劉玉芳周期性庫欣綜合征現(xiàn)病史女，30歲，以"臉略變圓、體重增加4年，骨折2年”于2012-12-19入院?；颊?008年逐漸出現(xiàn)體重增加，伴臉略變圓、腰圍增粗、易出瘀斑。2010年8月和2012年3月分別骨折。2012-5-3因反復(fù)骨折就診，診為"骨量減少，骨折史，維生素D缺乏”。

現(xiàn)病史2012-9-3的24h尿游離皮質(zhì)醇282.8nmol(正常28～276nmol),ACTH9.9pmol/L。2012-10-29查ACTH14.7pmol/L,血皮質(zhì)醇770.6nmol/L。近4年體重增加6kg。

查體血壓105/65mmHg,BMI20.6kg/m2,腰圍84cm,臉略圓,皮膚變薄,鎖骨上脂肪墊(+),無水牛背、紫紋、瘀斑,無痤瘡。唇上少量毳毛。甲狀腺不大。無觸發(fā)泌乳。心率70次/min,律齊。棘突無叩、壓痛。

診療過程患者有臉略變圓、體重增加，ACTH升高，故考慮庫欣綜合征可能。血清總皮質(zhì)醇節(jié)律8AM-4PM-0AM分別為668.461、587nmol/L，提示節(jié)律消失。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)24h尿游離皮質(zhì)醇對(duì)照日為1426.0nmol，小劑量服藥日為1320.7nmol，診斷庫欣綜合征。為排除假性庫欣狀態(tài)，行胰島素低血糖試驗(yàn)，結(jié)果不能被興奮，庫欣綜合征診斷明確。

診療過程血漿ACTH＞2.2pmol/L，考慮ACTH依賴性庫欣綜合征。大劑量地塞米松抑制試驗(yàn):24h尿游離皮質(zhì)醇對(duì)照日為1856.8nmol，大劑量服藥日為623.0nmol。可被抑制，庫欣病可能大。垂體MRI:垂體微腺瘤不除外。

診療過程為明確病變部位,行巖下靜脈取血:經(jīng)去氨加壓素刺激后,巖下ACTH/外周ACTH＞3,提示ACTH為垂體來源,垂體瘤診斷明確。右側(cè)巖下ACTH/左側(cè)ACTH＞1.4,提示垂體瘤為右側(cè)來源可能性大。

診療過程因患者在病程中曾24h尿游離皮質(zhì)醇正常,但入院后24h尿游離皮質(zhì)醇卻明顯升高,考慮周期性庫欣綜合征可能。監(jiān)測患者在院期間和出院后24h尿游離皮質(zhì)醇變化,觀察到患者尿游離皮質(zhì)醇呈峰谷波動(dòng)變化,且有三峰兩谷其峰值分別出現(xiàn)在2013-1-3.2013-1-29和2013-2-15，谷值出現(xiàn)在2013-1-16和2013-2-3估計(jì)其周期約為40d周期性庫欣綜合征一部分庫欣綜合征患者，皮質(zhì)醇分泌增多呈周期性或間斷不規(guī)則節(jié)律，導(dǎo)致典型的CS臨床癥狀復(fù)雜化和變異化，稱周期性庫欣綜合征（CyclicCushingSyndrome，CCS)皮質(zhì)醇水平的波動(dòng)存在于三種情況中：（1)皮質(zhì)醇分泌的隨機(jī)波動(dòng)；（2)高皮質(zhì)醇狀態(tài)的自發(fā)緩解；（3)CCS。

周期性庫欣綜合征研究進(jìn)展楊潔瑩等中華臨床醫(yī)師雜志2013年7月第7卷第14期周期性庫欣綜合征正常人的皮質(zhì)醇分泌有晝夜節(jié)律、超日節(jié)律（周期＜24h)和亞日節(jié)律（周期>24h)。幾乎所有CS患者都失去正常的晝夜節(jié)律。而CCS中，皮質(zhì)醇增多呈周期性，在其間期，血漿皮質(zhì)醇可能輕度升高、正?；虻陀谡Ｖ?。目前發(fā)現(xiàn)的CCS的周期12h～86d不等。皮質(zhì)醇的合成存在3個(gè)波峰和2個(gè)波谷則可認(rèn)為其存在周期性。

