醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)Bardet-Biedl綜合征診療指南2025版概述疾病別名：性幼稚-肥胖-多趾綜合征。疾病性質(zhì)：罕見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)性纖毛功能障礙疾病，為常染色體隱性遺傳病。致病機(jī)制：由編碼BBS蛋白體（BBSome）、伴侶蛋白和纖毛內(nèi)運(yùn)輸?shù)鞍祝↖FT）的基因變異所致。核心臨床表現(xiàn)：常累及全身多個(gè)臟器，以視網(wǎng)膜色素變性、中心性肥胖、智力障礙、多指/趾、腎臟異常及性腺功能減退為主要特征。臨床現(xiàn)狀：隨著遺傳學(xué)檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，新致病基因不斷被鑒定，但因疾病罕見(jiàn)、臨床認(rèn)識(shí)不足，易出現(xiàn)延遲診斷和漏診。一、病因和流行病病因發(fā)現(xiàn)歷史：1920年及1922年分別由Bardet和Biedl醫(yī)生報(bào)道，曾與Laurence-Moon綜合征合稱“Laurence-Moon-Biedl綜合征”（二者癥狀部分重疊）。遺傳模式：常染色體隱性遺傳，已發(fā)現(xiàn)至少28個(gè)相關(guān)致病基因。發(fā)病核心機(jī)制：纖毛缺陷（主要為原生纖毛結(jié)構(gòu)或功能缺陷），具體涉及：纖毛內(nèi)穩(wěn)態(tài)依賴雙向纖毛內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)（IFT），BBSome與IFT偶聯(lián)，作為銜接子協(xié)助纖毛跨膜信號(hào)蛋白的運(yùn)輸與穩(wěn)態(tài)維持。不同BBS蛋白的功能：BBSome八聚體轉(zhuǎn)運(yùn)子（BBS1、BBS2、BBS4、BBS5、BBS7、BBS9、TTC8/BBS8、BBIP1/BBS18）：負(fù)責(zé)纖毛過(guò)渡區(qū)域的逆向-順向蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。BBS伴侶蛋白復(fù)合物（MKKS/BBS6、BBS10、BBS12）：負(fù)責(zé)BBSome的裝配。BBS3：招募BBSome到達(dá)纖毛。BBS7：對(duì)BBSome進(jìn)入纖毛起負(fù)調(diào)控作用。其他BBS蛋白：在纖毛基部或中心體協(xié)助BBS3募集BBSome。基因變異后果：導(dǎo)致原生纖毛功能障礙，累及多臟器，患者臨床表現(xiàn)差異較大。病因常見(jiàn)致病變異：最常見(jiàn)：編碼BBSome的基因變異。其次：編碼BBSome伴侶蛋白及BBS3的基因變異。單個(gè)基因：BBS1和BBS10突變最常見(jiàn)；我國(guó)以BBS2、BBS7、BBS9、BBS1和BBS10基因變異為主。流行病學(xué)患病率：國(guó)外報(bào)道：總體患病率0.7/10萬(wàn)，出生時(shí)患病率0.5/10萬(wàn)。地域差異：北美和歐洲1/16萬(wàn)，科威特1/1.7萬(wàn)，法羅群島1/3700。中國(guó)：目前尚無(wú)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。二、臨床表現(xiàn)一、主要癥狀1.視網(wǎng)膜色素變性發(fā)生率達(dá)90%～100%，是最重要的表現(xiàn)，嚴(yán)重影響生活。病因：視桿視錐細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良。癥狀進(jìn)展：初始為夜盲，隨后出現(xiàn)視力下降、畏光、周?chē)砸暳适В罱K完全失明。起病與進(jìn)展：平均起病年齡8～9歲，進(jìn)展迅速，約15歲時(shí)完全失明（多發(fā)生在8～43歲）。一、主要癥狀2.