合成生物產(chǎn)業(yè)市場(chǎng)前景分析：技術(shù)突破為產(chǎn)業(yè)變革帶來(lái)新契機(jī)近年來(lái)，合成生物產(chǎn)業(yè)憑借市場(chǎng)規(guī)模的迅速擴(kuò)張、技術(shù)領(lǐng)域的重大突破、資本的持續(xù)涌入以及國(guó)際科技競(jìng)爭(zhēng)的日益激烈等多重因素的協(xié)同驅(qū)動(dòng)，展現(xiàn)出了強(qiáng)勁的發(fā)展勢(shì)頭和商業(yè)價(jià)值。摩熵咨詢《合成生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景及中國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈上中下游企業(yè)分析》報(bào)告，從市場(chǎng)規(guī)模、技術(shù)突破、資本涌入、頂層設(shè)計(jì)四個(gè)方面深入剖析了合成生物產(chǎn)業(yè)的市場(chǎng)前景。多重因素共同促進(jìn)了合成生物行業(yè)市場(chǎng)的急劇擴(kuò)張，資本的大量涌入加速了產(chǎn)業(yè)投融資的繁榮景象，而多國(guó)政府的重視則將合成生物技術(shù)推向了國(guó)際科技競(jìng)爭(zhēng)的風(fēng)口浪尖。本篇文章將聚焦于技術(shù)創(chuàng)新的維度，分析技術(shù)突破為合成生物產(chǎn)業(yè)變革帶來(lái)的新契機(jī)，為投資者和行業(yè)內(nèi)的參與者提供更加全面、深入的信息與洞察。一、使能技術(shù)迭代和成本降低促進(jìn)產(chǎn)業(yè)應(yīng)用使能技術(shù)的迭代是合成生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力之一?；驕y(cè)序、基因合成和基因編輯技術(shù)的速度不斷提速，成本不斷下降，促使DNA合成、擴(kuò)增與測(cè)序技術(shù)更加普及，進(jìn)一步推動(dòng)了合成生物產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。基因測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展DNA測(cè)序技術(shù)成本下降速度之快遠(yuǎn)超摩爾定律。近15年，基因測(cè)序成本以超摩爾速度直線下降了超一萬(wàn)倍。20世紀(jì)60年代時(shí)，對(duì)于1g純凈樣本，需要5個(gè)人工作3年才能確定其76個(gè)核苷酸。一代測(cè)序技術(shù)對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序需耗費(fèi)約30億美元、耗時(shí)3年。而二代測(cè)序技術(shù)的出現(xiàn)，使成本大幅降低，1000美元、10天左右就可以完成人類基因組測(cè)序。如今的三代測(cè)序技術(shù)更是比一代Sanger測(cè)序提升了6個(gè)數(shù)量級(jí)，幾小時(shí)內(nèi)即可完成測(cè)序，成本將下降到100—200美元?；蚓庉嫾夹g(shù)的成本突破DNA編輯專利出現(xiàn)核心突破，極大程度地降低了編輯成本?；诨蚓庉嬮_發(fā)的專利技術(shù)在過(guò)去5年呈井噴式增長(zhǎng)，2010~2014年增長(zhǎng)率高達(dá)41%，其中CRISPR技術(shù)發(fā)展最為迅速，且技術(shù)已經(jīng)從單純學(xué)術(shù)研究向商業(yè)化應(yīng)用轉(zhuǎn)化并迅速推廣。每進(jìn)行一次ZFN基因編輯，僅采購(gòu)鋅指就花費(fèi)5000美元，而第三代CRISPR/Cas9技術(shù)，只需訂購(gòu)一段向?qū)NA，大概花費(fèi)30美元，這使得基因編輯技術(shù)的廣泛應(yīng)用成為可能?；蚝铣杉夹g(shù)的效率提升DNA合成成本下降速率快過(guò)摩爾定律，合成片段長(zhǎng)度、精度大幅提升推動(dòng)基因合成下游應(yīng)用。一代合成技術(shù)，即20世紀(jì)80年代開發(fā)的基于亞磷酰胺的DNA合成法，為DNA合成儀的創(chuàng)制奠定了基礎(chǔ)。