第八章藥品生產(chǎn)管理

學(xué)習(xí)目標(biāo)1.掌握藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)的基本要求；我國GMP認(rèn)證程序和管理規(guī)定；藥品召回的分類分級，主動召回與責(zé)令召回的相關(guān)規(guī)定。2.熟悉《藥品生產(chǎn)許可證》申辦基本程序；藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦程序，藥品委托生產(chǎn)的管理；我國GMP基本要素和管理內(nèi)容。3.了解藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查，藥品安全隱患和藥品召回、藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)和使用單位有關(guān)藥品召回的義務(wù)。第一節(jié)藥品生產(chǎn)準(zhǔn)入與監(jiān)督管理案例導(dǎo)入某學(xué)生制藥工程專業(yè)畢業(yè)，現(xiàn)在一家藥品生產(chǎn)企業(yè)從事技術(shù)工作，近期想與幾個同學(xué)一起回家鄉(xiāng)創(chuàng)辦一家自己的企業(yè)，開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)必須具備哪些條件?辦理哪些手續(xù)?他能否通過查閱相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，獨立或與別人合作整理藥品生產(chǎn)許可的辦理流程并加以實施?他能否嘗試為他所在的企業(yè)進行一個藥品委托生產(chǎn)的申報審批?問題：1.什么是《藥品生產(chǎn)許可證》?2.什么是藥品委托生產(chǎn)?

一、藥品生產(chǎn)和藥品生產(chǎn)企業(yè)（一）藥品生產(chǎn)的概念與分類

1.藥品生產(chǎn)的定義藥品生產(chǎn)是指將藥物原料加工制備成能供臨床使用的各種劑型藥品的整個過程。2.藥品生產(chǎn)的分類按照生產(chǎn)藥品的產(chǎn)品不同，藥品生產(chǎn)可分為原料藥生產(chǎn)和制劑生產(chǎn)。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的概念和分類

1.藥品生產(chǎn)企業(yè)的定義

藥品生產(chǎn)企業(yè)是指生產(chǎn)藥品的專營企業(yè)或者兼營企業(yè)，是應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，獲準(zhǔn)從事藥品生產(chǎn)活動，實行自主經(jīng)營、獨自核算、自負(fù)盈虧，具有法人資格的基本經(jīng)濟組織。（二）藥品生產(chǎn)企業(yè)的概念和分類2.藥品生產(chǎn)企業(yè)的分類藥品生產(chǎn)企業(yè)按經(jīng)濟所有制類型的不同，可分為全民所有制、集體所有制、民營企業(yè)、股份公司、中外合資、中外合作、外資企業(yè)等；按企業(yè)規(guī)?？煞譃榇笮推髽I(yè)、中型企業(yè)和小型企業(yè)；按所生產(chǎn)的產(chǎn)品大致可分為化學(xué)藥生產(chǎn)企業(yè)(包括原料和制劑)、中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)、生化制藥企業(yè)、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)和生物制品生產(chǎn)企業(yè)等。二、藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦

《藥品管理法》第41條規(guī)定了我國對藥品生產(chǎn)企業(yè)實行藥品生產(chǎn)許可證制度，這也是藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)準(zhǔn)入制度，“開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，須經(jīng)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)并發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》。無《藥品生產(chǎn)許可證》的，不得生產(chǎn)藥品。”因此要開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，必須獲得藥品生產(chǎn)許可證。(一)開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)需要具備的條件

