XXX2025年6月OpportunitiesAndChallengesOfImmunotherapyForLocallyAdvancedUnresectableNSCLCInPostPACIFICTimes后PACIFIC時(shí)代

局晚期不可切除NSCLC免疫治療的機(jī)遇與挑戰(zhàn)肺癌是全球癌癥死亡最常見的原因，估計(jì)每年死亡人數(shù)達(dá)160萬人。非小細(xì)胞肺癌(Non-smallCellLungCancer,NSCLC):是肺癌最常見的組織學(xué)亞型，約占85%。NSCLC包括:肺腺癌(LungAdenocarcinoma,LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LungSquamousCellCarcinoma,LUSC)HerbstRS,etal.Nature.2018

TorreLA,etal.CACancerJClin.2015過去20年來，關(guān)于NSCLC臨床研究及臨床處置的發(fā)展HerbstRS,etal.Nature.2018

2017年，PACIFIC以“海嘯”之勢(shì)席卷而來，很快改寫了臨床實(shí)踐。PACIFIC:一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期多中心臨床試驗(yàn)，針對(duì)不可切除Ⅲ期（局部晚期）NSCLC，在接受同步放化療，未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者予以PD-L1抑制劑Durvalumab鞏固治療對(duì)比安慰劑的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。2019年ASCO年會(huì)上，PACIFIC研究更新了3年隨訪結(jié)果，Durvalumab組和安慰劑組的3年OS率分別為57.0%和43.5%。PACIFIC研究已成為Ⅲ期肺癌領(lǐng)域的核心議題，其研究數(shù)據(jù)是以往研究從未達(dá)到過的。另外，在某種程度上，該研究的療效已接近相同隨訪年份的手術(shù)治療后接受其他治療的療效（生存率）。Antonia,etal.NEnglJMed,2017.JungHA,etal.LungCancer.2020Garassino,etal.ELCC2019,abstractLBA2在2020歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)上，PACIFIC研究在萬眾期待下終于更新了中位總生存期（OS）和4年OS率數(shù)據(jù)，進(jìn)一步奠定了其標(biāo)準(zhǔn)治療地位。中位OS：47.5個(gè)月，幾乎達(dá)到了4年之久，相比安慰劑組的29.1個(gè)月，延長(zhǎng)了18.4個(gè)月，也就是1年半的生存時(shí)間，并降低了29%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.71；95%CI：0.57-0.88）。數(shù)據(jù)顯示，Durvalumab鞏固治療接近4年的中位OS以及50%的4年生存率，不僅進(jìn)一步夯實(shí)了其作為不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者同步放化療后免疫鞏固治療的標(biāo)準(zhǔn)治療地位，更是將這類患者的生存獲益提高到一個(gè)新的高度。PACIFIC研究的成功，也推動(dòng)了PACIFIC系列研究（PACIFIC2、PACIFIC5和PACIFIC6）的開展，未來PACIFIC模式會(huì)為更多的Ⅲ期NSCLC患者帶來長(zhǎng)期生存和臨床治愈的可能。Antonia,etal.NEnglJMed,2017.JungHA,etal.LungCancer.2020Garassino,etal.ELCC2019,abstractLBA2免疫治療在降低NSCLC死亡率，提高生存率方面做出了卓越貢獻(xiàn)2007-2017，肺癌死亡率逐年下降1免疫時(shí)代較化療、靶向時(shí)代延長(zhǎng)NSCLC生存期21.PhilipBaum,etal.2022ELCC.#131MO2.ClemenceBasse,etal.2022ELCC.#54P從2000年到2017年，年齡標(biāo)準(zhǔn)化肺癌死亡率持續(xù)下降（AAPC-1-5%）分析來自WHO死亡率數(shù)據(jù)庫（2000-17）的生命登記數(shù)據(jù)，涵蓋北美和東/北/南/西歐；為了評(píng)估肺癌死亡率的時(shí)間趨勢(shì)，進(jìn)行人口平均泊松自回歸分析；使用分段回歸計(jì)算的平均年變化百分比（AAPC），用作肺癌死亡率總體和特定國家/地區(qū)勢(shì)的匯總衡量標(biāo)準(zhǔn)中位OS分別為11.1、16.6和19.1個(gè)月三個(gè)階段的生存期：SCLC患者的中位OS分別為9.9、10.6和11.1個(gè)月；NSCLC患者的中位OS分別為11.4、19.2和24.8個(gè)月一項(xiàng)回顧性分析，評(píng)估巴黎居里研究所新診斷的原發(fā)性轉(zhuǎn)移性肺癌的所有連續(xù)患者的總生存期OS和條件生存期：從2000年到2020年，根據(jù)轉(zhuǎn)移性肺癌一線治療劃分3個(gè)時(shí)期（雙鉑聯(lián)合治療2000-2009)、EGFRITK2010-20161、免疫療法2017-2020，患者數(shù)分別為670、747、752例RDurvalumab10mg/kgq2w最長(zhǎng)持續(xù)12個(gè)月N=476任何PD—L1發(fā)表水平PACIFIC模式莫定了Ⅲ期不可切除NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療不可切除I期NSCLC，且接受了至少2個(gè)周期以鉑類為基礎(chǔ)的根治性同步放化療后未進(jìn)展≥18歲WHOPS0—1若可用，對(duì)放化療前腫瘤組織進(jìn)行PD-L1檢測(cè)Ⅲ期，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，國際多中心研究1（NCT02125461）CRT結(jié)束后1-42天安慰劑q2w最長(zhǎng)持續(xù)12個(gè)月N=237主要研究終點(diǎn)：PFS(BICR,RECIST1.1)OS次要研究終點(diǎn)：ORRDORTTDMPFS2（研究者評(píng)估）安全性PROsN=713randomised2:1randomisationstratifiedbyage,sexandsmokinghistory1.NewEnglJMed2017:377:1919-1929*以鉑類為基礎(chǔ)的化療包括依托泊苷，長(zhǎng)春疏濱，紫杉醇，多西他賽，長(zhǎng)春花堿或培美曲塞，92%的患者接受了54Gy—66Gy劑量的放療$VentanaPDL1(SP263)試劑盒Durvalumab（N=476）安慰劑(N=237)HR(95%CI)mPFS（95％CI），月16.9(13.0-23.9)5.6(4.8-7.7)0.55(0.45-0.68)mOS（95％CI），月47.5(38.1-52.9)29.1(22.1-35.1)0.72(0.59-0.89)

5年P(guān)FS率，％33.119-5年OS率，％42.933.4-1.NewEnglJMed2017;377:1919-1929.2.JThoracOncol.2021Jan19:S1556-0864(21)00022-8.*StratifiedHRfromtheprimaryanalysis,0.52(95%,CI,0.42-0.65)*StratifiedHRfromtheprimaryanalysis,