病生理機(jī)制周期性庫欣綜合征病因不清腫瘤細(xì)胞周期出血異位腫瘤接受皮質(zhì)醇負(fù)反饋下丘腦CRH周期分泌皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白缺乏致ACTH和血皮質(zhì)醇周期波動(dòng)異位ACTH瘤表面表達(dá)Ghrelin等激素受體細(xì)菌感染時(shí)(細(xì)胞因子增高)ACTH增高流行病學(xué)目前報(bào)道的CCS在非醫(yī)源性CS中的發(fā)病率很低。發(fā)病率可能被低估。CCS和經(jīng)典的皮質(zhì)醇增多癥一樣，男女比例為1∶（2～3)Meinardi等人總結(jié)了1960年以來的65例CCS，其中54%為PA，26%為EAT，11%為ACH/ACT。而普通CS患者中上述三種疾病的比例分別為68%（PA)、12%（EAT)、20%（ACH/ACT)，說明周期性CS中EAT更多。PA：垂體腺瘤

EAT：異位ACTH腫瘤

ACT/ACT：腎上腺皮質(zhì)增生或腫瘤臨床表現(xiàn)大多數(shù)的CCS臨床表現(xiàn)多樣化，診斷困難。95%的患者有至少2種CS的典型癥狀，如：高血壓、向心性肥胖、水牛背、滿月臉、浮腫、紫紋，也可以只有1種典型癥狀；其他伴隨癥狀包括糖耐量異常、情緒異常、痤瘡、多毛和閉經(jīng)。

臨床表現(xiàn)CCS和非周期性CS的實(shí)驗(yàn)室檢查相似，但前者的檢查結(jié)果經(jīng)常波動(dòng)，如周期性低鉀和（或)高血糖、間歇性白細(xì)胞增多。兒童CCS患者癥狀的波動(dòng)性明顯，由于處于生長發(fā)育期，需排除單純肥胖，合并高血壓及其他CS癥狀時(shí)需考慮CCS檢測方法大部分報(bào)道的病例都存在某種規(guī)則的循環(huán),少數(shù)患者有較復(fù)雜的循環(huán)形式如果患者有較長的緩解期,排除或確診CCS都很困難,容易漏診檢測方法CS的傳統(tǒng)診斷方法包括24h尿游離皮質(zhì)醇（UFC)、0點(diǎn)唾液皮質(zhì)醇含量、DST。高度懷疑CCS的患者：連續(xù)28d每日監(jiān)測尿皮質(zhì)醇/肌酐、唾液皮質(zhì)醇含量，通常能發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)醇水平周期性波動(dòng)。0點(diǎn)唾液皮質(zhì)醇和24hUFC有很高的一致性，唾液皮質(zhì)醇檢測更簡易，所以作為篩查試驗(yàn)。

檢測方法近幾年很多研究者在嘗試?yán)眯碌脑\斷方法提高CCS的準(zhǔn)確性。Manenschijin等人認(rèn)為檢測頭發(fā)中皮質(zhì)醇的含量更能反映體內(nèi)皮質(zhì)醇長期的變化水平,更能早期診斷CCS。

診斷目前還沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下4點(diǎn)需要考慮CCS：有或有過典型的CS臨床癥狀，且可自發(fā)緩解或再現(xiàn)；實(shí)驗(yàn)室檢查明確皮質(zhì)醇水平波動(dòng)，并至少觀察到3個(gè)波峰及2個(gè)波谷（波峰需超過正常值高限)；影像學(xué)證實(shí)存在腎上腺病灶、異位病灶或垂體病灶；排除其他病因者（包括單純肥胖、醫(yī)源性因素等)。

鑒別診斷亞臨床CS假性庫欣狀態(tài)皮質(zhì)醇抵抗鑒別診斷亞臨床CS:自主分泌皮質(zhì)醇而沒有典型CS表現(xiàn)。皮質(zhì)醇分泌量較典型的CS少，往往沒有主訴。通常是腎上腺意外瘤。推薦的CS初篩檢查為至少3次24hUFC和過夜小劑量DST。臨床上強(qiáng)烈懷疑而初篩正常的CS患者應(yīng)隨診、重復(fù)檢查鑒別診斷假性庫欣狀態(tài)：有皮質(zhì)醇增多的癥狀和生化異常去除非內(nèi)分泌性的原因后即緩解常見：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰島素低血糖試驗(yàn)（IHT)正常，而CS患者無反應(yīng)2mg地塞米松-CRH聯(lián)合試驗(yàn)（DCCT)：用于區(qū)分抑郁和CS的敏感性、特異性均為100%血皮質(zhì)醇節(jié)律時(shí)也有助于鑒別鑒別診斷皮質(zhì)醇抵抗:初篩時(shí)，和CCS一樣，常存在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的不一致。尿皮質(zhì)醇和血皮質(zhì)醇都升高，但沒有典型高皮質(zhì)醇狀態(tài)。女性可能有雄激素增高。血皮質(zhì)醇節(jié)律存在，對(duì)IHT也有反應(yīng)鑒別診斷臨床上懷疑為CCS的患者分為兩大類。臨床（+)生化檢查（-)：應(yīng)長期隨診，反復(fù)測定UFC，在UFC升高期間再進(jìn)行下一步試驗(yàn)。DCCT可用于除外亞臨床CS，DCCT、IHT可除外假性庫欣狀態(tài)。生化檢查（+)臨床（-)：需考慮有無應(yīng)用外源性皮質(zhì)醇，是否存在糖皮質(zhì)激素抵抗，可行IHT鑒別UFC：24h尿游離皮質(zhì)醇DCCT:2mg地塞米松-CRH聯(lián)合試驗(yàn)IHT:胰島素低血糖試驗(yàn)治療有明確病因的CCS,同經(jīng)典CS一樣,進(jìn)行針對(duì)病因的治療。如果治療原發(fā)病和切除靶腺均不可行,則需藥物治療,包括酮康唑、氨魯米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生長抑素類似物治療。治療過程中需監(jiān)測皮質(zhì)醇水平,因?yàn)樘幱诟咂べ|(zhì)醇血癥的間期時(shí),可能會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)功能不全。目前治療的難點(diǎn)在于CCS定位診斷,有人報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)的CCS病例,所以部分學(xué)者并不推崇積極手術(shù)治療預(yù)后缺乏較好的隊(duì)列研究，CCS的預(yù)期壽命未知。神經(jīng)外科干預(yù)后的CCS顯示出較高的復(fù)發(fā)率（63%)和較低的緩解率（25%)。而非周期性CS的治愈率約為80%。

