演講人：日期:細(xì)胞損傷機(jī)制CATALOGUE目錄01細(xì)胞膜損傷02線粒體功能障礙03遺傳物質(zhì)損傷04蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡05細(xì)胞凋亡調(diào)控06損傷修復(fù)機(jī)制01細(xì)胞膜損傷機(jī)械性破壞機(jī)制壓迫性損傷細(xì)胞受到重物或組織壓迫，細(xì)胞膜被擠壓變形，失去正常功能。03快速移動(dòng)的流體或組織塊對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生剪切力，引起膜破裂。02剪切力損傷牽拉性損傷細(xì)胞膜受到外力過(guò)度牽拉，導(dǎo)致膜破裂或結(jié)構(gòu)扭曲。01脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)自由基產(chǎn)生自由基攻擊細(xì)胞膜中的脂質(zhì)，引發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。01脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物過(guò)氧化脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能造成破壞，如丙二醛等。02抗氧化系統(tǒng)失衡細(xì)胞抗氧化能力下降，無(wú)法有效清除自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)加劇。03蛋白質(zhì)交聯(lián)膜蛋白在氧化、還原等條件下發(fā)生交聯(lián)，使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變、功能喪失。膜蛋白變性失活酶解作用某些酶在特定條件下對(duì)膜蛋白進(jìn)行酶解，導(dǎo)致膜蛋白分解、功能喪失。膜蛋白構(gòu)象改變膜蛋白在受到物理、化學(xué)等因素刺激時(shí)，構(gòu)象發(fā)生改變，失去正常功能。02線粒體功能障礙MPTP是線粒體內(nèi)外膜之間的通道，當(dāng)線粒體受到損傷時(shí)，MPTP會(huì)開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性增加，使得線粒體內(nèi)物質(zhì)外流，引發(fā)細(xì)胞凋亡。膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放膜通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）開(kāi)放MPTP開(kāi)放后，線粒體內(nèi)的誘導(dǎo)因子如細(xì)胞色素C等會(huì)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，進(jìn)一步激活凋亡途徑。誘導(dǎo)因子釋放MPTP開(kāi)放還會(huì)導(dǎo)致線粒體內(nèi)鈣離子大量外流，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)一步加劇細(xì)胞損傷。鈣離子超載ATP生成能力下降呼吸鏈?zhǔn)軗p線粒體是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，當(dāng)線粒體受到損傷時(shí)，呼吸鏈的酶活性降低，導(dǎo)致ATP生成減少。氧化應(yīng)激能量代謝障礙線粒體損傷時(shí)，氧自由基產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激水平升高，進(jìn)一步損傷線粒體呼吸鏈，形成惡性循環(huán)。ATP生成不足導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，細(xì)胞無(wú)法維持正常的生理功能，進(jìn)一步加劇細(xì)胞損傷。123促凋亡因子釋放細(xì)胞色素C是線粒體呼吸鏈的重要組成部分，當(dāng)線粒體受到損傷時(shí)，細(xì)胞色素C會(huì)從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活凋亡途徑。細(xì)胞色素C釋放凋亡誘導(dǎo)因子釋放凋亡信號(hào)通路激活線粒體損傷還會(huì)釋放其他凋亡誘導(dǎo)因子，如凋亡蛋白酶激活因子等，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。線粒體損傷引起的促凋亡因子釋放會(huì)激活凋亡信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。03遺傳物質(zhì)損傷DNA單鏈上的堿基損傷或缺失，常由氧化應(yīng)激、堿基類似物等因素引起。單鏈斷裂DNA雙鏈同時(shí)斷裂，是細(xì)胞損傷中最為嚴(yán)重的類型，通常由電離輻射、某些化學(xué)物質(zhì)等引起。雙鏈斷裂DNA鏈斷裂類型堿基錯(cuò)配與交聯(lián)堿基交聯(lián)DNA鏈上的兩個(gè)或多個(gè)堿基通過(guò)化學(xué)鍵連接，影響DNA的正常結(jié)構(gòu)和功能，常見(jiàn)于烷化劑作用。堿基錯(cuò)配DNA復(fù)制過(guò)程中，由于堿基配對(duì)錯(cuò)誤導(dǎo)致的遺傳信息改變，如A-T錯(cuò)配、G-C錯(cuò)配等。端?？s短機(jī)制端粒酶作用端粒酶能夠合成并添加到端粒末端，從而延長(zhǎng)端粒長(zhǎng)度，維持細(xì)胞的增殖能力。03細(xì)胞分裂過(guò)程中，端粒逐漸縮短，當(dāng)縮短到一定程度時(shí)，細(xì)胞進(jìn)入衰老或凋亡狀態(tài)。