0.68(95%CI,0.53-0.87)PACIFIC研究：安全性匯總Durvalumab（N=475）安慰劑(N=234)任何級(jí)別的所有不良事件，n（％）460(96.8)222(94.9)3～4級(jí)不良事件145(30.5)61(26.1)死亡21(4.4)15(6.4)致停藥73(15.4)23(9.8)嚴(yán)重不良事件，n（％）138(29.1)54(23.1)任何級(jí)別的肺炎/放射性肺炎，n（％）161(33.9)58(24.8)死亡5(1.1)5(2.1)3～4級(jí)17(3.6)7(3.0)致停藥30(6.3)10(4.3)真實(shí)世界中，PACIFIC模式顯著延長(zhǎng)患者OSmPFS:durva

vs.CCRT:22.7mvs.8.9mHR0.64,p=0.173。mOS:durva

vs.CCRT尚未達(dá)到vs．21.6mHR0.32,p=0.012本研究評(píng)估了亞洲一家Ⅲ級(jí)機(jī)構(gòu)中心的患者數(shù)據(jù)，患者分別進(jìn)入僅接受CCRT隊(duì)列以及CCRT后接受度伐利尤單抗鞏固治療隊(duì)列。主要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），次要終點(diǎn)為局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率和安全性。LiZ,etal.2021WorldConferenceonLungCancer.MiniOralPresentation#P28.01無進(jìn)展生存及生存分析回顧性、觀察性隊(duì)列研究采用美國腫瘤病例數(shù)據(jù)庫中經(jīng)CRT治療的川期NSCLC患者。將患者分為2個(gè)預(yù)先指定隊(duì)列：接受durva治療（隊(duì)列1，n＝332）和未接受durva治療（隊(duì)列2）本次報(bào)告了隊(duì)列1的數(shù)據(jù)，93.1％接受了完全CCRTSPOTLIGHT：不可切除期NSCLC經(jīng)CCRT后度伐利無單抗治療的真實(shí)世界結(jié)局與PACIFIC研究結(jié)果一致2017202020192018Cohort1:initiateddurvalumabtreatmentafterCRTbetween1stFebruary2018and30thJune2019≥15-monthfollow-upperiodDatacut-off研究設(shè)計(jì)臨床結(jié)果主要終點(diǎn)：rw療效

