Apaf-1結(jié)合形成凋亡體。Caspase的級(jí)聯(lián)激活激活的caspase-9會(huì)進(jìn)一步激活下游的caspase-3、caspase-6和caspase-7等效應(yīng)caspase,從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。Apaf-1的激活A(yù)paf-1與Cyt-C結(jié)合后會(huì)發(fā)生構(gòu)象變化,暴露出caspase募集結(jié)構(gòu)域(CARD),從而招募并激活caspase-9。03外在凋亡途徑包括TNFR1、TNFR2、Fas等,與相應(yīng)配體結(jié)合后啟動(dòng)凋亡信號(hào)通路。死亡受體激活機(jī)制腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族配體結(jié)合后,受體發(fā)生三聚化并暴露死亡結(jié)構(gòu)域,與下游蛋白相互作用。受體三聚化及死亡結(jié)構(gòu)域形成FLIP、Bcl-2等蛋白可與死亡受體相關(guān)蛋白結(jié)合,抑制凋亡信號(hào)通路。凋亡抑制蛋白的調(diào)控Fas/FADD/caspase-8通路Fas與FasL的結(jié)合Caspase-8的下游效應(yīng)FADD的募集與Caspase-8的激活Fas是死亡受體,F(xiàn)asL是其配體,兩者結(jié)合啟動(dòng)凋亡信號(hào)。Fas與FasL結(jié)合后,F(xiàn)ADD被募集到受體復(fù)合物上,進(jìn)而激活Caspase-8。Caspase-8激活后,通過(guò)切割Bid等蛋白,放大凋亡信號(hào),最終激活Caspase-3等執(zhí)行凋亡的蛋白酶。交叉調(diào)控網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)蛋白質(zhì)修飾與凋亡調(diào)控凋亡信號(hào)與其他信號(hào)通路的交叉NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子在凋亡信號(hào)通路中發(fā)揮重要調(diào)控作用,其活性受多種信號(hào)通路的影響。凋亡信號(hào)通路與MAPK、PI3K/Akt等信號(hào)通路存在交叉調(diào)控,共同決定細(xì)胞命運(yùn)。泛素化、磷酸化等蛋白質(zhì)修飾可調(diào)控凋亡信號(hào)通路中關(guān)鍵蛋白的活性和穩(wěn)定性,進(jìn)而影響凋亡進(jìn)程。123轉(zhuǎn)錄因子與凋亡調(diào)控04關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子Caspase蛋白酶家族Caspase-8和Caspase-9是凋亡信號(hào)通路中的啟動(dòng)子,分別在死亡受體途徑和線粒體途徑中起到關(guān)鍵作用。Caspase-3、Caspase-6和Caspase-7是凋亡信號(hào)通路中的執(zhí)行子,負(fù)責(zé)切割多種細(xì)胞成分,導(dǎo)致細(xì)胞解體。Caspase-1參與炎性細(xì)胞凋亡過(guò)程,通過(guò)激活炎性因子促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Caspase的激活機(jī)制包括自我剪切、構(gòu)象改變等過(guò)程,是凋亡信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。IAPs抑制蛋白作用XIAP抑制Caspase-3、Caspase-7和Caspase-9的活性,從而阻止細(xì)胞凋亡。02040301Survivin作用于紡錘體檢查點(diǎn),確保有絲分裂過(guò)程中染色體正確分離,抑制細(xì)胞凋亡。c-IAP1和c-IAP2通過(guò)泛素化途徑降解Caspase-8等凋亡相關(guān)蛋白,抑制細(xì)胞凋亡。IAPs與腫瘤的關(guān)系IAPs過(guò)度表達(dá)可抑制細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和發(fā)展。p53與生存信號(hào)調(diào)控p53的轉(zhuǎn)錄活性p53與凋亡相關(guān)基因調(diào)控DNA損傷與p53激活p53在腫瘤治療中的應(yīng)用p53是轉(zhuǎn)錄因子,通過(guò)調(diào)控多種靶基因的表達(dá)來(lái)影響細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期和DNA修復(fù)等過(guò)程。DNA損傷時(shí),p53被激活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或進(jìn)入細(xì)胞周期停滯狀態(tài)。p53可上調(diào)Bax、Fas等促凋亡基因的表達(dá),同時(shí)下調(diào)Bcl-2等抗凋亡基因的表達(dá),促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過(guò)激活p53通路,可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,提高腫瘤治療效果。05檢測(cè)技術(shù)與方法形態(tài)學(xué)觀察標(biāo)準(zhǔn)凋亡細(xì)胞形態(tài)變化細(xì)胞膜完整,細(xì)胞體積縮小,核固縮,形成凋亡小體。01細(xì)胞質(zhì)變化細(xì)胞質(zhì)凝縮,細(xì)胞器緊密聚集,核糖體等聚集形成斑塊狀結(jié)構(gòu)。02細(xì)胞核變化細(xì)胞核染色質(zhì)凝聚、邊緣化,并斷裂成塊狀,形成凋亡小體。03DNA片段化檢測(cè)常規(guī)瓊脂糖凝膠電泳凋亡細(xì)胞DNA在電泳時(shí)呈現(xiàn)特征性的梯狀條帶。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞DNA含量,識(shí)別凋亡細(xì)胞群體中DNA含量的亞二倍體峰。熒光原位雜交技術(shù)可在細(xì)胞水平檢測(cè)DNA片段化,提高檢測(cè)敏感性。流式細(xì)胞術(shù)應(yīng)用凋亡相關(guān)蛋白檢測(cè)流式細(xì)胞術(shù)可用于檢測(cè)凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)水平,如Fas、Caspase等。細(xì)胞周期分析流式細(xì)胞術(shù)可同時(shí)分析細(xì)胞周期,了解凋亡細(xì)胞在不同周期中的分布。凋亡細(xì)胞比例分析通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞DNA含量,分析凋亡細(xì)胞所占的比例。06疾病研究關(guān)聯(lián)腫瘤發(fā)生與治療靶點(diǎn)腫瘤發(fā)生機(jī)制細(xì)胞凋亡信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生中起重要作用,通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡,影響腫瘤細(xì)胞的生存和增殖。治療靶點(diǎn)篩選針對(duì)細(xì)胞凋亡信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子和調(diào)控機(jī)制,篩選出潛在的治療靶點(diǎn),為腫瘤治療提供新的思路和方法。耐藥性研究細(xì)胞凋亡信號(hào)通路還參與腫瘤細(xì)胞的耐藥過(guò)程,通過(guò)深入研究其機(jī)制,有助于克服腫瘤耐藥問(wèn)題,提高治療效果。神經(jīng)退行性疾病機(jī)制細(xì)胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病細(xì)胞凋亡信號(hào)通路在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過(guò)程中起著重要作用,如阿爾茨海默病、帕金森病等。神經(jīng)元凋亡機(jī)制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡是神經(jīng)退行性疾病的重要病理特征,深入研究其凋亡機(jī)制有助于揭示疾病的發(fā)病機(jī)理。神經(jīng)保護(hù)策略通過(guò)調(diào)控細(xì)胞凋亡信號(hào)通路,抑制神經(jīng)元細(xì)胞凋亡,從而延緩神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)程,為神經(jīng)保護(hù)策略提供新的思路。針對(duì)細(xì)胞凋亡

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