肥胖常見(jiàn)特征，出生時(shí)體重多正常，隨年齡增長(zhǎng)患病率逐漸增加，6～11歲達(dá)高峰。發(fā)生率：超過(guò)80%的兒童會(huì)出現(xiàn)肥胖，且持續(xù)至成年。成年期表現(xiàn)：平均體重指數(shù)（BMI）約為35kg/m2。一、主要癥狀3.多指/趾發(fā)生率79%，多為軸后型（尺側(cè)多指/腓骨側(cè)多趾），多趾畸形明顯多于多指。特殊類(lèi)型：BBS17型常為軸中型。一、主要癥狀4.認(rèn)知障礙發(fā)生率約66%，多為輕度或中度。伴隨表現(xiàn)：注意力缺陷、語(yǔ)言欠流利、推理能力差、情緒障礙等。一、主要癥狀性腺發(fā)育不良診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，發(fā)生率約59%，男女均可發(fā)生。男性表現(xiàn)：小陰莖、小睪丸、隱睪、前列腺囊腫、尿道下裂，以及低促性腺激素性性腺發(fā)育不良。女性表現(xiàn)：子宮、輸卵管、卵巢發(fā)育異常，或陰道發(fā)育不全/閉鎖。生育情況：不孕率高，但男女均可能生育，約2.7%女性患者可生育健康后代。一、主要癥狀6.腎臟異常發(fā)生率約52%，表現(xiàn)多樣：泌尿系統(tǒng)畸形：腎積水、腎臟發(fā)育不良、囊性病變、腎缺如、雙腎、馬蹄腎、異位腎等。功能異常：神經(jīng)源性膀胱、腎濃縮功能障礙、慢性腎小球腎炎。嚴(yán)重后果：31%兒童和42%成人存在慢性腎臟疾??；10%兒童患者在中位年齡8.4歲時(shí)確診終末期腎?。˙BS主要死亡原因），需透析或移植治療，腎移植后長(zhǎng)期隨訪效果良好。特殊面容：前額窄、頭大、眼瞼下垂、鼻梁凹陷、人中長(zhǎng)等?？谇缓脱例X異常發(fā)生率50%，表現(xiàn)為牙釉質(zhì)發(fā)育不全、牙列擁擠、牙根短、牙發(fā)育不全/小牙、高腭弓等。神經(jīng)系統(tǒng)異常主要表現(xiàn)：感覺(jué)異常、共濟(jì)失調(diào)、伴肌張力輕度亢進(jìn)的協(xié)調(diào)性差、癲癇發(fā)作、言語(yǔ)異常、行為和精神異常等。二、次要癥狀二、次要癥狀嗅覺(jué)異常：嗅覺(jué)缺失或嗅覺(jué)減退，與嗅覺(jué)纖毛或嗅球缺陷相關(guān)。呼吸道疾?。阂蛏掀だw毛功能異常導(dǎo)致反復(fù)感染。心血管系統(tǒng)疾病發(fā)生率29%，表現(xiàn)為房室間隔缺損、雙側(cè)上腔靜脈、下腔靜脈中斷等；也可出現(xiàn)偏側(cè)性缺陷（如完全性內(nèi)臟異位、無(wú)脾或多脾）。二、次要癥狀消化系統(tǒng)異常：包括胃腸道解剖異常、炎癥性腸病、先天性巨結(jié)腸、乳糜瀉、肝病等。內(nèi)分泌代謝異常包括代謝綜合征、糖代謝異常（胰島素抵抗、空腹血糖受損、2型糖尿病）、高脂血癥（多為高甘油三酯血癥）、亞臨床甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合征。二、次要癥狀皮膚改變：脂溢性皮炎、毛周角化癥、化膿性汗腺炎、黑棘皮征等。骨骼發(fā)育異常：可能合并脊柱側(cè)彎、下肢不等長(zhǎng)、足內(nèi)翻、脛骨內(nèi)翻、關(guān)節(jié)松弛等。三、診斷11.臨床診斷若患者具有典型的臨床表現(xiàn)，則易于臨床診斷。1999年Beales等提出的BBS診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：符合4條主要癥狀或符合3條主要癥狀及2條次要癥狀即可臨床診斷為BBSBBS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要癥狀次要癥狀視網(wǎng)膜色素變性語(yǔ)言發(fā)育落后多指/趾斜視/白內(nèi)障/散光肥胖短指/并指男性性腺發(fā)育不良發(fā)育遲緩學(xué)習(xí)障礙多飲/多尿（腎性尿崩）腎臟異常共濟(jì)失調(diào)/平衡性差輕度痙攣（尤其下肢）糖尿病牙列擁擠/牙發(fā)育不全/牙根小/高腭弓左室肥厚/先天性心臟病肝纖維化缺乏典型臨床特征的患者難以進(jìn)行早期診斷，可行基因檢測(cè)確診。