從起始durva治療至首次后線抗腫瘤治療或死亡的時(shí)間（TFST）

從起始durva治療至首次轉(zhuǎn)移或在無轉(zhuǎn)移灶下死亡的時(shí)間（TTM）探索性終點(diǎn)：rwPFS及OS中位隨訪17.5mo納入2011年1月1日—2019年6月30日期間診斷為不可切除川期NSCLC的患者，日上述患者必須在2018年2月1日—2019年6月30日期開始接受durva治療（CRT后），以使在數(shù)據(jù)截止日期（2020年9月30日）前有15個(gè)月的潛在隨訪期。該研究的mPFS與PACIFIC研究5年隨訪結(jié)果（16.9mo）相符，TFST、TTM及OS的landmark率也與PACIFIC研究數(shù)據(jù)一致，提示度伐利尤單抗用于真實(shí)世界患者有效真實(shí)世界中PACIFIC模式患者耐受性與治療完成率413519NPUCompleted1year8stoppedduetoside-effects:Pneumonitis(n=3)InfusionreactionFatigue(n=2)LiverenzymesWorseningofpsoriaticrash8stoppedduetoprogression6excluded:Progressionx2WrongstagingPneumonitisCardiacRheumaticdiseaseOsteomyelitis研究結(jié)果本研究納入自2017年12月至2018年11月進(jìn)入NPU項(xiàng)目的41患者，其中，35例患者接受了度伐利尤單抗輔助治療。同步放化療后度伐利尤單抗輔助治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)耐受良好。治療完成率為54％，該結(jié)果與PACIFIC研究數(shù)據(jù)（49％）相當(dāng)19例（54％）患者完成了1年的治療。在停止治療的16例患者中，8例因疾病進(jìn)展停止治療，另8例因不良事件停止治療。導(dǎo)致停藥的不良事件為輸注反應(yīng)（n＝1）疲乏（n＝2）、肝酶升高（n＝1）、非感染性肺炎（n＝3）、銀屑病皮疹惡化（n＝1）。2021WCLCP28.03TrialName(ID)PD-(L)1agentPrimaryEndpointEfficacyToxicitiesMedianFollow-upPD-(L)1inhibitorConsolidationPACIFIC(NCT02125461)DurvalumabPFS,OSPFS:17.2mOS:47.5mG≥3Pneumonitis:3.4%34.2mLUN14-179(NCT02343952)PembrolizumabMediantimetodeathordistantmetastasisPFS:18.7mOS:35.8mG≥3Pneumonitis:5.4%32.2mPD-(L)1inhibitorandConcurrentChemoradiationNICOLAS(NCT02434081)NivolumabG≥3PneumonitisPFS:12.7mOS:38.8mG≥3Pneumonitis:11.7%13.4mKEYNOTE-799-ArmA(NCT03631784)PembrolizumabORRG≥3Pneumonitis12m-PFS:67.7%12m-OS:81.2%G≥3Pneumonitis:8%8.3mKEYNOTE-799-ArmB(NCT03631784)PembrolizumabORRG≥3Pneumonitis12m-PFS:65.2%12m-OS:88.0%G≥3Pneumonitis:7.9%5.8mDETERRED-Part2(NCT02525757)AtezolizumabTimetoAEsonsetPFS:13.2mOS:notreachedG≥2Pneumonitis:16%11.8m已有研究結(jié)果的局部晚期NSCLC放療聯(lián)合免疫的臨床試驗(yàn)/10.1016/j.lungcan.2021.05.009NSCLCNSCLcrowd1．覆蓋人群不足或超出，亟需更精準(zhǔn)的患者納入標(biāo)準(zhǔn)scheme2．PACIFIC治療模式優(yōu)化及其他治療模式探索局晚期不可切除的NSCLC約有20％至25％因CCRT不可耐受或疾病進(jìn)展而無法接受Durva治療，5年P(guān)FS率33％，OS率42.9％，提升療效？PD后治療？局晚期不可手術(shù)NSCLC同步化放療的患者群體較少，無法覆蓋序貫化放療人群未被關(guān)注的高齡，PS＝2？安全性與療效的關(guān)系？如何篩選獲益人群？需探索放化療及免疫治療的最佳時(shí)機(jī)和順序免疫治療的劑量與療程，增加免疫治療時(shí)間是否會(huì)增加毒性？有哪些免疫檢查點(diǎn)抑制劑可供局晚期患者選擇？放療如何實(shí)施，放療劑量、靶區(qū)、分割方式？PACIFIC模式仍需解決的問題PACIFIC試驗(yàn)標(biāo)志著III期不可切除NSCLC治療的新時(shí)代。PACIFIC后，還有哪些亟需解決的問題？PassigliaF,Immune-checkpointinhibitioninstageIllunresectableNSCLC:Challengesandopportunitiesinthepost-PACIFICera.LungCancer.2021Jul;157:85-91.放療靶區(qū)劑量和分割是否有明確的標(biāo)準(zhǔn)？特殊人群后線治療選擇放療的時(shí)機(jī)和順序免疫藥物？獲益人群篩選是否已有預(yù)測(cè)和預(yù)后的BiomakerContents放療靶區(qū)劑量和分割是否有明確的標(biāo)準(zhǔn)？特殊人群后線治療選擇放療的時(shí)機(jī)和順序免疫藥物？獲益人群篩選是否已有預(yù)測(cè)和預(yù)后的BiomakerContentsPACIFIC研究事后探索性亞組分析OS結(jié)果PACIFIC研究事后探索性亞組分析PFS結(jié)果Faivre-FinnC,etal.Four-YearSurvivalWithDurvalumabAfterChemoradiotherapyinStageIIINSCLC-anUpdateFromthePACIFICTrial.JThoracOncol.2021;16(5)860-867.PACIFIC研究事后探索性亞組分析顯示：PD—L1表達(dá)≥1％的患者鞏固治療療效顯著，PD—L1表達(dá)＜1％者沒有明顯改善PD-L1表達(dá)PD-L1status≥25%50/115(43.5%)26/44(59.1%)0.53(0.33-0.85)<25%102/187(54.5%)62/105(59.0%)0.85(0.62-1.17)Unknown95/174(54.6%)61/88(69.3%)0.67(0.48-0.92)1-24%(posthocanalysis)47/97(48.5%)28/47(59.6%)0.69(0.43-1.10)≥1%(posthocanalysis)97/212(45.8%)54/91(59.3%)0.60(0.43-0.84)<1%(posthocanalysis)55/90(61.1%)34/58(58.6%)1.05(0.69-1.62)PD-L1status≥25%59/115(51.3%)33/44(75.0%)0.42(0.27-0.65)<25%106/187(56.7%)75/105(71.4%)0.66(0.49-0.88)Unknown101/174(58.0%)66/88(75.0%)0.58(0.43-0.80)1-24%(posthocanaysis)51/97(52.6)34/47(72.3%)0.55(0.35-0.85)≥1%(posthocanalysis)110/212(51.9%)67/91(73.6%)0.49(0.36-0.66)<1%(posthocanalysis)55/90(61.1%)41/58(70.7%)0.79(0.53-1.19)但亞組分析不能代表試驗(yàn)中的患者，且PD—L1表達(dá)＜1％的患者較少，故Durvalumab對(duì)PD—L1表達(dá)＜1％的患者的療效有待進(jìn)一步探討。SPRINT：局部晚期NSCLC的選擇性個(gè)體化放射免疫治療PD-L1表達(dá)3周期Pembrolizumab誘導(dǎo)＋20次／4周放療＋最多12周期Pembrolizumab鞏固治療4—7周的放療期間接受每周一次的紫杉醇加卡鉑雙藥化療＋常規(guī)化療或免疫鞏固治療ClinicalTIdentifier:NCT0352370225例PD—L1高表達(dá)患者(TPS≥50%)38例PD—L1低表達(dá)患者(TPS<50%)入組標(biāo)準(zhǔn)：未經(jīng)治療的不可手術(shù)的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC患者PS評(píng)分0-1評(píng)估序貫Pembrolizumab（200mgq3w）和放療對(duì)PD-L1表達(dá)≥50％的局部晚期NSCLC患者的療效和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同時(shí)PD—L1表達(dá)＜50％的患者也入組接受標(biāo)準(zhǔn)同步放化療，作為非隨機(jī)對(duì)照組。主要研究終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期次要終點(diǎn)：總體生存期，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期，無胸腔內(nèi)疾病進(jìn)展以及不良事件探索免疫激活標(biāo)志物作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物不可切除局晚期NSCLC根治性放化療后循環(huán)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞PD—L1檢測(cè)預(yù)測(cè)預(yù)后PD-L1表達(dá)StevenH.Lin2021ASTROUnresectableStageⅢatMDAnderson(N=135)CRTAlone(n=55)(2013-2020)StandardofCareCRT+Atezolizumab(n=34)(2016-2018)TrialNCT02525757CRT+Durvalumab(n=48)(2013-2020)StandardofCareBaselineBaseline（T1）AtstartofIMT(T2）CRTIMTDrawblood(15mL)Drawblood(15mL)FiltrationLifeTracDx局晚期患者CRT后MRD狀態(tài)預(yù)測(cè)預(yù)后ctDNA狀態(tài)CancerDiscov.2017Dec;7(12):1394-1403.NatCancer.2020Feb;1(2):176-183.入組局晚期患者：根治性手術(shù)或CRT治療后landmark點(diǎn)或任一隨訪節(jié)點(diǎn)ctDNA陽性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著更高ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)控提升了預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)敏感性，NPV更高ctDNA復(fù)發(fā)顯著早于影像學(xué)復(fù)發(fā)局晚期患者CRT后MRD狀態(tài)預(yù)測(cè)ICI鞏固治療療效ctDNA狀態(tài)NatCancer.2020Feb;1(2):176-183.ctDNA檢測(cè)可以針對(duì)性富集真正需要ICI鞏固治療的患者，即：CRT后ctDNA＋（即MRD＋）人群ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)評(píng)估鞏固免疫治療療效ctDNA狀態(tài)NatCancer.2020Feb:1(2):176-183.ICI治療早期的ctDNA狀態(tài)可以提示ICI鞏固治療療效響應(yīng)人群，作為早期療效評(píng)估終點(diǎn)ctDNA動(dòng)態(tài)監(jiān)控可進(jìn)一步提示ICI鞏固治療獲益人群：ICI治療期間ctDNA濃度增加預(yù)示更差FFPMRD作為干預(yù)條件指導(dǎo)個(gè)體化治療ctDNA狀態(tài)從PACIFIC臨床試驗(yàn)出發(fā)，不可手術(shù)局部晚期NSCLC患者，經(jīng)過根治性放化療后，通過MRD監(jiān)測(cè)予以指導(dǎo)度伐利尤單抗維持治療，一方面預(yù)測(cè)ICI鞏固治療獲益人群，另一方面減輕治療負(fù)擔(dān)。LocallyadvancedstageDefinitivecCRTPositiveMRDsurveillanceevery2cyclesNegativeDurvalumab2cyclesDrugholidayUpto12monthsPACIFIC模式肺炎的發(fā)生對(duì)預(yù)后的影響肺炎InvestigationalNewDrugs/10.1007/s10637-021-01191-6LUN14-179研究：亞組分析顯示同步放化療后發(fā)生irAE沒有顯著降低受益肺炎1.NikhilShukla,etal.JClinOncol38:2020(suppl;abstr9032).10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9032A組B組P值TMDD35.30%41.30%0.83PFS27.80%28.70%0.97OS率43.50%47.90%0.99根據(jù)有無irAE分成A組（有任何級(jí)別irAE；僅包括＞2級(jí)肺炎）和B組（無irAE，1級(jí)肺炎除外）A/B組的4年療效終點(diǎn)對(duì)比（右表）研究表明：所有患者的4年OS率為46.2％，且不良事件與療效沒有顯著正相關(guān)irAE：免疫相關(guān)不良事件；PFS：無進(jìn)展生存期；O5：總生存期；TTDM：至死亡或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間PACIFICPFS和OS的亞組分析結(jié)果驅(qū)動(dòng)基因具有驅(qū)動(dòng)突變的NSCLC患者放化療后Durvalumab鞏固治療治療結(jié)局可能較差2021ASCO85280.75PACIFC模式是否同樣適用于有靶向治療機(jī)會(huì)的肺癌患者？利用MDAnderson的前瞻性基因組數(shù)據(jù)庫，確定了134名接受同步放化療和Durvalumab治療的NSCLC患者驅(qū)動(dòng)基因度伐利尤單抗鞏固治療驅(qū)動(dòng)基因改變的Ⅲ期不可切除NSCLC2021WCLC1172MO研究方法主要終點(diǎn)：無進(jìn)展生存期（PFS）次要終點(diǎn)：總生存期（OS）（和18個(gè)月的OS率）多中心回顧性研究，來自歐洲、美國和阿根廷的25家中心參與2015年4月至2020年10月，323例Ⅲ期不可切除NSCLC患者在ChRT后接受Durvalumvb鞏固治療收集臨床和生物學(xué)數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)基因異常包括： -EGFR、BRAF和KRAS突變 -ALK和ROS1重排驅(qū)動(dòng)基因LAURA研究：一項(xiàng)評(píng)估Ⅱ期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者放化療后奧西替尼鞏固治療療效的全球研究/NCT03521154驅(qū)動(dòng)基因ⅢA/ⅢB/ⅢCEGFRmu+(Ex19delorL858R)、R=2:1CCRTSCRT疾病發(fā)生進(jìn)展后繼續(xù)隨訪獲得的PFS2.TFSTTSST和OSOsimertinib80mgQDNegativeN=200stratify:CCRTvsSCRTⅢAvsⅢB/ⅢCChinesevsnonchineseDiseaseprogression，Unacceptabletoxicity.orotherdiscontinuationcriteriaaremet主要終點(diǎn)：根據(jù)BICR進(jìn)行評(píng)價(jià)的PFS次要終點(diǎn)：CNSPFS、不同突變狀態(tài)患者PFS（包括PFS2）、TFST、TSST、OS、安全性、PK尚在進(jìn)行中的PACIFIC5（NCT03706690）和LAURA（CRT-TKL，NCT03521154）研究正在對(duì)EGFR陽性、I期、不可切除NSCLC患者放化療后最佳治療方案進(jìn)行進(jìn)一步探索，未來將提供更多的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)。POLESTAR：阿美替尼vs.安慰劑在Ⅲ期不可切除非小細(xì)胞肺癌患者根治性放化療后的維持治療驅(qū)動(dòng)基因Ⅲ期、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心研究不可手術(shù)Ⅲ期NSCLCⅢA,ⅢB,ⅢC、阿美替尼安慰劑主要終點(diǎn)PFS次要終點(diǎn)OS不同突變類型CNSPFSPFS2,TFST,TSSTORR,DoR,DCR以鉑為基礎(chǔ)同步/序貫放化療EGFR敏感突變的患者（Ex19del或L858R，單獨(dú)存在或合并其他突變，T790M陽性者可入放化療結(jié)束6周內(nèi)（CR＋PR＋SD患者）2:1WX—0593聯(lián)合同步放療對(duì)ALK或ROS1陽性且不可切除的局晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究驅(qū)動(dòng)基因單臂，開放標(biāo)簽，多中心工期臨床研究同步／序貫放化療（可加化療責(zé)號(hào)，建議前后保持一致）、直至影像學(xué)進(jìn)展或開始接受其他抗腫瘤治療WX-059360mgq.d.x7d→180mgq.d.維持WX-059360mgq.d.x7d→180mgq.d.維持主要入排指標(biāo)：Ⅱ、Ⅲ期NSCLC（AJCC第8版）不可切除或拒絕手術(shù)ALK/ROS1融合陽性ECOGPS0-1既往未使用過ALKi*同步／序貫放化療：放療總劑量54—66Gy，1.8—2.0Gy／次，6—7周，含鉑化療包括：順鉑＋依托泊營；順鉑／卡鉑＋紫杉類（包括紫杉醇、脂質(zhì)體紫杉醇、白蛋白紫杉醇）；順鉑＋多西他賽：順鉑／卡鉑＋培美曲塞（非麟癌）**誘導(dǎo)期WX-0593給藥方案：60mgq.d.