二代合成技術(shù)，包括三種芯片式原位合成技術(shù)（光刻合成、電化學(xué)脫保護(hù)合成、噴墨打?。┖统咄亢铣杉夹g(shù)，推動(dòng)了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb堿基合成的平均費(fèi)用已由2001年的超過(guò)5000美元下降至0.006美元。三代合成技術(shù)，生物酶合成法，可獲得更長(zhǎng)的DNA單子，寡核苷酸單步合成效率高達(dá)99.5%，合成所需的反應(yīng)濃度降到飛摩爾級(jí)，雖然目前商業(yè)化程度低，但其發(fā)展?jié)摿薮?。圖片來(lái)源：摩熵咨詢《合成生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展前景及中國(guó)產(chǎn)業(yè)鏈上中下游企業(yè)分析》二、人工智能（AI）加速合成生物研發(fā)進(jìn)程隨著海量數(shù)據(jù)的持續(xù)學(xué)習(xí)能力和對(duì)未知空間的探索能力持續(xù)提升，AI技術(shù)可進(jìn)行高效的基因注釋、蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)、基因線路預(yù)測(cè)、代謝網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)、復(fù)雜微生物群落表征等，加快了DBTL的循環(huán)效率。（1）元件工程中的AI應(yīng)用：AI可改善生物元件的鑒定和功能注釋效率，加快天然生物元件優(yōu)化速度，為人類從頭設(shè)計(jì)基因原件、蛋白質(zhì)元件提供可能。中科院深圳先進(jìn)研究院結(jié)合ProEnsemble機(jī)器學(xué)習(xí)框架來(lái)優(yōu)化啟動(dòng)子組合，緩解進(jìn)化途徑中基因上位效應(yīng)的影響，創(chuàng)造了一個(gè)高效的通用型底盤。（2）基因線路工程的優(yōu)化：基因線路存在需多次/長(zhǎng)時(shí)間調(diào)試、穩(wěn)定性不確定等不足，而計(jì)算機(jī)仿真策略可確定設(shè)計(jì)出來(lái)的線路，并通過(guò)修改參數(shù)以實(shí)現(xiàn)所需的功能。（3）蛋白質(zhì)工程的創(chuàng)新：AI技術(shù)可用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、功能分析和定向進(jìn)化，從而設(shè)計(jì)出具有特定功能的蛋白質(zhì)。例如，AI輔助設(shè)計(jì)的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白COL3-MD，通過(guò)數(shù)千組實(shí)驗(yàn)測(cè)試篩選出具備復(fù)合功效、安全性高且成本可控的蛋白序列。（4）代謝工程的效率提升：通過(guò)AI模型，研究人員可以高效地設(shè)計(jì)和優(yōu)化代謝通路，從而提高生物合成的效率和產(chǎn)量。例如，iTidetronAI引擎結(jié)合大數(shù)據(jù)和生物信息技術(shù)，能夠進(jìn)行活性物質(zhì)和菌株鑒定、可控基因表達(dá)、代謝通路設(shè)計(jì)等。（5）基因組工程的輔助作用：人工智能在基因組編輯、合成，微生物組或群落的設(shè)計(jì)均能發(fā)揮輔助作用。例：利用貝葉斯計(jì)算等方法自動(dòng)設(shè)計(jì)合成微生物群落。三、構(gòu)建細(xì)胞工廠和發(fā)酵工藝推動(dòng)合成生物快速走向工業(yè)化構(gòu)建細(xì)胞工廠成為了合成生物學(xué)技術(shù)的主要壁壘。構(gòu)建細(xì)胞工廠核心以細(xì)胞自身的代謝機(jī)能作為“生產(chǎn)流水線”，以酶作為催化劑，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助，設(shè)計(jì)高效、定向的生產(chǎn)路線，并且通過(guò)基因技術(shù)，強(qiáng)化有用的代謝途徑，從而將生物細(xì)胞改造成一個(gè)個(gè)“超級(jí)工廠”。