IL-23與IL-27：感染免疫調(diào)控中的關(guān)鍵角色與機制探究一、引言1.1研究背景與意義在生命科學(xué)領(lǐng)域，感染性疾病始終是威脅人類健康的重要因素。從歷史上的黑死病、西班牙流感，到近年來的新冠疫情，每一次重大感染性疾病的爆發(fā)都給人類社會帶來了巨大的沖擊。免疫系統(tǒng)作為人體抵御病原體入侵的重要防線，其功能的正常發(fā)揮對于維持機體健康至關(guān)重要。在免疫系統(tǒng)中，細(xì)胞因子發(fā)揮著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，它們猶如免疫系統(tǒng)的“信號兵”，協(xié)調(diào)著各種免疫細(xì)胞的活動，共同應(yīng)對病原體的挑戰(zhàn)。白細(xì)胞介素-23（IL-23）和白細(xì)胞介素-27（IL-27）作為IL-12家族的重要成員，在感染免疫過程中扮演著不可或缺的角色。IL-23由p19和p40兩個亞基組成，其獨特的結(jié)構(gòu)賦予了它特殊的生物學(xué)功能。IL-23主要通過與靶細(xì)胞表面的IL-23受體（IL-23R）結(jié)合，激活下游的信號通路，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能。在感染免疫中，IL-23能夠促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖。Th17細(xì)胞作為一種重要的免疫細(xì)胞亞群，能夠分泌白細(xì)胞介素-17（IL-17）等細(xì)胞因子。IL-17具有強大的招募中性粒細(xì)胞的能力，中性粒細(xì)胞是人體抵御病原體的重要防線之一，它們能夠迅速遷移到感染部位，通過吞噬和殺滅病原體來發(fā)揮抗感染作用。此外，IL-23還可以增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能和殺菌活性，巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的“清道夫”，能夠吞噬和消化病原體，同時分泌多種細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。在細(xì)菌感染模型中，IL-23的存在能夠顯著增強巨噬細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬和殺傷能力，從而有效控制感染的擴(kuò)散。IL-27則由p28和EBI3兩個亞基組成，其生物學(xué)功能與IL-23既有相似之處，又存在差異。IL-27通過與IL-27受體（IL-27R）結(jié)合，激活一系列信號傳導(dǎo)途徑，對免疫細(xì)胞產(chǎn)生廣泛的調(diào)節(jié)作用。IL-27能夠促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，Th1細(xì)胞主要分泌干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強其對病原體的殺傷能力，同時還能抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，從而調(diào)節(jié)免疫平衡。在病毒感染過程中，IL-27可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化和增殖，NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是機體抗病毒感染的重要效應(yīng)細(xì)胞，它們能夠直接殺傷被病毒感染的細(xì)胞，從而有效清除病毒。深入研究IL-23、IL-27對感染免疫的影響，不僅有助于我們從分子和細(xì)胞層面揭示免疫系統(tǒng)抵御病原體的內(nèi)在機制，還能為感染性疾病的防治策略提供新的理論依據(jù)和思路。在疫苗研發(fā)方面，了解IL-23和IL-27對疫苗免疫原性和保護(hù)性的影響，能夠幫助我們優(yōu)化疫苗設(shè)計，提高疫苗的效果。通過將IL-23或IL-27作為佐劑與疫苗聯(lián)合使用，可能增強疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而提高疫苗的保護(hù)率。在臨床治療方面，針對IL-23和IL-27及其信號通路的靶向治療，可能為感染性疾病的治療開辟新的途徑。通過調(diào)節(jié)IL-23和IL-27的表達(dá)或活性，有望改善患者的免疫功能，提高治療效果。因此，本研究對于推動感染免疫領(lǐng)域的發(fā)展，以及保障人類健康具有重要的理論和實際意義。1.2研究目的本研究旨在深入剖析IL-23和IL-27在感染免疫過程中的具體作用及內(nèi)在機制。通過一系列實驗，明確IL-23和IL-27對不同免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞等。探究IL-23如何促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，以及Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子在感染免疫中的具體效應(yīng)，如對中性粒細(xì)胞招募和活化的影響，進(jìn)而明確其在控制細(xì)菌、真菌等病原體感染中的作用機制。