x7d→180mgq.d.每四周為一個(gè)周期WX-0593誘導(dǎo)1～2個(gè)周期同步放化療54-66Gy,1.8-2.0Gy/次，6—7周；含鉑化療Part1(N=8)Part2(N=32)、、、、、入組8例患者后，若未超過預(yù)設(shè)界值（s2例），則開始Part2的入組放化療后1～42天，未發(fā)生肺炎，且未發(fā)生進(jìn)展的患者入組Part1(N=40)主要研究終點(diǎn)：（基于CTCAEv5.0）接受放療后90天內(nèi)≥G3藥物相關(guān)肺炎的發(fā)生率。次要研究終點(diǎn)：ORR、PFS、TTP、TTR、DoR、DCR、OS、6/9/12個(gè)月的PFS率（依據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)）。安全性：不良事件（AE）、嚴(yán)重不良事件（SAE）的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常值依據(jù)CTCAEv5.0標(biāo)準(zhǔn)判斷。不良事件導(dǎo)致的劑量暫停率、劑量調(diào)整率、研究用藥終止率。探索性終點(diǎn)：探索ALK或ROS1相關(guān)基因突變情況與療效及安全性的關(guān)系；至放療開始的時(shí)間（僅用于Part2）。放療靶區(qū)劑量和分割是否有明確的標(biāo)準(zhǔn)？特殊人群后線治療選擇放療的時(shí)機(jī)和順序免疫藥物？獲益人群篩選是否已有預(yù)測(cè)和預(yù)后的BiomakerContents如何繼續(xù)優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)PACIFIC模式？Immune-checkpointinhibitioninstageⅢunresectableNSCLC:Challengesandopportunitiesinthepost-PACIFICera.LungCancer.2021Jul:157:85-91.一項(xiàng)開放、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、Ⅲ期研究比較信迪利單抗（IBI308）鞏固治療vsBSC用于初始同步化放療后未PD的不可切除的Ⅲ期NSCLC的療效和安全性PFS(RECIST1.1)主要終點(diǎn)：CONSIST研究：信迪利單抗（IBI308）用于Ⅲ期不可切NSCLC患者同步放化療后的鞏固治療不同藥物OSORRDCRDOR12m&18mPFSrate安全性次要研究終點(diǎn)：性別年齡（＜65歲vs．≥65歲）吸煙史（目前或既往吸煙V20：接受≥20Gy照射的肝實(shí)質(zhì)體積vs.從不吸煙）分層因素ClinicaITrialsgovIdentifier:NCT03884192納入標(biāo)準(zhǔn)≥18歲，Ⅲ期、局部晚期、不可切除性NSCLCECOGPS0簽署知情同意書根治性放療54-66Gy（常規(guī)分割）肺部平均劑量<20Gy,V20<35%含鉑化療≥2個(gè)周期信迪利單抗200mgIVQ3W直至疾病進(jìn)展（N=68）觀察組（N=68）同步放化療1:1、、研究PI：于金明院士PACIFIC-2研究：評(píng)價(jià)度伐利尤單抗聯(lián)合同步放化療，是否在PFS和ORR方面有額外獲益免疫加入時(shí)機(jī)主要終點(diǎn)：

PFS,ORR(RECISTv1.1)納入標(biāo)準(zhǔn)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)不可切除的ⅢA/ⅢB期NSCLC患者至少有一個(gè)可測(cè)量的病灶，先前未接受放療ECOGPS評(píng)分0或1分隨機(jī)分組時(shí)的預(yù)期壽命必須至少12周度伐利尤單抗(1500mgIVq4w)+cCRT（N=200）安慰劑q4w+CCRT（N=100）2:1、度伐利尤單抗安慰劑PDPD、、、、N=300ORRORR次要終點(diǎn)：OS、24個(gè)月OSCRR，DOR，DCR，PFS2，TTDM，安全性1.2019ASCOAbstractTPS8573.