一線檢測(cè)方法是二代測(cè)序，人類(lèi)基因數(shù)據(jù)庫(kù)中目前已報(bào)道647種致病變異，以點(diǎn)突變?yōu)橹?，也有缺失、插入、重?fù)和重排?；驒z測(cè)陽(yáng)性率為80%，故陰性不能完全排除BBS。2.遺傳學(xué)診斷3.基因型與表型的關(guān)系BBS致病基因共28個(gè)，變異類(lèi)型多樣，部分為修飾基因，且蛋白間存在相互作用，基因型與表型有相關(guān)性，但不顯著。3.基因型與表型的關(guān)系不同基因型的表型差異癥狀輕重維度表型較重：參與轉(zhuǎn)運(yùn)子合成和伴侶合成的基因（如BBS2、BBS6、BBS10、BBS12型），尤其BBS10型癥狀突出。表型較輕：BBS1、BBS3型；BBS7、BBS8型主要癥狀也較少。肥胖特征維度BBS2型肥胖程度輕；BBS10、BBS12型肥胖明顯。腎臟異常維度BBS22型：基本無(wú)腎臟畸形；BBS1、BBS3、BBS4、BBS8型：腎臟并發(fā)癥（如NPHP1相關(guān)）較少；BBS2、BBS7、BBS9型：腎臟異常比例高（＞60%）。多指/趾維度BBS1、BBS18型：多指/趾比例低；BBS2、BBS21型：多指/趾比例高。BBS致病變異及其臨床表型特點(diǎn)分型基因定位編碼蛋白主要臨床特點(diǎn)BBS1BBS111q13.2BBS1主要癥狀較少，腎臟異常及多指/趾外顯率低，在紐芬蘭人群中有奠基者變異BBS2BBS216q13BBS2主要癥狀較多，腎臟異常及多指/趾畸形外顯率高，“最瘦”的肥胖表型BBS3ARL63q11.2ADP核糖基化因子樣蛋白6主要癥狀最少，腎臟異常及認(rèn)知損害外顯率低，多指/趾多累及所有四肢，留尼汪島人群有奠基者變異BBS4BBS415q24.1BBS4腎臟異常外顯率低，病態(tài)肥胖出現(xiàn)較早BBS5BBS52q31.1BBS5主要癥狀相對(duì)較多BBS6MKKS20p12.2中心體穿梭蛋白更易出現(xiàn)先天性心臟病及泌尿生殖系統(tǒng)畸形BBS7BBS74q27BBS7主要癥狀相對(duì)較少，腎臟異常外顯率高BBS8TTC814q31.34肽重復(fù)序列蛋白8主要癥狀相對(duì)較少，腎臟異常外顯率低BBS9BBS97p14.3PTHB1蛋白腎臟異常外顯率高BBS10BBS1012q21.2BBS10腎臟損害最嚴(yán)重，明顯肥胖BBS11TRIM329q33.1三重基序蛋白32主要癥狀典型，貝多因人群中確認(rèn)BBS12BBS124q27BBS12肥胖明顯BBS13MKS117q22MKS過(guò)渡區(qū)復(fù)眼底類(lèi)骨質(zhì)色素過(guò)度沉積及動(dòng)脈變細(xì)分型基因定位編碼蛋白主要臨床特點(diǎn)BBS14CEP29012q21.32中心體蛋白290與其他纖毛疾病重疊較多BBS15WDPCP2p15WD40重復(fù)蛋白，與平面細(xì)胞極性蛋白Fritz同源無(wú)具體臨床表現(xiàn)描述BBS16SDCCAG81q43-q44結(jié)腸癌抗原8有內(nèi)含子變異報(bào)道BBS17LZTFL13p21.23亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子樣1軸中型多指/趾為其獨(dú)有特征BBS18BBIP110q25.2BBSome相互作用蛋白1有多個(gè)主要癥狀，可不伴多指/趾BBS19IFT2722q12.3鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白27同源物有多個(gè)主要癥狀BBS20IFT1722p23.3鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白72同源物典型的BBS特征BBS21C8orf378q22.1C8orf37蛋白多指/趾外顯率高BBS22IFT749p21.2鞭毛內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白74同源物有視網(wǎng)膜病變、肥胖及多指/趾，可有智力損害，無(wú)腎臟異常BBS23CEP193q29中心體蛋白19多指、智力障礙、視網(wǎng)膜色素變性和其他BBS典型表現(xiàn)BBS24SCAPER15q24.