同時，分析IL-27促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化的過程，以及Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ等細(xì)胞因子如何激活巨噬細(xì)胞、抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞分化，從而揭示IL-27在病毒感染免疫及維持免疫平衡中的關(guān)鍵作用。在疫苗研究方面，以針對A族鏈球菌（GAS）及呼吸道合胞病毒（RSV）的疫苗為模型，將IL-23質(zhì)粒及IL-27質(zhì)粒作為佐劑與疫苗接種小鼠，通過檢測免疫小鼠血清中IgG、IgG1和IgG2a等抗體水平，利用流式細(xì)胞術(shù)分析小鼠脾臟CD4+、CD8+細(xì)胞的變化情況，以及通過NK細(xì)胞殺傷試驗、CTL殺傷試驗檢測小鼠脾臟細(xì)胞殺傷活性等實驗方法，精準(zhǔn)觀察IL-23和IL-27對疫苗免疫原性及保護(hù)性的影響，并深入探討其發(fā)揮作用的可能機制。為基于IL-23和IL-27的疫苗佐劑研發(fā)和優(yōu)化提供理論支撐，推動新型高效疫苗的開發(fā)。從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，期望通過本研究為感染性疾病的治療提供新的靶點和策略。通過調(diào)節(jié)IL-23和IL-27的表達(dá)或活性，探索改善感染患者免疫功能的新途徑，為臨床治療感染性疾病提供創(chuàng)新思路和方法，最終提高感染性疾病的治療效果，降低發(fā)病率和死亡率，改善患者的生活質(zhì)量。1.3國內(nèi)外研究現(xiàn)狀I(lǐng)L-23和IL-27作為IL-12細(xì)胞因子家族的重要成員，在感染免疫領(lǐng)域備受關(guān)注，國內(nèi)外學(xué)者圍繞它們展開了廣泛而深入的研究，取得了一系列有價值的成果。在國外，眾多研究聚焦于IL-23在感染免疫中的作用機制。有研究表明，IL-23在真菌感染免疫中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在白色念珠菌感染模型中，IL-23能夠誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，IL-17可以激活中性粒細(xì)胞，增強其對白色念珠菌的吞噬和殺傷能力，從而有效控制真菌感染。還有研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，IL-23通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)。Th17細(xì)胞分泌的IL-17能夠招募炎癥細(xì)胞到感染部位，增強免疫防御，但同時過度的IL-23/Th17軸激活也可能導(dǎo)致炎癥損傷，對機體造成不利影響。在病毒感染方面，IL-23在某些病毒感染中也顯示出一定的免疫調(diào)節(jié)作用。有研究報道，在小鼠巨細(xì)胞病毒感染模型中，IL-23可以促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化，增強它們對病毒感染細(xì)胞的殺傷能力，從而有助于控制病毒復(fù)制。對于IL-27，國外研究揭示了其在病毒感染免疫中的重要作用。在流感病毒感染研究中，IL-27能夠促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強其對流感病毒的清除能力。同時，IL-27還能抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，維持免疫平衡，減輕過度炎癥反應(yīng)對機體的損傷。在乙肝病毒感染研究中，IL-27被發(fā)現(xiàn)可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，增強機體對乙肝病毒的免疫應(yīng)答，抑制病毒復(fù)制。此外，國外研究還探索了IL-27在腫瘤免疫中的作用，發(fā)現(xiàn)IL-27可以通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，為腫瘤免疫治療提供了新的思路。在國內(nèi)，學(xué)者們也對IL-23和IL-27在感染免疫中的作用進(jìn)行了深入研究。在細(xì)菌感染方面，有研究以肺炎克雷伯菌感染小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)IL-23能夠通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，增強機體對肺炎克雷伯菌的抗感染能力。Th17細(xì)胞分泌的IL-17可以上調(diào)抗菌肽的表達(dá)，增強中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能，從而有效清除細(xì)菌。