PFS：無進(jìn)展生存時(shí)間：ORR：客觀緩解率；OS：總生存：CRR：完全緩解率：DoR：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：DCR：疾病控制率，TTMD：至轉(zhuǎn)移性疾病時(shí)間；PD：疾病進(jìn)展EA5181：度伐利尤單抗＋CRTvsPACIFIC免疫加入時(shí)機(jī)納入標(biāo)準(zhǔn)：OSECOGPS0-1肺功能允許（FEV1和DLCO均＞40％）無自身免疫性疾病病史既往未接受過化療或放療主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS2；局部/遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率；毒性VarlottoJM，etal．ASCO2021，Poster＃TPS8584．度伐利尤單抗在中國大陸獲批治療同步放化療后未進(jìn)展的Ⅲ期不可切NSCLC隨機(jī)、多中心、Ⅲ期研究。目標(biāo)樣本量為660名患者，預(yù)計(jì)招募時(shí)間55個(gè)月以上，并隨訪42個(gè)月。研究于04/09/20啟動(dòng)，目前已于02/03/21累積了90名患者。UnresectableStageIIIA-CNSCLCPS0-1N=660PlatinumDoubletDurvalumab1500mgq2Weeksx3ConcurrentRTto60GyPlatinumDoubletConcurrentRTto60Gy1:1、、Step1Step2PlatinumDoubletDurvalumab1500mgq2Weeksx3ConcurrentRTto60Gy、RandomizationStratifiedby：1)Plannedchemotharapy

2)

Age3)Sex4)Stage(ⅢAvsⅢBvsⅢC)InvestigatorchoiceCisplatin50mg/m2D1,8,29,36;etoposide50mg/m2D1-5,29-33Cisplatin75mg/m2D1,22;pemetrexed500mg/m2D1.22(nonsquamousonly)CarboplatinAUC2D1.8,15,22,29,36;paclitaxel45mg/m2D1,8,15,22,29,36*Startingwithin14daysofCRTunlesstonicityhasnotresolvedtosgrade2.butnottaterthan45dayspost-CRT與序貫免疫治療相比，同步免疫治療并未改善接受CRT治療Ⅲ期NSCLC患者的臨床終點(diǎn)免疫加入時(shí)機(jī)安全性：SIM—1隊(duì)列和SEQ—I隊(duì)列的I級(jí)放射性肺炎發(fā)生率分別為18.2％vs14.3％（p＝0.765）；未觀察到4級(jí)和5級(jí)毒性一項(xiàng)前瞻性研究旨在評(píng)估同步與序貫免疫治療在接受鉑類CRT治療Ⅲ期NSCLC的患者中的影響；2016年10月1日至2020年12月31日期間，前瞻性招募39例IⅢA／B／C期NSCLC患者，38例（97.4％）患者接受了以治愈為目的（≥60Gy）的鉑類同步CRT；11例（28.2％）患者在CRT結(jié)束后長(zhǎng)達(dá)1年同時(shí)接受PD—1抑制劑（納武單抗）（SIM—1隊(duì)列），28例（71.8％）患者接受PD—L1抑制（度伐利尤單抗）序貫治療（SEQ—1隊(duì)列）：在CRT期間每周和在CRT結(jié)束后6周及3、6、9和12個(gè)月評(píng)估治療相關(guān)的不良事件，所有腫瘤學(xué)終點(diǎn)的索引日期定義為CRT的最后一天總體隊(duì)列、SIM—I隊(duì)列和SEQ—I隊(duì)列的中位隨訪時(shí)間分別為CRT后27.2、33.3和24.7個(gè)月；整體隊(duì)列未達(dá)到中位OS和PFSLukasK?smann,etal.2022ELCC.#115P.Primaryendpoint:PFSCSecondaryendpointsOSOSOS24ORRcDoRcPFS2d

PFS12candPFS18CTTDMSafetyandtolerability(assessedbyCTCAEversion5.0)PKandimmunogenicityIHCanalysisoftumoralPD-L1expressionandspatialdistributionwithinthetumormicroenvironmentrelativetoefficacyoutcomes(OS,PFS,ORR)序貫放化入組標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ期不可手術(shù)切除NSCLCWHOPS評(píng)分0-1分接受含鉑化療方案根治性放化療后未進(jìn)展Durvalumab1500mgIVq4wbPlaceboIVq4wb2:1、Estimatedenrollment:360Estimatedstudycompletiondate:January,2025

aEGFRorALKmutationrandomizedwillbecappedatapproximately15%

bTreatmentuntilclinicalprogression/deteriorationorconfirmedradiologicalprogression

cAssessedbyBICRperRECISTversion1.1

dinvestigator-assessed(definedaccordingtolocalstandardclinicalpractice)PACIFIC-5研究設(shè)計(jì)Phase3,randomized,double-blind,placebo-controlled,multicenterstudyClinicalTIdentifier,NCT03706690研究設(shè)計(jì)AE的發(fā)生率（CTCAEv4.03）和ORR用描述性統(tǒng)計(jì)進(jìn)行了總結(jié)通過Kaplan—Meier分析PFS和OS（評(píng)估中位數(shù)、12個(gè)月時(shí)的發(fā)生率及相關(guān)95%CI）基線特征序貫放化PACIFIC6：度伐利尤單抗用于Ⅲ期不可切除NSCLC患者序貫放化療后的安全性與療效患者分布CRT患者特征StageunresectableNSCLCNoevidenceofprogressionfollowingplabnumbasedsCRI*(N≤120)WHO/ECOG

PS0/1Cohort-100to120patients1:1WHO/ECOG

PS2Cohort-<30patientsDurvalumab1500mgIVQ4Wforupto24cyclestDurvalumab1500mgIVQ4Wforupto24cyclestEndpointsPrimary:IncidenceofGrade3/4TRAEswithin6monthsofDurvalumabSecondary:PFS,ORR,DoR,OS,andsafely所有117名患者均接受了21個(gè)劑量的度伐利尤單抗中位總治療時(shí)間為32.0周（范圍：4.0—105.0周）37.6%的患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍在接受治療，PD（29.9%）和AE（21.4%）是停藥的最常見原因MarinaChiaraGarassino,etal.2022ELCC.#108MO.大多數(shù)患者（83.8%）之前的CT和RT不重疊最常用的CT雙聯(lián)方案是卡鉑—長(zhǎng)春瑞濱（26.5%）、卡鉑—紫杉醇（19.7%）和卡鉑—培美曲塞（14.5%）Characteristic(N=117)Agecattegory,%<65/≥65years34.2/65.8Race,%White/Unknown88.9/11.1WHOECOGPS,%0/1/240.2/57.3/2.6Diseasestage,%ⅢA/ⅢB/ⅢC37.6/50.4/11.1Tumourhistologichype,%Adenocartinoma/SCC/Other53.8/38.5/7.7PD-L1exaressionlevel%TC<1%/≥1%/unknown29.1/30.8/40.2Characteristic(N=117)NumberofpriorCTcyclesModian(range),cycles4.0(1.0-9.0)TotalpriorRTdose≥54to≤60Gy,%