結(jié)論CCS為一種少見疾病,診斷困難,需要長期隨診觀察,其發(fā)病率可能被低估?？梢娪谒蓄愋偷腃S,包括ACTH依賴性和ACTH非依賴性,需與亞臨床CS、假性庫欣狀態(tài)、外源性CS鑒別。

鑒別診斷假性庫欣狀態(tài)：有皮質(zhì)醇增多的癥狀和生化異常去除非內(nèi)分泌性的原因后即緩解常見：抑郁、酗酒抑郁患者2mgDST不完全抑制，胰島素低血糖試驗(yàn)（IHT)正常，而CS患者無反應(yīng)2mg地塞米松-CRH聯(lián)合試驗(yàn)（DCCT)：用于區(qū)分抑郁和CS的敏感性、特異性均為100%血皮質(zhì)醇節(jié)律時(shí)也有助于鑒別鑒別診斷皮質(zhì)醇抵抗:初篩時(shí)，和CCS一樣，常存在臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的不一致。尿皮質(zhì)醇和血皮質(zhì)醇都升高，但沒有典型高皮質(zhì)醇狀態(tài)。女性可能有雄激素增高。血皮質(zhì)醇節(jié)律存在，對(duì)IHT也有反應(yīng)鑒別診斷臨床上懷疑為CCS的患者分為兩大類。臨床（+)生化檢查（-)：應(yīng)長期隨診，反復(fù)測定UFC，在UFC升高期間再進(jìn)行下一步試驗(yàn)。DCCT可用于除外亞臨床CS，DCCT、IHT可除外假性庫欣狀態(tài)。生化檢查（+)臨床（-)：需考慮有無應(yīng)用外源性皮質(zhì)醇，是否存在糖皮質(zhì)激素抵抗，可行IHT鑒別UFC：24h尿游離皮質(zhì)醇DCCT:2mg地塞米松-CRH聯(lián)合試驗(yàn)IHT:胰島素低血糖試驗(yàn)治療有明確病因的CCS,同經(jīng)典CS一樣,進(jìn)行針對(duì)病因的治療。如果治療原發(fā)病和切除靶腺均不可行,則需藥物治療,包括酮康唑、氨魯米特、美替拉酮和米托坦,EAT可用生長抑素類似物治療。治療過程中需監(jiān)測皮質(zhì)醇水平,因?yàn)樘幱诟咂べ|(zhì)醇血癥的間期時(shí),可能會(huì)引起腎上腺皮質(zhì)功能不全。目前治療的難點(diǎn)在于CCS定位診斷,有人報(bào)道術(shù)后復(fù)發(fā)的CCS病例,所以部分學(xué)者并不推崇積極手術(shù)治療預(yù)后缺乏較好的隊(duì)列研究，CCS的預(yù)期壽命未知。神經(jīng)外科干預(yù)后的CCS顯示出較高的復(fù)發(fā)率（63%)和較低的緩解率（25%)。而非周期性CS的治愈率約為80%。

結(jié)論CCS為一種少見疾病,診斷困難,需要長期隨診觀察,其發(fā)病率可能被低估?？梢娪谒蓄愋偷腃S,包括ACTH依賴性和ACTH非依賴性,需與亞臨床CS、假性庫欣狀態(tài)、外源性CS鑒別。

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