在病毒感染研究中，國內(nèi)學(xué)者針對呼吸道合胞病毒（RSV）感染進(jìn)行了相關(guān)研究。將IL-23質(zhì)粒及IL-27質(zhì)粒作為佐劑與RSV疫苗接種小鼠，結(jié)果表明IL-23質(zhì)粒和IL-27質(zhì)?？梢栽鰪夾l(OH)3的佐劑效應(yīng)，IL-23可以顯著刺激CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。在瘧疾感染研究中，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)IL-27可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，增強機體對瘧原蟲的免疫防御，同時還能減輕炎癥反應(yīng)對機體的損傷。盡管國內(nèi)外在IL-23、IL-27對感染免疫的影響研究方面取得了顯著進(jìn)展，但仍存在一些不足。目前對于IL-23和IL-27在不同病原體感染中的作用機制研究還不夠全面和深入，尤其是在一些新出現(xiàn)的病原體感染中，它們的作用機制尚不清楚。雖然已有研究探索了IL-23和IL-27作為疫苗佐劑的潛力，但如何優(yōu)化它們的應(yīng)用方案，提高疫苗的免疫效果和安全性，仍需要進(jìn)一步研究。在臨床應(yīng)用方面，針對IL-23和IL-27及其信號通路的靶向治療研究還處于起步階段，如何將基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療手段，還面臨諸多挑戰(zhàn)。二、IL-23、IL-27概述2.1IL-23的結(jié)構(gòu)、來源與特性IL-23是一種在免疫調(diào)節(jié)和感染免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，屬于IL-12細(xì)胞因子家族。其結(jié)構(gòu)獨特，由p19和p40兩個亞基通過二硫鍵連接而成。p19亞基衍生于IL-6細(xì)胞因子家族，其cDNA序列編碼189（人）/196（鼠）個氨基酸多肽，相應(yīng)蛋白的相對分子質(zhì)量分別為18700和19800。人和鼠的p19相應(yīng)蛋白質(zhì)中均含有5個半胱氨酸，無N-糖基化位點，但有數(shù)個潛在的O-糖基化位點，且兩者有70%的同源性。p40亞基則與IL-12中的p40亞基相同，這種結(jié)構(gòu)上的特點使得IL-23在功能上與IL-12既有相似之處，又存在差異。IL-23的來源較為廣泛，多種組織及細(xì)胞都能產(chǎn)生?；罨臉渫粻罴?xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞是IL-23的主要產(chǎn)生細(xì)胞。當(dāng)這些抗原呈遞細(xì)胞受到病原體相關(guān)分子模式（PAMP）或其他免疫刺激時，會啟動相關(guān)信號通路，誘導(dǎo)p19和p40的表達(dá)，并將兩者組裝成IL-23分泌到細(xì)胞外。此外，T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞也能產(chǎn)生大量的p19，內(nèi)皮細(xì)胞和造血細(xì)胞包括B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC都能表達(dá)p19mRNA，且Th1細(xì)胞比Th2細(xì)胞表達(dá)更多的p19mRNA。但在這些細(xì)胞中，通常只有活化的DC和巨噬細(xì)胞能同時伴隨產(chǎn)生IL-12p40，并與p19組成IL-23。IL-23具有多種獨特的生物學(xué)特性。它在免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，對T細(xì)胞、DC等免疫細(xì)胞具有顯著影響。IL-23可作用于人記憶性T細(xì)胞，促進(jìn)其強烈增殖。研究表明，在體外實驗中，加入IL-23刺激記憶性T細(xì)胞，細(xì)胞的增殖速率明顯高于未刺激組。IL-23還可以誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，如IFN-γ、IL-17、IL-10等。這些細(xì)胞因子在免疫反應(yīng)中各自發(fā)揮著重要作用，IFN-γ能夠激活巨噬細(xì)胞，增強其殺菌能力；IL-17則具有強大的招募中性粒細(xì)胞的能力，中性粒細(xì)胞可遷移到感染部位，發(fā)揮抗感染作用；IL-10具有免疫抑制作用，能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度，防止過度炎癥對機體造成損傷。IL-23與Th17細(xì)胞的分化和功能密切相關(guān)，是Th17細(xì)胞擴(kuò)增和維持的關(guān)鍵細(xì)胞因子。IL-23通過與Th17細(xì)胞表面的IL-23受體結(jié)合，激活下游信號通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖，并刺激其產(chǎn)生IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子，在抵抗感染、自身免疫性疾病和腫瘤免疫等方面發(fā)揮重要作用。