>60to≤66Gy,%66.7

31.6TimefromRTtodurvalumabstart<14/≥14days,%

Mddian(range),days4.3/95.7

26.0(8.0-67.0)BestresposestopriorCRTCR/PR/SD.%0.9/64.1/27.41在PS0/1隊(duì)列中，中位PFS為13.1個(gè)月，約50%的患者在度伐利尤單抗治療后1年存活且無進(jìn)展與單獨(dú)使用SCRT治療的歷史隊(duì)列（大多數(shù)患者在一年內(nèi)進(jìn)展）相比是有利的5例(4.3%)在治療6個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷3/4級(jí)PRAE,表明在SCRT后使用度伐利尤單抗具有良好的耐受性序貫放化PACIFIC6：II期不可切除NSCLC患者序貫放化療后使用度伐利尤單抗，顯示出良好的耐受性和較好的療效不良事件療效MarinaChiaraGarassino,etal.2022ELCC.#108MO.AECategory(N=117)All-causePRAE*AnyAE,n(%)111(94.9)90(76.9)Grade3/4

22(18.8)

5(4.3)SAE23(19.7)6(5.1)Cutcomeofdeath2(1.7)1(0.9)LeadingtoTxdiscontinuation25(21.4)19(16.2)AESI86(73.5)73(62.4)EndpohtAllpatients(N=117)PS0/1cohort(n=114)PFSModan,months(95%,CI)

12monthrale,%(95%,CI)10.9(7.3-16.6)

149.6(39.5-58.9)13.1(7.4-16.7)

50.1(39.9-59.5)OSModan,months(95%,CI)

12monthrale,%(95%,CI)25.0(25.0-NC)

84.1(76.5-89.9)25.0(25.0-NC)

84.6(76.0-90.3)ConfirmedORRn(%)

[95%C]20[17.1]

[11.1-25.8]20[17.5]

[11.4-26.4]序貫放化GEMSTONE—301：舒格利單抗治療同步或序貫放化療后未進(jìn)展的不可切除的Ⅲ期NSCLC舒格利單抗中國大陸未上市；在中位隨訪14個(gè)月時(shí)進(jìn)行中期分析，舒格利單抗治療組患者的中位PFS為9.0個(gè)月，而安慰劑為5.8個(gè)月（HR0.64;95%CI0.48-0.85;P=0.0026).舒格利單抗和安慰劑組在12個(gè)月時(shí)的PFS率分別為45%和26%，18個(gè)月時(shí)的PFS率分別為39%和23%。Sugemalimab:1200mgIVQ3wPlacebo:IVQ3W主要研究終點(diǎn)PFSbyBICRaccordingtoRECISTv1.1Primary次要研究終點(diǎn)PFSbytheinvestigatorsaccordingtoRECISTv1.1OSORRDoRSafetyTTDMPK主要納入人群：同步放化療（cCRT）或序貫放化療（SCRT）后未發(fā)生疾病進(jìn)展的Ⅲ期不可切除的NSCLC患者ECOGPS0—1未發(fā)現(xiàn)EGFR，ALK和ROS1突變R1:1N=3681-42天STRATIFICATIONECOGPS(Ov1)CRT(oCRTvssCRT)TotalRTdose(<60Gyvs≥60Gy)ScreeningRandomizationTreatmentPhaseCOAST：度伐利尤單藥或聯(lián)合創(chuàng)新藥物治療局晚期不可切除Ⅲ期NSCLC的開放標(biāo)簽、隨機(jī)、Ⅱ期臨床研究藥物聯(lián)合LukasK?smann,etal.2022ELCC.#115P.計(jì)劃每組60例患者的樣本量，以便在早期評(píng)估抗腫瘤活性時(shí)提供可接受的精度在2019年1月至2020年7月期間，189例患者被隨機(jī)分組，有186例患者接受D（n=66）、D+O（n=59）或D+M（n=61）截至2021年5月17日，所有患者至少完成10個(gè)月的隨訪，實(shí)際中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月（CI，0.4—23.4）對(duì)照組度伐利尤單航1500mgIVQ4W主要研究終點(diǎn)研究者評(píng)估的ORR（RECISTv1.1）關(guān)鍵次要終點(diǎn)安全性DoRDCR研究者評(píng)估的PFS(RECISTv1.1)OSPK免疫原性局晚期不可切除Ⅲ期NSCLCcCRT后未進(jìn)展ECOGPS0或1N=189隨機(jī)化隨機(jī)1:1:1cCRT治療后1-42天組織學(xué)分層（腺癌和非腺癌）ArmA度伐利尤單航1500mgIVQ4W+oleclumab3000mgIV治療至12個(gè)月ArmB度伐利尤單航1500mgIVQ4W+monalizumab750mgIV

Q2WKEYLYNK—012：帕博利珠單抗同步放化療的治療模式探索藥物聯(lián)合局晚期手術(shù)不可切除的NSCLC約有20%至25%因CCRT不可耐受或疾病進(jìn)展而沒有資格接受度伐利尤單抗治療：已有I/II期研究表明，帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT安全性可耐受；奧拉帕利是唯一在不同瘤種中均獲得I期研究陽性結(jié)果的PARP抑制劑。帕博利珠單抗聯(lián)合奧拉帕利治療對(duì)于肺癌（鉑敏感瘤種之一）而言，有可能協(xié)同增效。KEYLYNK—012（NCT04380636）是一項(xiàng)在不可切除、局晚I期NSCLC帕博利珠單抗聯(lián)合CCRT，繼而帕博利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合奧拉帕利維持對(duì)比CCRT繼而度伐利尤單抗維持的I期臨床研究。全球計(jì)劃入組870例受試者，涉及24個(gè)國家/地區(qū)，全球約205個(gè)研究中心；全球入組時(shí)間：2020年6月2日—2022年8月5日中國入組時(shí)間：2020年10月30日—2023年10月5日、、、、、、ⅢA/ⅢB/ⅢC期NSCLCECOGPS0-1肺功能正常（PFT）含鉑雙藥+帕博利珠單抗200mgX1周期含鉑雙藥+帕博利珠單抗200mgX1周期含鉑雙藥X1周期含鉑雙藥+帕博利珠單抗200mgQ3WX2周期s+放療含鉑雙藥+帕博利珠單抗200mgQ3WX2周期s+放療含鉑雙藥X2周期+放療A組+帕博利珠單抗200mgQ3WX17周期+安慰劑X12周期B組+帕博利珠單抗200mgQ3WX17周期+奧拉帕利300mgBID

X12周期C組+度伐利尤單抗10mg/kgQ2W

X12月隨機(jī)分配1:1:1N=870分層：ⅢAVSⅢBVSⅢC鱗狀vs非鱗狀PS≥50%vs放療<50%區(qū)域主要終點(diǎn)：PFS/OSofBvsCfollowedbyAvsC次要終點(diǎn)：ORR,DOR,PRO探索終點(diǎn)：生物標(biāo)志物療效評(píng)價(jià)—PD-L1，TFST和TSST含鉑雙藥化療方案選擇：順鉑／培美曲塞；順鉑／依托泊苷；卡鉑／紫杉醇帕博利珠單抗日前在中國大陸地區(qū)已獲批肺癌適應(yīng)癥為：①PD—L1TPS≥1％的EGFR、ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線單藥治療：②聯(lián)合培美曲塞/鉑類適用于EGFR、ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC一線治療；③聯(lián)合卡鉑和紫杉醇適用于轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC患者的一線治療。SKYSCRAPER-03：Tira（TIGIT單抗）＋Atezovs．durva治療不可切除的Ⅲ期NSCLC藥物聯(lián)合SKYSCRAPER-03（NCT04513925）旨在評(píng)估atezo＋tira