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中細(xì)胞周期S期A相關(guān)蛋白有BBS主要癥狀，且可有短指、共濟(jì)失調(diào)及白內(nèi)障等未明確SCLT14q28.2鈉通道和網(wǎng)格蛋白接頭1有BBS主要癥狀未明確NPHP12q13腎囊素1腎臟異常外顯率不高未明確CEP16411q23.3中心體蛋白164與原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙癥狀有重疊未明確MCG12031q35.2中心粒周?chē)鞍谉o(wú)具體臨床表現(xiàn)描述BBS致病變異及其臨床表型特點(diǎn)（續(xù)表）四、鑒別診斷鑒別診斷BBS是視網(wǎng)膜變性相關(guān)綜合征第二常見(jiàn)病因，僅次于Usher綜合征，后者也以感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失為特征。BBS和其他纖毛病之間存在癥狀重疊，且導(dǎo)致BBS的致病變異可能引起其他纖毛相關(guān)疾病綜合征，需要注意鑒別BBS主要需要鑒別的疾病疾病致病基因遺傳模式臨床表現(xiàn)-與BBS的相似點(diǎn)臨床表現(xiàn)-與BBS的鑒別點(diǎn)Alstr?m綜合征ALMS1AR視網(wǎng)膜色素變性（出現(xiàn)早）；中心性肥胖，胰島素抵抗/T2DM，NAFLD；慢性進(jìn)展性腎臟疾病；性腺發(fā)育不良認(rèn)知功能正常；約60%有心肌病；進(jìn)行性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損害；肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓；無(wú)多指/趾畸形Laurence-Moon綜合征PNPLA6AR肥胖、智力低下、視網(wǎng)膜病變、性腺發(fā)育不良、多指/趾、泌尿生殖系統(tǒng)畸形脈絡(luò)膜病變和眼球震顫；痙攣性截癱、共濟(jì)失調(diào)；無(wú)多指趾McKusick-Kaufman綜合征MKKSAR多指/趾、泌尿生殖系統(tǒng)畸形先天性心臟病更常見(jiàn)（約14%）；子宮陰道積水是一個(gè)主要特征；腎囊腫/發(fā)育不良不太常見(jiàn)（約4%~6%）；無(wú)視網(wǎng)膜疾病、肥胖和性腺發(fā)育不良Meckel綜合征15個(gè)致病基因AR軸后性多指/趾畸形、多囊腎、泌尿生殖系統(tǒng)畸形、肝纖維化以枕部腦膨出和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常為主要特征；唇裂；圍產(chǎn)期死亡Senior-Loken綜合征CEP290、IQCB1、NPHP1、NPHP4、SDCCAG8、TRAF3IP1、WDR19AR視網(wǎng)膜變性、腎臟疾病無(wú)肥胖、多指畸形、性腺功能減退和泌尿生殖系統(tǒng)畸形Leber先天性黑朦25個(gè)致病基因AR或AD視網(wǎng)膜變性以及相關(guān)癥狀（例如視力下降）無(wú)其他臟器功能異常Joubert綜合征CEP290等至少36個(gè)基因AR或XL視網(wǎng)膜色素變性、多指/趾、腎臟及肝臟異常有特征性三聯(lián)征：頭顱MRI特異性改變、肌張力減退及發(fā)育遲緩；隨年齡改善的呼吸異常；常見(jiàn)眼睛運(yùn)動(dòng)異常及泌尿生殖系統(tǒng)異常；中心性肥胖、性腺功能減退和泌尿生殖系統(tǒng)畸形不典型五、治療一、治療原則確診后需先評(píng)估多系統(tǒng)受累狀況，制定個(gè)體化方案；無(wú)特異性治療方法，以對(duì)癥治療為主，需多學(xué)科聯(lián)合長(zhǎng)期隨訪。