02端粒縮短原因端粒結(jié)構(gòu)特點(diǎn)端粒位于染色體末端，由重復(fù)序列和特定蛋白質(zhì)組成，具有保護(hù)染色體穩(wěn)定的作用。0104蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡錯(cuò)誤折疊蛋白累積蛋白質(zhì)異常折疊細(xì)胞受到不利因素影響時(shí)，蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生錯(cuò)誤折疊，形成異常結(jié)構(gòu)。01蛋白質(zhì)聚集錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)易形成不溶性聚集體，影響細(xì)胞功能。02細(xì)胞凋亡與壞死異常蛋白質(zhì)聚集可引發(fā)細(xì)胞凋亡或壞死，導(dǎo)致組織損傷。03磷酸化修飾異常磷酸化是蛋白質(zhì)翻譯后修飾的重要方式，異常磷酸化會(huì)改變蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能。翻譯后修飾異常糖基化修飾異常糖基化是蛋白質(zhì)的重要修飾方式之一，異常糖基化會(huì)影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和功能。乙酰化修飾異常乙?；揎椩诘鞍踪|(zhì)調(diào)控中起重要作用，異常乙?；瘯?huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失調(diào)。泛素連接異常蛋白酶體是泛素途徑中的關(guān)鍵酶，其功能異常會(huì)影響蛋白質(zhì)的降解速度和效率。蛋白酶體功能異常細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)積累泛素-蛋白酶體途徑異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)積累，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞損傷。泛素是細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白質(zhì)降解途徑，連接異常會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解受阻。泛素-蛋白酶體紊亂05細(xì)胞凋亡調(diào)控內(nèi)在信號(hào)通路激活通過(guò)細(xì)胞膜上的死亡受體與配體結(jié)合，傳遞凋亡信號(hào)，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)。死亡受體通路線粒體釋放細(xì)胞色素C等凋亡因子，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。線粒體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致鈣離子失衡、Caspase-12激活等，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)在死亡受體通路中，Caspase-8/10被激活，進(jìn)而切割并激活下游的Caspase-3/7，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Caspase-8/10激活Caspase-9激活Caspase-3/7的作用在線粒體通路中，細(xì)胞色素C與Apaf-1結(jié)合形成凋亡體，激活Caspase-9，進(jìn)而激活Caspase-3/7。作為凋亡執(zhí)行者，Caspase-3/7負(fù)責(zé)切割多種細(xì)胞底物，導(dǎo)致細(xì)胞解體、DNA斷裂等凋亡特征。Bcl-2蛋白能夠抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C等凋亡因子，從而阻止Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活。Bcl-2家族調(diào)控機(jī)制Bcl-2的抗凋亡作用Bax蛋白能夠與Bcl-2形成異源二聚體，抑制Bcl-2的抗凋亡作用，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Bax的促凋亡作用BH3-only蛋白能夠與Bcl-2或Bax結(jié)合，調(diào)控其活性，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞凋亡的進(jìn)程。BH3-only蛋白的作用06損傷修復(fù)機(jī)制直接修復(fù)包括光修復(fù)和嘧啶二聚體的直接裂解。切除修復(fù)將DNA鏈上受損部分切除，以正常序列為模板進(jìn)行修復(fù)。重組修復(fù)以未受損的DNA鏈為模板，在酶的作用下合成新的DNA片段填補(bǔ)損傷?？鐡p傷合成在DNA聚合酶的作用下，以損傷部位為模板進(jìn)行合成。DNA修復(fù)系統(tǒng)類別自噬溶酶體途徑釋放水解酶到細(xì)胞質(zhì)中，分解受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)。溶酶體膜破裂自噬體被溶酶體吞噬，內(nèi)部成分被分解再利用。自噬體與溶酶體融合將受損的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)包裹在雙層膜結(jié)構(gòu)中，形成自噬體。自噬體形成010302在自噬過(guò)程中，溶酶體酶活性增強(qiáng)，促進(jìn)受損物質(zhì)的消化。溶酶體酶活性增強(qiáng)04膜結(jié)構(gòu)重組能力膜脂流動(dòng)性細(xì)胞膜具有流動(dòng)性，可通過(guò)重新排列和