與單藥抗PD-L1（durva）在接受含鉑cCRT后未進(jìn)展的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者中的療效。研究設(shè)計(jì)CheckMate73L：不可切除Ⅲ期NSCLC納武利尤單抗聯(lián)合同步放化療＋序貫納武利尤單抗＋伊匹木單抗vsPACIFIC模式藥物聯(lián)合主要終點(diǎn)：PFSArmAvsArmC根據(jù)RECISTV1.1評(píng)價(jià)OSArmAvsArmC次要終點(diǎn)：PFSArmBvsArmAorArmC根據(jù)RECISTV1.1評(píng)價(jià)OSArmBvsArmAorArmCORR,DOR,TTR,TTD研究狀態(tài)：2019年8月20日研究啟動(dòng)目前已在26個(gè)國家的175個(gè)研究中心開展預(yù)計(jì)主要終點(diǎn)完成時(shí)間：2022.10.17ArmANIVO+cCRT關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：局晚期，不可切除Ⅲ期NSCLCECOGPS0-1未經(jīng)治分層原因：年齡PD-L1表達(dá)疾病分期R1:1:1N=888ArmBNIVO+cCRTArmCcCRTNIVO+IPINIVODURVARuyysscherD,etal.2020.EuropeanSocietyforMedicalOncology.1255TiP.放療靶區(qū)劑量和分割是否有明確的標(biāo)準(zhǔn)？特殊人群后線治療選擇放療的時(shí)機(jī)和順序免疫藥物？獲益人群篩選是否已有預(yù)測(cè)和預(yù)后的BiomakerContentsPET-Plan：基于PET-CT勾畫靶區(qū)一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照研究放療靶區(qū)/oncologyPublishedonlineMarch12,2020