1.具有依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應(yīng)的技術(shù)工人。2.具有與其藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的廠房、設(shè)施和衛(wèi)生環(huán)境。3.具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設(shè)備。4.具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。（二）開辦企業(yè)提交申請資料序號提交申請材料內(nèi)容1申請人的基本情況及其相關(guān)證明文件2擬辦企業(yè)的基本情況，包括擬辦企業(yè)名稱、生產(chǎn)品種、劑型、設(shè)備、工藝及生產(chǎn)能力；擬辦企業(yè)的場地、周邊環(huán)境、基礎(chǔ)設(shè)施等條件說明以及投資規(guī)模等情況說明3工商行政管理部門出據(jù)的擬辦企業(yè)名稱預(yù)先核準(zhǔn)通知書，生產(chǎn)地址及注冊地址、企業(yè)類型、法定代表人或者企業(yè)負(fù)責(zé)人4擬辦企業(yè)的組織機構(gòu)圖(注明各部門的職責(zé)及相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人)5擬辦企業(yè)的法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門負(fù)責(zé)人簡歷，學(xué)歷和職稱證書；依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標(biāo)明所在部門及崗位；高級、中級、初級技術(shù)人員的比例情況表6擬辦企業(yè)的周邊環(huán)境圖、總平面布置圖、倉儲平面布置圖、質(zhì)量檢驗場所平面布置圖7擬辦企業(yè)生產(chǎn)工藝布局平面圖(包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級)，空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖，工藝設(shè)備平面布置圖8擬生產(chǎn)的范圍、劑型、品種、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)9擬生產(chǎn)劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點與項目10空氣凈化系統(tǒng)、制水系統(tǒng)、主要設(shè)備驗證概況；生產(chǎn)、檢驗儀器、儀表、衡器校驗情況11主要生產(chǎn)設(shè)備及檢驗儀器目錄12擬辦企業(yè)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄（三）藥品生產(chǎn)許可的申請與審批程序

是否是否是否符合符合申請資格但資料不全或錯誤的當(dāng)場補正或5日內(nèi)出具《補正申請通知書》，一次性告知申請人需要補正的內(nèi)容是否符合省級藥品監(jiān)督管理部門對資料進行審查企業(yè)向省級藥品監(jiān)督管理部門提出開辦申請不符合申請資格，不予受理并出具《不予受理通知書》不予批準(zhǔn)并出具《不予批準(zhǔn)通知書》，說明理由并告知行政復(fù)議和起訴的權(quán)利及期限予以批準(zhǔn)，10個工作日內(nèi)頒發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》省級藥品監(jiān)督管理局對申請資料和企業(yè)現(xiàn)場進行審查受理申請并出具《受理通知書》三、藥品生產(chǎn)許可證的管理（一）藥品生產(chǎn)許可證書內(nèi)容

《藥品生產(chǎn)許可證》載明的項目有：許可證編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負(fù)責(zé)人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機關(guān)、發(fā)證日期、有效期限等項目。如圖8-2某企業(yè)藥品生產(chǎn)許可證。（二）藥品生產(chǎn)許可證的變更管理

《藥品生產(chǎn)許可證》的變更有兩種，分為許可事項變更和登記事項變更?！端幤飞a(chǎn)許可證》變更后，原發(fā)證機關(guān)應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》副本上記錄變更的內(nèi)容和時間，并按照變更后的內(nèi)容重新核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》正本，收回原《藥品生產(chǎn)許可證》正本，變更后的《藥品生產(chǎn)許可證》有效期不變。（三）《藥品生產(chǎn)許可證》的其他管理（1）《藥品生產(chǎn)許可證》的換發(fā)：《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，正、副本具有同等法律效力，有效期為5年?！端幤飞a(chǎn)許可證》有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)藥品的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在有效期屆滿前6個月，向原發(fā)證機關(guān)申請換發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。原發(fā)證機關(guān)結(jié)合企業(yè)遵守法律法規(guī)、GMP和質(zhì)量體系運行情況，按照《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》關(guān)于藥品生產(chǎn)企業(yè)開辦的程序和要求進行審查，在《藥品生產(chǎn)許可證》有效期屆滿前作出是否準(zhǔn)予其換證的決定；符合規(guī)定準(zhǔn)予換證的，收回原證，換發(fā)新證。（三）《藥品生產(chǎn)許可證》的其他管理（2）《藥品生產(chǎn)許可證》的補發(fā)：若《藥品生產(chǎn)許可證》有遺失，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)立即向原發(fā)證機關(guān)申請補發(fā)，并在原發(fā)證機關(guān)指定的媒體上登載遺失聲明；原發(fā)證機關(guān)在企業(yè)登載遺失聲明之日起滿1個月后，按照原核準(zhǔn)事項在10個工作日內(nèi)補發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》。（3）《藥品生產(chǎn)許可證》的繳銷：藥品生產(chǎn)企業(yè)終止生產(chǎn)藥品或者關(guān)閉的，由原發(fā)證機關(guān)繳銷《藥品生產(chǎn)許可證》，并通知工商行政管理部門。（1）委托方要求：委托方應(yīng)當(dāng)是取得該藥品批準(zhǔn)文號的藥品生產(chǎn)企業(yè)，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量。委托方應(yīng)當(dāng)對受托方的生產(chǎn)條件、技術(shù)水平和質(zhì)量管理情況進行詳細(xì)考查，向受托方提供委托生產(chǎn)藥品的技術(shù)和質(zhì)量文件，確認(rèn)受托方具有受托生產(chǎn)的條件和能力。對委托生產(chǎn)的全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的批準(zhǔn)放行。在委托生產(chǎn)的藥品包裝、標(biāo)簽和說明書上，應(yīng)當(dāng)標(biāo)明委托方企業(yè)名稱和注冊地址、受托方企業(yè)名稱和生產(chǎn)地址。四、藥品委托生產(chǎn)的管理1.