二、分項(xiàng)治療措施2.肥胖基礎(chǔ)管理：健康低熱量飲食（限制簡(jiǎn)單碳水化合物）+規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)（步行、游泳等），控制體重增長(zhǎng)。并發(fā)癥處理：出現(xiàn)代謝綜合征等，同普通人群治療方案。1.視網(wǎng)膜色素變性早期規(guī)劃：失明前開(kāi)展生活技能訓(xùn)練（盲文、語(yǔ)音計(jì)算機(jī)技能等）?；A(chǔ)干預(yù)：控制代謝綜合征、高血壓、糖尿?。挥醚軘U(kuò)張劑、視神經(jīng)/視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)藥（如尼伐地平）；補(bǔ)充微量元素、維生素A、胡蘿卜素、葉黃素。前沿手段：α-AMS、ArgusⅡ、IRISⅡ視網(wǎng)膜假體獲FDA/歐盟認(rèn)可，但手術(shù)復(fù)雜，穩(wěn)定性與遠(yuǎn)期效果待驗(yàn)證。二、分項(xiàng)治療措施嗅覺(jué)喪失/嗅覺(jué)減退替代方案：用其他方式檢測(cè)危險(xiǎn)物質(zhì)（如變質(zhì)食物、煙霧、氣體）。臟器功能異常（腎臟、胃腸道、肝臟疾病；甲狀腺/性腺功能減退）治療原則：同普通人群，按對(duì)應(yīng)疾病標(biāo)準(zhǔn)方案處理。解剖結(jié)構(gòu)異常（多指/趾、牙齒異常、先心病、泌尿生殖系畸形等）干預(yù)方式：手術(shù)矯正干預(yù)。發(fā)育與智力異?？祻?fù)訓(xùn)練：依年齡、受累程度，個(gè)性化開(kāi)展運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言等康復(fù)訓(xùn)練。二、分項(xiàng)治療措施7.新興治療進(jìn)展藥物：MC4R激動(dòng)劑塞美拉肽（setmelanotide），2022年獲FDA批準(zhǔn)用于6歲及以上肥胖BBS患者，可降體重、減饑餓感。中成藥：活血化瘀、明目、補(bǔ)腎類(lèi)藥物，或緩解視網(wǎng)膜色素變性、慢性腎病進(jìn)展?；蛑委煟禾幱谘芯?臨床試驗(yàn)階段，部分成果已應(yīng)用（如Luxturna?治療RPE65基因突變相關(guān)視網(wǎng)膜色素變性），更多基因治療研究在推進(jìn)。BBS患者初始評(píng)估及隨訪監(jiān)測(cè)評(píng)估內(nèi)容初始評(píng)估隨訪頻率（若評(píng)估異常，須根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整隨訪頻率）體格發(fā)育●身高、體重、頭圍及腰圍

●詳細(xì)的飲食習(xí)慣：熱量攝入和飲食成分

●日常運(yùn)動(dòng)體能●每次就診時(shí)視覺(jué)系統(tǒng)●嬰幼兒：評(píng)估斜視、眼球震顫及視力受損情況

●青少年：評(píng)估白內(nèi)障和視力受損情況，行視野測(cè)試及視網(wǎng)膜電圖檢查●每年1次或根據(jù)眼科醫(yī)生建議檢測(cè)口腔/牙齒●常規(guī)牙齒護(hù)理●自1歲開(kāi)始每6個(gè)月1次或根據(jù)?？漆t(yī)生意見(jiàn)調(diào)整隨訪周期心血管和其他胸腹畸形●超聲心動(dòng)圖評(píng)估先天性心臟病或心肌病

●腹部超聲檢查評(píng)估偏側(cè)性缺陷●如初始評(píng)估正常，當(dāng)出現(xiàn)心臟癥狀或體征時(shí)再次評(píng)估

●如有異常，按心血管科醫(yī)生建議檢測(cè)神經(jīng)發(fā)育●神經(jīng)認(rèn)知評(píng)估；如有神經(jīng)系統(tǒng)異常（即共濟(jì)失調(diào)、肌張力低下、癲癇發(fā)作），需考慮行頭顱MRI、腦電圖檢查●幼兒期常規(guī)評(píng)估