/10.1016/S1470-2045(20)30013-9CTV外擴(kuò)是否必要？放療靶區(qū)ranslLungCancerRes2020;9(5):1986-1995|/10.21037/tlcr-20-52312名具有大的肺腫塊（直徑平均＝7.0cm，5.2-7.8cm]）且至少為11期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）或與原發(fā)腫瘤部位不同的寡轉(zhuǎn)移性肺癌患者.入組患者治療方案放療技術(shù)研究方案結(jié)果通過同步推量（SIB）立體定向體部放射治療（SBRT）提高肺部大腫塊腫瘤（＞5cm）的劑量放療方式研究背景由于放療毒性，對(duì)于直徑＞5.0cm的肺腫塊進(jìn)行SBRT治療具有一定挑戰(zhàn)性本研究報(bào)道了一種新的中心劑量遞增同步推量（SIB）的SBRT技術(shù)，該技術(shù)可用于快速、安全和有效的方法，允許劑量遞增至腫瘤核心，同時(shí)保護(hù)鄰近的危及器官（OAR）接受計(jì)劃靶體積(PTV)50Gy/5f,及至標(biāo)準(zhǔn)GTV邊緣內(nèi)部約1cm的腫瘤同步推量區(qū)60Gy/5f的SIBSBRT使用3—6個(gè)非共面部分VMAT弧和6MV—FFF束以及基于Acuros的劑量引擎用于組織異質(zhì)性校正生成高度適形的SIBSBRT計(jì)劃。使用在線CBCT引導(dǎo)每隔一天進(jìn)行一次治療腫瘤局部控制（LC）遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（DF）、肺和肋骨毒性SIBSBRT計(jì)劃均符合RTOG關(guān)于中間劑量下降和風(fēng)險(xiǎn)器官（OAR）保留的要求通過同步推量（SIB）立體定向體部放射治療（SBRT）提高肺部大腫塊腫瘤（＞5cm）的劑量放療方式LA-NSCLC患者原發(fā)腫瘤≤10cm入組患者治療方案放療技術(shù)研究方案結(jié)果局部晚期非小細(xì)胞肺癌（LA—NSCLC）同步放化療前原發(fā)腫瘤SBRT推量的Ⅱ期試驗(yàn)放療方式研究背景原發(fā)腫瘤控制失敗在不能切除的LA—NSCLC接受放化療（CRT）的患者中很常見。立體定向全身放射治療（SBRT）在I期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）產(chǎn)生高的原發(fā)腫瘤控制率。這項(xiàng)試驗(yàn)在CRT開始之前測(cè)試了對(duì)原發(fā)腫瘤的SRRT推量，以改善原發(fā)腫痛的控制。兩次SBRT推量（中央型6Gyx2，外周型8Gyx2）給予標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療（60Gy／30次）使用定制的固定設(shè)備進(jìn)行4D-CT模擬放射計(jì)劃化療方案為卡鉑/紫杉醇（C/P）或順鉑/依托泊苷。對(duì)于接受C/P治療的患者，由內(nèi)科腫瘤學(xué)家酌情給予2個(gè)周期的鞏固C/P治療。該試驗(yàn)后來進(jìn)行了修改，以允許合并Durvalumab11例患者在首次SBRT開始前和開始后30小時(shí)內(nèi)進(jìn)行了探索性功能磁共振成像（FMRI）掃描。主要研究終點(diǎn)：1年P(guān)TC率，假設(shè)1年P(guān)TC率為≥90％。次要研究終點(diǎn)：安全性，可行性，客觀應(yīng)答率（ORR）、區(qū)域和遠(yuǎn)程控制率、無病生存率（PFS）和總生存率(OS)其中9例接受鞏固C／P治療，6例接受鞏固durvalumab。放療方式使用前期SBRT對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行推量是可行和安全的局晚期NSCLC患者PET-Boost隨機(jī)試驗(yàn)放療方式一項(xiàng)針對(duì)Ⅱ-Ⅲ期NSCLC（原發(fā)腫瘤≥4cm）患者的歐洲II期試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)研究背景局部晚期NSCLC患者的常規(guī)放化療通常進(jìn)展率較高；本試驗(yàn)旨在提高局部控制率，在隨機(jī)化前為患者制定2個(gè)計(jì)劃，隨后將患者隨機(jī)分組，選擇序貫/同步/無化療。Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者接受預(yù)先設(shè)定的OAR限制，推量劑量為24次，每次是3.0—5.4Gy，通過使平均肺受量相等來制定個(gè)體化的治療方案原發(fā)腫瘤（PT）整體接受推量B組A組PT內(nèi)FDG攝取高（≥50％SUVmax）的區(qū)域接受推量隨訪（PET／）CT掃描時(shí)間分別為3、6、12、18個(gè)月；通過CT掃描的局部和區(qū)域反應(yīng)由中心審查進(jìn)行評(píng)估首次復(fù)發(fā)部位的累積發(fā)生率SS.Cooke,etal.2021ASTRO.放療方式局晚期NSCLC患者PET-Boost隨機(jī)試驗(yàn)一項(xiàng)針對(duì)Ⅱ-Ⅲ期NSCLC（原發(fā)腫瘤≥4cm）患者的歐洲II期試驗(yàn)77例（72％）患者同時(shí)接受放化療，30例序貫放化或單純放療。急性和晚期G3的發(fā)生率分別為41％和25％。對(duì)于同步（C）和序貫或單獨(dú)放療（S），最常見的急性G3毒副反應(yīng)為吞咽困難14.3％（C）和3.3％（S），呼吸困難2.6％（C）和6.7％（S），肺炎0％（C）和6.7％（S），心臟毒性6.5％（C）和3.3％（S）。17名患者死亡，其中13名患者不能排除可能與治療有關(guān)。在這13例患者中，有10例為進(jìn)展性疾病評(píng)分。9例患者出現(xiàn)致死性肺出血和食管瘺。RadiotherOncol,2019Feb;131:166-173局晚期NSCLC患者PET—Boost隨機(jī)試驗(yàn)的首發(fā)進(jìn)展部位放療方式2010年4月至2017年9月，大多數(shù)患者PS評(píng)分良好（WHO0—193％），為Ⅲ期疾?。?2％），并同時(shí)接受了化療（72％）。GTV±107.5cm3；整個(gè)腫瘤和PET亞體積的中位分割劑量分別為3.25Gy和3.5Gy。中心回顧發(fā)現(xiàn)9例患者在1年時(shí)丟失了掃描，8例掃描無法評(píng)估（4例是因?yàn)槭中g(shù)，4例是因?yàn)榉尾粡?、炎癥或纖維化）LF和RF的中位隨訪為12.6個(gè)月。在分析時(shí)，兩組分別有36名和39名患者經(jīng)歷了復(fù)發(fā)或死亡。OS的中位隨訪為70.4個(gè)月。雖然這項(xiàng)Ⅱ-Ⅲ期NSCLC患者的低分割劑量遞增的II期試驗(yàn)獲得了高的局部控制率，但在具有大的原發(fā)腫瘤的患者隊(duì)列中經(jīng)?？梢钥吹交颊哌h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CRTOG1601:局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者個(gè)體化自適應(yīng)放療與標(biāo)準(zhǔn)放療聯(lián)合化療的比較放療方式一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究基于治療中期PET掃描和IMRT的個(gè)體化自適應(yīng)放療實(shí)現(xiàn)了更好的OS和PFS放療方式放療方式次要終點(diǎn)：ORR次要終點(diǎn)：AEsCRPRORRn(%)n(%)n(%)對(duì)照組1(0.83)78(64.46)79(65.29)實(shí)驗(yàn)組5(4.76)72(68.57)77(73.33)毒性（>2級(jí)）對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組Pvaluen(%)n(%)放射性肺炎47(38.8)37(35.2)0.576放射性食管炎22(22.3)27(25.7)0.55P=0.192NRGLU004：大分割或常規(guī)分割放療和Durvalumab治療Ⅱ-Ⅲ期NSCLC放療方式入組未24例不可手術(shù)的LA—NSCLC患者PD-L1≥50%放療前2周開始接受Durvalumab4周方案1周期＋大分割放療60Gy/15次，每周5次12周期Durvalumab4周方案鞏固治療放療前2周開始接受Durvalumab4周方案1周期＋常規(guī)分割放療60Gy/30次，每周5次12周期Durvalumab4周方案鞏固治療主要研究終點(diǎn)：不良事件發(fā)生率次要研究終點(diǎn)：不良事件發(fā)生事件，無進(jìn)展生存期總劑量：PACIFIC研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，無論常規(guī)放療的總放射劑量是多少，患者都有顯著的生存獲益放射劑量Faivre-FinnC.Impactofpriorchemoradiotherapy-relatedvariablesonoutcomeswithdurvalumabinunresectableStageIIINSCLC(PACIFIC).LungCancer.2021;151:30-38.局部晚期NSCLC同步化療＋大劑量放療后durvalumab鞏固治療放射劑量2020WCLCP21.11對(duì)于不能切除的Ⅲ期NSCLC患者，同步放化療后durvalumab鞏固治療的Pacific研究是目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案Pacific研究中，大于66Gy的放療劑量的患者只有49例（6.9％），本研究是一項(xiàng)回顧性分析，入組2018年—2020年不可切除的Ⅱ期NSCLC患者durvalumab鞏固治療后的OS、PFS、LRF（局部失敗率）、探討了真實(shí)世界應(yīng)用大劑量放療后durvalumab鞏固治療的療效和安全性人群基線特征共入組39例患者，平均放療劑量為69.9Gy。僅1例（2.6％）患者因合并疾病而接受單純放療。durvalumab的中位時(shí)間為10.2個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為20.4個(gè)月放射劑量2020WCLCP21.11放射劑量2020WCLCP21.11放射技術(shù)JThoracOncol.2021February:16(2):269-277非小細(xì)胞肺癌IMPTvsPSPT：毒性和生存比較LA-NSCLC（II-IIIB期，IV期孤立性腦轉(zhuǎn)移）進(jìn)行化療和質(zhì)子治療的非隨機(jī)、兩個(gè)前瞻性獨(dú)立隊(duì)列的對(duì)比研究（NCT00915005、NCT00991094)IMPT組的中位總生存期（23.9月vs36.2月，P=0.09);3年內(nèi)局部復(fù)發(fā)率（25％vs20％，P＝0.44）、區(qū)域復(fù)發(fā)率（29％vs36％，P＝0.56）、遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率（52％vs51％，P＝0.71）無明顯

差異。放射技術(shù)JThoracOncol.2021February:16(2):269-277非小細(xì)胞肺癌IMPTvsPSPT：毒性和生存比較放射技術(shù)JThoracOncol.2021February:16(2):269-277CASE1518：不可切除LA-NSCLC免疫＋質(zhì)子放療入組標(biāo)準(zhǔn)放療前一周開始放療前一周開始不可手術(shù)的LA—NSCLC患者PS評(píng)分0-2任何表達(dá)的PD—L1水平Durvaluma1500mgq4w治療b＋60Gy／20f質(zhì)子治療Durvaluma1500mgq4w治療＋69Gy／23f質(zhì)子治療主要研究終點(diǎn)：安全性次要研究終點(diǎn)：可行性放療靶區(qū)劑量和分割是否有明確的標(biāo)準(zhǔn)？特殊人群后線治療選擇放療的時(shí)機(jī)和順序免疫藥物？獲益人群篩選是否已有預(yù)測(cè)和預(yù)后的BiomakerContents放技術(shù)CASE1518：不可切除LA-NSCLC免疫＋質(zhì)子放療一項(xiàng)研究描述了晚期NSCLC患者對(duì)PD—1／PD—L1抑制劑獲得性耐藥性的臨床模式，結(jié)果顯示獲得性耐藥性僅限于一個(gè)或兩個(gè)部位，淋巴結(jié)是獲得性耐藥最常見的部位（20／26，77％）15例獲得性耐藥患者接受放療等局部治療，兩年生存率為92％（95％CI：0.77—1.00），11例患者在局部治療后繼續(xù)接受ICIs治療。放技術(shù)經(jīng)cCRT及durva治療的不可切除III期NSCLC的后線治療選擇：chemo＋I(xiàn)0與單純chemo的緩解率及治療時(shí)間相似MoskovitzM,etal.2022