委托方和受委托方的相關(guān)要求（2）受托方要求：受托方應(yīng)是持有與委托生產(chǎn)藥品符合相應(yīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的藥品生產(chǎn)企業(yè)。應(yīng)按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行生產(chǎn)，并按照規(guī)定保存所有受托生產(chǎn)文件和記錄。委托生產(chǎn)藥品的雙方應(yīng)當(dāng)簽訂書面合同，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括質(zhì)量協(xié)議，明確雙方的權(quán)利與義務(wù)，并具體規(guī)定雙方在藥品委托生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制等方面的質(zhì)量責(zé)任及相關(guān)的技術(shù)事項，且應(yīng)當(dāng)符合國家有關(guān)藥品管理的法律法規(guī)。1.

委托方和受委托方的相關(guān)要求2.藥品委托生產(chǎn)審批程序3.藥品委托生產(chǎn)監(jiān)管各省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局應(yīng)當(dāng)組織對本行政區(qū)域內(nèi)委托生產(chǎn)藥品的企業(yè)(包括委托方和受托方)進行監(jiān)督檢査。監(jiān)督檢查和延伸檢查發(fā)現(xiàn)企業(yè)存在違法違規(guī)行為的，依法予以處理。藥品生產(chǎn)企業(yè)在申請藥品委托生產(chǎn)過程中提供虛假材料，或者采取欺騙、賄賂等不正當(dāng)手段取得《藥品委托生產(chǎn)批件》的，應(yīng)當(dāng)予以撤銷，三年內(nèi)不受理該申請人提出的該藥品委托生產(chǎn)申請；涉及違法行為的，依法予以處理。（一）藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律、法規(guī)及實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的情況。包括《藥品生產(chǎn)許可證》換發(fā)的現(xiàn)場檢查、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》跟蹤檢查、日常監(jiān)督檢查等。五、藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查（二）監(jiān)督檢查時藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供的情況和材料1.企業(yè)生產(chǎn)情況和質(zhì)量管理情況自查報告。2.《藥品生產(chǎn)許可證》副本和營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，《藥品生產(chǎn)許可證》事項變動及審批情況。3.企業(yè)組織機構(gòu)、生產(chǎn)和質(zhì)量主要管理人員以及生產(chǎn)、檢驗條件的變動及審批情況。4.藥品生產(chǎn)企業(yè)接受監(jiān)督檢查及整改落實情況。5.不合格藥品被質(zhì)量公報通告后的整改情況。6.檢查機關(guān)需要審查的其他必要材料。（三）監(jiān)督檢查時記載的主要內(nèi)容監(jiān)督檢查完成后，藥品監(jiān)督管理部門在《藥品生產(chǎn)許可證》副本上載明檢查情況。主要記載以下內(nèi)容：①檢查結(jié)論。②生產(chǎn)的藥品是否發(fā)生重大質(zhì)量事故，是否有不合格藥品受到藥品質(zhì)量公報通告。③藥品生產(chǎn)企業(yè)是否有違法生產(chǎn)行為，及其查處情況。第二節(jié)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范案例導(dǎo)入2007年6月2日，7歲的白血病患者嚴(yán)甄妮可能再也站不起來了，只因為她被注射了受污染的鞘內(nèi)注射用抗癌藥甲氨蝶呤。當(dāng)時因注射這一受污染藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)的，在全國至少有193例。2007年9月14日，衛(wèi)生部、國家食品藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布調(diào)查結(jié)果顯示，是制藥廠在生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將硫酸長春新堿尾液(另一種不能用于鞘內(nèi)注射的抗腫瘤藥物)混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷等批號藥品中，導(dǎo)致了多個批次的藥品被硫酸長春新堿污染，造成重大的藥品生產(chǎn)質(zhì)量責(zé)任事故。問題：1.生產(chǎn)企業(yè)怎樣生產(chǎn)出安全有效的藥品?2.如何最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程的差錯、污染和交叉污染?一、藥品生產(chǎn)的相關(guān)概念