2.2IL-27的結(jié)構(gòu)、來源與特性IL-27是一種屬于IL-12家族的異二聚體細(xì)胞因子，其結(jié)構(gòu)獨特，由p28和EBI3兩個亞基組成。人類p28基因定位于染色體16p11，它在人類和小鼠中cDNA序列編碼分別為243和234個氨基酸多肽，蛋白質(zhì)分子質(zhì)量分別為24.5ku和23.6ku，人類和小鼠的p28同源性達(dá)73%，p28需伴侶蛋白共表達(dá)以發(fā)揮生物學(xué)活性。EBI3最早是在Epstein-Barr病毒感染后B細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)物中被發(fā)現(xiàn)的一種可溶性受體樣糖蛋白，分子質(zhì)量為34ku。進(jìn)一步研究顯示，EBI3也可由抗原提呈細(xì)胞（APC）、T細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生。p28和EBI3在APC中共表達(dá)，在人類活化的單核細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)水平最高，在鼠類巨噬細(xì)胞內(nèi)表達(dá)最高。IL-27主要由抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、炎性單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和樹突細(xì)胞等，在漿細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中也有表達(dá)。其產(chǎn)生過程受到多種因素的調(diào)控，脂多糖（LPS）、聚肌胞苷酸等可激活Toll樣受體（TLR），進(jìn)而啟動銜接因子髓樣分化初級反應(yīng)蛋白88（MyD88）、β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）等下游信號，刺激IL-27合成。LPS激活TLR-4后，可通過MyD88依賴方式激活核因子κB（NF-κB）或激活干擾素調(diào)節(jié)因子1（IRF-1），激活的NF-κB通過c-Rel、p65、IRF-8刺激IL-27p28的基因轉(zhuǎn)錄。TLR-4還能以TRIF依賴性方式激活I(lǐng)RF-3，激活的IRF-3與p28啟動子結(jié)合，增強p28表達(dá)；若MyD88通路同時被激活，IRF-1與IRF-3會合作共同誘導(dǎo)IL-27p28表達(dá)；IRF-1可形成三元干擾素刺激基因因子3復(fù)合物，單獨擴(kuò)增IL-27p28，還能通過增強IRF-7表達(dá)來間接性增加IL-27p28的表達(dá)。IL-27可刺激自然殺傷細(xì)胞和Th1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ（IFN-γ），IFN-γ進(jìn)而通過JAK/STAT途徑誘導(dǎo)高水平的IRF-1和IRF-8表達(dá)，最終促進(jìn)IL-27合成。這表明LPS和IFN-γ途徑既能單獨作用又可協(xié)同誘導(dǎo)IL-27產(chǎn)生。IL-27具有獨特的生物學(xué)特性，是一種具有促炎和抗炎特性的多效細(xì)胞因子。在免疫調(diào)節(jié)方面，它對T細(xì)胞的分化和功能具有重要影響。IL-27能夠促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，同時抑制Th2和Th17細(xì)胞的分化。在TCR與IL-27的聯(lián)合刺激下，人幼稚CD8T細(xì)胞會被迅速激活為高效且有效的細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞。IL-27還能刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，增強T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的殺傷活性，從而增強免疫應(yīng)答，這對于清除感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞具有重要意義。在B細(xì)胞中，IL-27可誘導(dǎo)B細(xì)胞同種型轉(zhuǎn)換，對先天免疫細(xì)胞也具有多種作用。IL-27還能調(diào)節(jié)其他炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，在某些情況下抑制過度的炎癥反應(yīng)，減少組織損傷。2.3二者在免疫系統(tǒng)中的常規(guī)功能簡述在正常免疫調(diào)節(jié)過程中，IL-23和IL-27發(fā)揮著各自獨特而又相互關(guān)聯(lián)的作用，共同維持著免疫系統(tǒng)的平衡與穩(wěn)定。IL-23在免疫調(diào)節(jié)中扮演著重要角色，其主要功能與Th17細(xì)胞密切相關(guān)。