例如，浙江工業(yè)大學(xué)鄭裕國(guó)院士團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建發(fā)酵生產(chǎn)前體O-琥珀酰-L-高絲氨酸（osh）高效細(xì)胞工廠，建立微生物適應(yīng)性進(jìn)化和基于拉曼在線監(jiān)測(cè)發(fā)酵模型的發(fā)酵過(guò)程調(diào)控策略，實(shí)現(xiàn)了osh產(chǎn)量達(dá)120g/l，糖酸轉(zhuǎn)化率達(dá)60%以上。細(xì)胞工廠構(gòu)建的核心技術(shù)基因測(cè)序、基因合成和基因編輯技術(shù)是構(gòu)建細(xì)胞工廠的核心技術(shù)?；驕y(cè)序技術(shù)主要用于關(guān)鍵生物酶的基因序列的測(cè)序以及檢測(cè)宿主細(xì)胞是否被正確改造?；蚝铣杉夹g(shù)主要應(yīng)用于合成編碼關(guān)鍵生物酶的基因片段，基因編輯技術(shù)則主要用于對(duì)宿主的基因組進(jìn)行改造。這些技術(shù)的發(fā)展使得細(xì)胞工廠的生產(chǎn)性能得到了顯著提升。2.高效低成本的DNA測(cè)序是實(shí)現(xiàn)DNA合成的基礎(chǔ)DNA測(cè)序技術(shù)已經(jīng)發(fā)展到第三代，其能力的提高使人類高速地積累了大量生物數(shù)據(jù)?；驕y(cè)序成本以超摩爾速度直線下降了超一萬(wàn)倍，從第一代的30億美元將至第三代生物100-200美元；第三代測(cè)序速度比第一代提升了6個(gè)數(shù)量級(jí)，測(cè)序時(shí)間也從第一代的3年降低至幾個(gè)小時(shí)。第二代測(cè)序又稱高通量測(cè)序，可同時(shí)得到大量的序列數(shù)據(jù)，是現(xiàn)階段科研市場(chǎng)的主力平臺(tái)，在大規(guī)模測(cè)序工作中得到廣泛應(yīng)用，但測(cè)序讀長(zhǎng)長(zhǎng)度較短。第三代測(cè)序提高了讀長(zhǎng)，但受準(zhǔn)確性限制，暫未得到廣泛的使用。超高通量芯片合成技術(shù)成為重要趨勢(shì)隨著技術(shù)的發(fā)展，DNA合成技術(shù)也發(fā)展到第三代，成本下降了近1000倍。一代合成以柱式合成技術(shù)為主，目前主流合成方式且發(fā)展比較成熟，但存在合成片段短、成本高、通量小、效率低等缺點(diǎn)。二代合成法是基于芯片的高通量合成，通量高、成本低，其超高通量芯片技術(shù)可集成于特定位點(diǎn)，一次可合成十萬(wàn)余條寡肽核苷酸，成本是柱式合成技術(shù)的1/10000-1/100，成為未來(lái)DNA合成領(lǐng)域的重要發(fā)展趨勢(shì)。三代合成技術(shù)為酶法長(zhǎng)鏈DNA技術(shù)，反應(yīng)條件更加溫和、對(duì)環(huán)境更加友好，并能進(jìn)一步提升合成片段長(zhǎng)度，但目前商業(yè)化程度相對(duì)較低?；蚓庉嫾夹g(shù)的迭代與優(yōu)勢(shì)以CRISPR-Cas9技術(shù)為代表CRISPR技術(shù)的實(shí)現(xiàn)基因編輯能力的重大飛躍。基因編輯技術(shù)包括鋅指蛋白核酸酶(ZFN)、類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶（TALEN)和CRISPR/Cas9系統(tǒng)三代技術(shù)。一代ZFN技術(shù)平臺(tái)發(fā)展成熟，基因修飾方式多樣、精準(zhǔn)更換基因、對(duì)基因表達(dá)強(qiáng)度影響較小，但脫靶率高、具有細(xì)胞毒性、治療成本高等缺點(diǎn)，且因?yàn)榇嬖趯＠怄i導(dǎo)致其未在臨床大規(guī)模應(yīng)用。二代TALAN技術(shù)設(shè)計(jì)較ZFN簡(jiǎn)單、特異性高，目前在臨床應(yīng)用更廣泛，但細(xì)胞毒性、模塊組裝過(guò)程繁瑣、需要大量的測(cè)序工作。三代CRISPR/Cas9技術(shù)優(yōu)勢(shì)突出，具有設(shè)計(jì)難度低、成本低、靶向精確、剪切效率高、技術(shù)難度低、脫靶率低、細(xì)胞毒性低、可實(shí)現(xiàn)多基因編輯等諸多優(yōu)勢(shì)，未來(lái)市場(chǎng)潛力廣闊。