藥品生產(chǎn)包含了物料的采購、原輔料的加工、質(zhì)量控制、審核放行、貯存、發(fā)運及相關(guān)控制等一系列活動。與藥品生產(chǎn)相關(guān)的概念有：包裝、產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品

、成品、工藝用水、純化水、潔凈區(qū)、

氣鎖間、污染、交叉污染、操作規(guī)程、工藝規(guī)程、待驗、復(fù)驗期、發(fā)放、放行、批、批號、批記錄、文件、重新加工、返工、回收、物料平衡、警戒限度、糾偏限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證等

。二、GMP概述

GMP是英文GoodManufacturingPracticeforDrugs的縮寫，直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)規(guī)范”之意。是在藥品生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理辦法。是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則。（一）GMP實施簡史1.國際GMP發(fā)展歷史美國是世界上第一個將藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理制度形成法定性規(guī)范的國家。FDA于1963年頒布了世界上第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范》WHO于1969年向全世界推薦了WHO的GMP。此后的30多年內(nèi)，世界很多國家、地區(qū)為了維護消費者的利益和提高本國藥品在國際市場的競爭力，根據(jù)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的特殊要求，以及本國的國情，分別制訂了自己的GMP。如英國、意大利、奧地利、瑞士、瑞典（一）GMP實施簡史2.中華人民共和國GMP發(fā)展歷史中華人民共和國GMP產(chǎn)生于20世紀(jì)70年代末

1982年由中國醫(yī)藥工業(yè)公司制訂了《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范(試行本)》并于1985年修訂為《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》。1988年由衛(wèi)生部頒布了國家級的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(草案)》調(diào)研后作了較大的修訂，頒布了1992年修訂版。1998年對92版《規(guī)范》作了修訂和補充，頒布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)》和附錄，并強制推行。2010年衛(wèi)生部對GMP進行再次修訂完善，出臺了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)》。這部GMP以歐盟GMP為藍本，參考了WHO、美國和日本的GMP,根據(jù)中國藥品生產(chǎn)企業(yè)實際情況制訂。（二）實施GMP的目的1.GMP是確保藥品質(zhì)量的有效手段2.GMP是企業(yè)發(fā)展的必由之路3.實施GMP是企業(yè)形象的重要象征4.企業(yè)通過GMP認(rèn)證是醫(yī)藥產(chǎn)品進入國際市場的先決條件

從質(zhì)量管理的角度，GMP可以分為質(zhì)量控制系統(tǒng)和質(zhì)量保證系統(tǒng)兩大方面。對原輔料、中間品、產(chǎn)品的系統(tǒng)質(zhì)量控制，稱為質(zhì)量控制系統(tǒng)。對生產(chǎn)過程中易產(chǎn)生的人為差錯、混淆、污染等問題進行系統(tǒng)的嚴(yán)格管理，防止一切影響產(chǎn)品質(zhì)量下降的因素發(fā)生以保證藥品質(zhì)量，被稱為質(zhì)量保證系統(tǒng)三、中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容（一）中華人民共和國GMP的基本要素