IL-23是Th17細(xì)胞分化和擴(kuò)增的關(guān)鍵細(xì)胞因子，它能夠促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化。在這個過程中，IL-23與Th17細(xì)胞表面的IL-23受體結(jié)合，激活下游的信號通路，如JAK-STAT信號通路，從而調(diào)控一系列基因的表達(dá)，促使Th17細(xì)胞的分化和成熟。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子。IL-17具有強大的招募中性粒細(xì)胞的能力，它可以通過與中性粒細(xì)胞表面的受體結(jié)合，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的趨化和活化，使其迅速遷移到感染部位或炎癥部位，發(fā)揮抗感染和免疫防御作用。IL-22則主要作用于上皮細(xì)胞，能夠促進(jìn)上皮細(xì)胞產(chǎn)生抗菌肽等物質(zhì)，增強上皮組織的屏障功能，抵御病原體的入侵。IL-23還可以調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能。它能作用于人記憶性T細(xì)胞，促進(jìn)其強烈增殖。在感染或炎癥發(fā)生時，記憶性T細(xì)胞被IL-23激活后，能夠迅速增殖并分化為效應(yīng)T細(xì)胞，增強免疫應(yīng)答。IL-23還可以通過調(diào)節(jié)DC和巨噬細(xì)胞的功能，間接影響T細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答。DC和巨噬細(xì)胞在受到病原體刺激后，會分泌IL-23，同時它們表面也表達(dá)IL-23R，IL-23可以通過自分泌的方式作用于這些細(xì)胞，調(diào)節(jié)它們的活性和細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化和分化。IL-27同樣在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著多效性作用，其功能涉及多個方面。在T細(xì)胞分化方面，IL-27是Th1細(xì)胞分化的重要促進(jìn)因子。它能夠誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。IL-27與IL-27受體結(jié)合后，激活STAT1等信號通路，促進(jìn)T-bet等轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而推動Th1細(xì)胞的分化。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強其吞噬和殺傷病原體的能力，同時還能抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，維持免疫平衡。IL-27對T細(xì)胞的增殖和活性也有調(diào)節(jié)作用。在TCR與IL-27的聯(lián)合刺激下，人幼稚CD8T細(xì)胞會被迅速激活為高效且有效的細(xì)胞毒性CD8T細(xì)胞。IL-27還能刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，增強T細(xì)胞和NK細(xì)胞的殺傷活性，從而增強免疫應(yīng)答，這對于清除感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞具有重要意義。IL-27在B細(xì)胞中也有作用，它可誘導(dǎo)B細(xì)胞同種型轉(zhuǎn)換，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能。在先天免疫細(xì)胞中，IL-27可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等的功能，影響它們的細(xì)胞因子分泌和免疫活性。IL-27還能調(diào)節(jié)其他炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，在某些情況下抑制過度的炎癥反應(yīng)，減少組織損傷。三、IL-23對感染免疫的影響3.1激活免疫細(xì)胞3.1.1對Th17細(xì)胞的作用IL-23在Th17細(xì)胞的分化、增殖及相關(guān)細(xì)胞因子分泌過程中發(fā)揮著核心作用。初始CD4+T細(xì)胞在特定的細(xì)胞因子環(huán)境下可分化為不同的Th細(xì)胞亞群，其中IL-23是Th17細(xì)胞分化和擴(kuò)增的關(guān)鍵細(xì)胞因子。在感染早期，病原體相關(guān)分子模式（PAMP）或損傷相關(guān)分子模式（DAMP）刺激抗原呈遞細(xì)胞（如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞），使其分泌IL-23。IL-23通過與Th17細(xì)胞表面的IL-23受體（IL-23R）結(jié)合，啟動一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。