據(jù)HJResearch的報(bào)告，2022年全球CRISPR/Cas9行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到217.72億人民幣，年復(fù)合增長(zhǎng)率為22.63%。多酶催化體系和發(fā)酵工藝的關(guān)鍵作用多酶催化體系和發(fā)酵工藝是推動(dòng)合成生物工業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)之一。菌種體系大規(guī)模量產(chǎn)的難點(diǎn)在于發(fā)酵工藝，由于細(xì)胞代謝網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜，許多代謝調(diào)控還不成熟，目前主要還是通過(guò)經(jīng)驗(yàn)探索優(yōu)化生產(chǎn)工藝。隨著多級(jí)發(fā)酵、串聯(lián)反應(yīng)、模塊化設(shè)計(jì)等技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)酵規(guī)模也不斷提升。多級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)通過(guò)整合多種酶的催化能力，實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜化學(xué)轉(zhuǎn)化的可控性和高效性。其技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)主要集中在級(jí)聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用、無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)的模塊化構(gòu)建、多酶共固定化技術(shù)、工業(yè)應(yīng)用與創(chuàng)新以及綠色發(fā)展理念下的生物催化劑創(chuàng)制等方面。這些技術(shù)提高了生物反應(yīng)的效率和產(chǎn)量，促進(jìn)了多級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)在醫(yī)藥、精細(xì)化學(xué)品和生物傳感器等領(lǐng)域的應(yīng)用正在逐步實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。例如，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所廖蒼松團(tuán)隊(duì)與鄭明月團(tuán)隊(duì)合作，設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種基于C1延長(zhǎng)策略的三酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)和工程大腸桿菌，避免了扁桃酸合成過(guò)程中的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，提高了目標(biāo)產(chǎn)物的轉(zhuǎn)化率。團(tuán)隊(duì)利用該工程菌株催化合成15個(gè)S構(gòu)型的扁桃酸類化合物及25個(gè)R構(gòu)型的扁桃酸類化合物，該方法顯示了高收率及高立體選擇性，最高產(chǎn)率>99%，最高ee值>99%。同時(shí)，成功實(shí)現(xiàn)了抗血栓藥物氯吡格雷重要藥物中間體(R)-鄰氯扁桃酸的克級(jí)規(guī)模制備，產(chǎn)率為81%，ee值為98%。固定化多酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)器是將不同功能的酶通過(guò)物理化學(xué)或生物手段固定于特定載體上，以之模擬生物體內(nèi)多種酶協(xié)同作用方式促使底物發(fā)生降解和轉(zhuǎn)化等反應(yīng)的新型仿生催化技術(shù)。該技術(shù)具有固定化酶的穩(wěn)定性、可重復(fù)利用以及酶級(jí)聯(lián)的高效協(xié)同催化等