1.硬件要素：硬件是指藥品生產(chǎn)與質(zhì)量管理所涉及的環(huán)境、廠房設(shè)施、儀器設(shè)備、物料用品等。在GMP實施的過程中，硬件的建設(shè)、改造和完善是藥品生產(chǎn)企業(yè)投入最剛性、最大的一個要素。第一，必須要購置和藥品生產(chǎn)工藝匹配的生產(chǎn)與檢驗設(shè)備第二，購買硬件的價格第三，硬件建設(shè)一旦完成，在今后的生產(chǎn)與質(zhì)量管理活動中如果發(fā)生問題，進行改動也是非常困難，改動的投入也是不會小。（一）中華人民共和國GMP的基本要素

2.軟件要素：質(zhì)量是設(shè)計和制造出來的，而產(chǎn)品的質(zhì)量要通過遵循各種標(biāo)準(zhǔn)的操作和管理制度來保證，這就需要一套經(jīng)過驗證的，具有實用性、可行性的軟件。3.人員要素：從產(chǎn)品設(shè)計、研制、生產(chǎn)、

質(zhì)量控制到銷售的全過程中，人是最關(guān)鍵的要素，產(chǎn)品質(zhì)量的好壞是全體員工工作質(zhì)量的反映。人的素質(zhì)由以下幾個方面構(gòu)成第一，學(xué)歷及其水平第二，資歷及其經(jīng)驗第三，培訓(xùn)及其考核，具體崗位的工作（一）中華人民共和國GMP的基本要素

（二）中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容

2010版GMP共有14章313條，于2010年10月19日經(jīng)衛(wèi)生部部務(wù)會議審議通過，自2011年3月1日起施行。附錄共五部分，明確了無菌藥品、原料藥、生物制品、血液制品及中藥制劑等5個產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的特殊要求。（二）中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容

1.總則2.質(zhì)量管理3.機構(gòu)與人員4.廠房與設(shè)施5.設(shè)備6.確認(rèn)與驗證7.物料8.文件管理9.生產(chǎn)管理10.質(zhì)量控制與質(zhì)量保證11.委托生產(chǎn)與委托檢驗12.產(chǎn)品發(fā)運與召回13.自檢（二）中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容

視頻：制藥企業(yè)對生產(chǎn)環(huán)境的控制（/study/directory/dircourse.html?courseId=1fisafykqjddf-pu6tvowg&chapterId=pf4jawakt6fmdsvu8774pq&sort=0#c3ekaa6pdlpfjfc7wfahg）（二）中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容

視頻：藥品生產(chǎn)的行為準(zhǔn)則/study/directory/dir_course.html?courseId=1fisafykqjddf-pu6tvowg&chapterId=pf4jawakt6fmdsvu8774pq&sort=0#c3ekaa6pl4xn477i7qeg）（二）中華人民共和國GMP的管理內(nèi)容

無菌藥品附錄中對潔凈服的規(guī)定無菌藥品附錄第二十四條:工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下:D級潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū):應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物(如滑石粉)散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。

潔凈室的空氣潔凈度分級要求潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌(φ90mm)cfu/4小時表面微生物接觸(φ55mm)

cfu/碟

5指手套cfu/手套A級＜1＜1＜1＜1B級10555C級1005025-D級20010050-潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)制藥用水要求和用途類別用途水質(zhì)要求飲用水①非無菌藥品的設(shè)備、器具和包裝材料的初洗應(yīng)符合衛(wèi)生部生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)GB5750-85