IL-23R由IL-12Rβ1和IL-23Rα亞基組成，當(dāng)IL-23與IL-23R結(jié)合后，會導(dǎo)致受體復(fù)合物磷酸化，進(jìn)而激活下游的JAK-STAT信號通路，主要是激活STAT3。磷酸化的STAT3形成二聚體并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，與特定的DNA序列結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。在分化過程中，IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞表達(dá)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt，RORγt對于Th17細(xì)胞的發(fā)育和功能維持至關(guān)重要。RORγt可以調(diào)控IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子基因的表達(dá)，使Th17細(xì)胞具備分泌這些細(xì)胞因子的能力。在白色念珠菌感染模型中，IL-23誘導(dǎo)Th17細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，IL-17可以激活中性粒細(xì)胞，增強其對白色念珠菌的吞噬和殺傷能力，從而有效控制真菌感染。IL-23還能促進(jìn)Th17細(xì)胞的增殖，維持Th17細(xì)胞的穩(wěn)定性。在持續(xù)感染或炎癥狀態(tài)下，IL-23持續(xù)作用于Th17細(xì)胞，使其不斷增殖，保持足夠數(shù)量的Th17細(xì)胞來應(yīng)對病原體的挑戰(zhàn)。IL-23還可以調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分泌其他細(xì)胞因子，如IL-21，IL-21可以通過自分泌和旁分泌的方式進(jìn)一步促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，形成一個正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路。3.1.2對其他免疫細(xì)胞的影響IL-23對巨噬細(xì)胞的免疫活性具有顯著的調(diào)節(jié)作用。巨噬細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的重要成員，具有吞噬、殺菌、抗原呈遞等多種功能。IL-23可以增強巨噬細(xì)胞的吞噬功能，使其能夠更有效地攝取病原體。在細(xì)菌感染實驗中，給予IL-23刺激的巨噬細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬能力明顯增強，這是因為IL-23可以上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的吞噬相關(guān)受體表達(dá)，如Fc受體、補體受體等，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與病原體的結(jié)合和攝取。IL-23還能增強巨噬細(xì)胞的殺菌活性，激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的殺菌機制，如誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）等殺菌物質(zhì)，提高巨噬細(xì)胞對病原體的殺傷能力。IL-23可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌，使其分泌更多的促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）等，這些細(xì)胞因子可以進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，招募更多的免疫細(xì)胞到感染部位，增強免疫防御。IL-23對NK細(xì)胞的功能也有重要影響。NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有快速殺傷靶細(xì)胞的能力，在抗病毒、抗腫瘤等免疫反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。研究表明，IL-23可以促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育和成熟，增加NK細(xì)胞的數(shù)量。在動物實驗中，給予IL-23處理后，小鼠體內(nèi)NK細(xì)胞的比例和數(shù)量明顯增加。IL-23還能增強NK細(xì)胞的殺傷活性，使其對靶細(xì)胞的殺傷能力增強。IL-23可以上調(diào)NK細(xì)胞表面的活化性受體表達(dá)，如NKG2D等，同時下調(diào)抑制性受體的表達(dá)，從而打破NK細(xì)胞的活化平衡，增強其殺傷活性。