②制備純化水的水源純化水①非無菌藥品的配料、洗瓶應(yīng)符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)②注射劑、無菌沖洗劑瓶子的初洗③非無菌原料藥的精制④制備注射用水的水源注射用水①注射劑、無菌沖洗劑配料應(yīng)符合《中國藥典》標(biāo)準(zhǔn)②注射劑、無菌沖洗劑最后洗瓶水③無菌原料藥的精制、直接接觸無菌原料藥包裝材料的最后洗滌批的劃分原則分類

批次劃分附注無菌藥品大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批同一配制批用多臺滅菌器滅菌時，每滅菌器次可作為一個小批粉針劑以同一批原科在同一連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批使用多臺灌裝機，經(jīng)驗證確有同一性能者凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設(shè)備，在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批

使用多臺凍干機，經(jīng)驗證確有同一性能者非無菌藥品固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設(shè)備，一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批

使用多臺壓片機、填充機、包衣機等設(shè)備，經(jīng)驗證確有同一性能者液體制劑以灌裝前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批

使用多臺灌裝機，經(jīng)驗證確有同一性能者原料藥連續(xù)生產(chǎn)的原料藥在一定時間間隔內(nèi)生產(chǎn)的、在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批間歇生產(chǎn)的原料藥由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的，在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批

混合前的產(chǎn)品必須按統(tǒng)一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄Section4AdministrationofDrugrecalling第三節(jié)藥品召回管理藥品召回：藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括進口藥品的境外制藥廠商）按照規(guī)定的程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。安全隱患：指由于研發(fā)、生產(chǎn)等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。（一）藥品安全隱患和藥品召回的含義一、藥品安全隱患和藥品召回441、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立健全藥品質(zhì)量保證體系和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，收集、記錄藥品的質(zhì)量問題與藥品不良反應(yīng)信息，并按規(guī)定及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。2、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對藥品可能存在的安全隱患進行調(diào)查。藥品監(jiān)督管理部門對藥品可能存在的安全隱患開展調(diào)查時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)予以協(xié)助。3、藥品經(jīng)營企業(yè)、使用單位應(yīng)當(dāng)配合藥品生產(chǎn)企業(yè)或者藥品監(jiān)督管理部門開展有關(guān)藥品安全隱患的調(diào)查，提供有關(guān)資料。1.藥品安全隱患的調(diào)查與評估的主體一、藥品安全隱患和藥品召回已發(fā)生藥品不良事件的種類、范圍及原因藥品使用是否符合藥品說明書、標(biāo)簽規(guī)定的適應(yīng)癥、用法用量的要求藥品質(zhì)量是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)，藥品生產(chǎn)過程是否符合GMP等規(guī)定，藥品生產(chǎn)與批準(zhǔn)的工藝是否一致藥品儲存、運輸是否符合要求藥品主要使用人群的構(gòu)成及比例可能存在安全隱患的藥品批次、數(shù)量及流通區(qū)域和范圍其他可能影響藥品安全的因素藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容2.藥品安全隱患調(diào)查的內(nèi)容一、藥品安全隱患和藥品召回藥品引發(fā)危害的可能性及是否已經(jīng)對人體健康造成了危害對主要使用人群的危害影響對特殊人群，尤其是高危人群的危害影響，如老年人、兒童、孕婦、肝腎功能不全者、外科病人等危害的嚴(yán)重與緊急程度危害導(dǎo)致的后果藥品安全隱患評估內(nèi)容3.藥品安全隱患評估的內(nèi)容一、藥品安全隱患和藥品召回主動召回

藥品生產(chǎn)企業(yè)對收集的信息進行分析，對可能存在安全隱患的藥品進行調(diào)查評估，發(fā)現(xiàn)藥品存在安全隱患所實施的召回。責(zé)令召回（一）藥品召回的分類

藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)過調(diào)查評估，認(rèn)為存在安全隱患，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回藥品而未主動召回的，責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。根據(jù)藥品召回發(fā)起者的不同，分為主動召回和責(zé)令召回兩類二、藥品召回的分類分級二級召回三級召回123一級召回使用該藥品可能引起嚴(yán)重健康危害的使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的（二）藥品召回的分級根據(jù)藥品安全隱患的嚴(yán)重程度，藥品召回分為三級二、藥品召回的分類分級三、藥品召回的義務(wù)491、應(yīng)建立和完善藥品召回制度，收集藥品安全的相關(guān)信息，對可能具有安全隱患的藥品進行調(diào)查、評估，召回存在安全隱患的藥品。2、應(yīng)當(dāng)建立和保存完整的購銷記錄，保證銷售藥品的可溯源性。3、進口藥品的境外制藥廠商與境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)一樣是藥品召回的責(zé)任主體，履行相同的義務(wù)。進口藥品的境外制藥廠商字境外實施藥品

召回的，應(yīng)當(dāng)及時報告CFDA。1、發(fā)現(xiàn)其經(jīng)營、使用的藥品存在安全隱患的，應(yīng)當(dāng)立即停止銷售或者使用該藥品，通知藥品生產(chǎn)企業(yè)或者供貨商，并向藥品監(jiān)督管理部門報告。2、應(yīng)當(dāng)協(xié)助藥品生產(chǎn)企業(yè)履行召回義務(wù)，按照召回計劃的要求及時傳達、反饋藥品召回信息，控制和收回存在安全隱患的藥品。3、應(yīng)當(dāng)建立和保存完整的購銷記錄，保證銷售藥品的可溯源性。三、藥品召回的義務(wù)四、主動召回的相關(guān)規(guī)定藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立健全藥品質(zhì)量保證體系和藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)，收集、記錄藥品的質(zhì)量問題與藥品不良反應(yīng)信息，對可能存在安全隱患的藥品進行調(diào)查、評估，召回存在安全隱患的藥品。四、主動召回的相關(guān)規(guī)定1.藥品召回程序二級召回三級召回123一級召回在24小時內(nèi)在48小時內(nèi)在72小時內(nèi)四、主動召回的相關(guān)規(guī)定2.藥品召回相關(guān)規(guī)定通知停止銷售和使用時限在1日內(nèi)在3日內(nèi)在7日內(nèi)向所在地省級藥品監(jiān)督管理部門提交報告和計劃時限每日每3日報告藥品召回進展時限。每7日四、藥品主動召回3.調(diào)查評估報告的內(nèi)容調(diào)查評估報告應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（一）召回藥品的具體情況，包括名稱、批次等基本信息；（二）實施召回的原因；（三）調(diào)查評估結(jié)果；（四）召回分級。四、藥品主動召回4.召回計劃的內(nèi)容召回計劃應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：（一）藥品生產(chǎn)銷售情況及擬召回的數(shù)量；（二）召回措施的具體內(nèi)容，包括實施的組織、范圍和時限等；（三）召回信息的公布途徑與范圍；（四）召回的預(yù)期效果；（五）藥品召回后的處理措施；（六）聯(lián)系人的姓名及聯(lián)系方式。四、藥品主動召回5.召回的評價

藥品生產(chǎn)企業(yè)在召回完成后，應(yīng)當(dāng)對召回效果進行評價，向所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提交藥品召回總結(jié)報告。省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)自收到總結(jié)報告之日起10日內(nèi)對報告進行審查，并對召回效果進行評價，必要時組織專家進行審查和評價。審查和評價結(jié)論應(yīng)當(dāng)以書面形式通知藥品生產(chǎn)企業(yè)。經(jīng)過審查和評價，認(rèn)為召回不徹底或者需要采取更為有效的措施的，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)要求藥品生產(chǎn)企業(yè)重新召回或者擴大召回范圍。五、藥品責(zé)令召回

藥品監(jiān)督管理部門經(jīng)過調(diào)查評估，認(rèn)為藥品存在安全隱患，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回藥品而未主動召回的，應(yīng)當(dāng)責(zé)令藥品生產(chǎn)企業(yè)召回藥品。必要時，藥品監(jiān)督管理部門可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)和使用單位立即停止銷售和使用該藥品。六、法律責(zé)任

管理辦法第29-35條，對生產(chǎn)企業(yè)藥品召回違法行為的法