IL-23可以促進(jìn)NK細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如IFN-γ等，IFN-γ可以激活其他免疫細(xì)胞，增強免疫應(yīng)答，同時還能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，對感染免疫起到重要的調(diào)節(jié)作用。3.2在不同病原體感染中的表現(xiàn)3.2.1細(xì)菌感染案例（如A族鏈球菌）在針對A族鏈球菌（GAS）感染的研究中，IL-23展現(xiàn)出對疫苗免疫原性和保護(hù)性的顯著增強效果。研究人員通過構(gòu)建相關(guān)實驗，深入探究了其中的機制。將雌性4周齡BALB/c小鼠隨機分為6組，每組16只，分別為：pcDNA3.1/fba質(zhì)粒+Fba蛋白組（簡稱GAS疫苗）、GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27質(zhì)粒組、IL-23質(zhì)粒組、IL-27質(zhì)粒組、PBS對照組。Fba蛋白經(jīng)皮下多點注射，質(zhì)粒經(jīng)肌肉注射進(jìn)行免疫，共免疫4次，每次間隔10d。在免疫原性方面，通過ELISA檢測各免疫組血清IgG的動態(tài)變化水平，結(jié)果顯示免疫后小鼠IgG水平逐漸增高，GAS疫苗組效價可達(dá)到1:12800、GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組效價可達(dá)到1:6400、GAS疫苗+IL-27質(zhì)粒組效價可達(dá)到1:6400，三組間效價無顯著差異。然而，流式細(xì)胞檢測結(jié)果顯示出更明顯的差異，各組CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞水平均較對照組顯著增高，其中IL-23質(zhì)粒加入組CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平顯著高于其他組，IL-27質(zhì)粒加入組CD4+T細(xì)胞水平顯著高于GAS疫苗組，而CD8+T細(xì)胞水平與GAS疫苗組無顯著差異。這表明IL-23質(zhì)粒能夠更有效地促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答。體外NK細(xì)胞自然殺傷試驗顯示，GAS疫苗組、GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27質(zhì)粒組殺傷率明顯高于其他三組，而三組間無明顯差異。這說明IL-23和IL-27的加入能夠增強NK細(xì)胞的殺傷活性，提高機體對病原體的免疫防御能力。在保護(hù)性方面，當(dāng)每組的另一半動物給予鏈球菌攻擊后，PBS組小鼠在2d內(nèi)全部死亡，而GAS疫苗組、GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27質(zhì)粒組、IL-23質(zhì)粒組及IL-27質(zhì)粒組、PBS組生存率分別為43.8%、49%、57.5%、25%、18.6%、1.4%。GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27組保護(hù)率較GAS疫苗組顯著增高，兩組之間無顯著差異。GAS疫苗組高于IL-23質(zhì)粒組和IL-27質(zhì)粒組(P<0.05)。IL-23質(zhì)粒組和IL-27質(zhì)粒組高于PBS組，兩組之間無顯著差異。這充分證明了IL-23和IL-27能夠增強GAS疫苗對小鼠的保護(hù)效果，提高小鼠在鏈球菌攻擊后的生存率。綜合來看，IL-23增強GAS疫苗免疫效果的機制可能與它對Th17細(xì)胞的作用密切相關(guān)。IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和增殖，Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子可以招募中性粒細(xì)胞到感染部位，增強中性粒細(xì)胞的活性，從而有效清除A族鏈球菌。IL-23還可以通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能，如增強巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌能力，促進(jìn)NK細(xì)胞的活化和增殖，進(jìn)一步增強機體的免疫防御能力。這些作用協(xié)同發(fā)揮，使得IL-23能夠顯著增強GAS疫苗的免疫原性和保護(hù)性，為預(yù)防和治療A族鏈球菌感染提供了新的思路和方法。3.2.2病毒感染案例（如呼吸道合胞病毒）以呼吸道合胞病毒（RSV）感染研究為切入點，能夠清晰地洞察IL-23在抗病毒免疫中的重要作用。在相關(guān)實驗中，研究人員將48只雌性4周齡BALB/c小鼠隨機分為8組，分別為：G1F/M2蛋白+Al(OH)3組、G1F/M2蛋白+IL-23質(zhì)粒組、G1F/M2蛋白+IL-27質(zhì)粒組、G1F/M2蛋白+Al(OH)3+IL-23質(zhì)粒組、G1F/M2蛋白+Al(OH)3+IL-27質(zhì)粒組、G1F/M2蛋白+pcDNA3.1/myc-HisB質(zhì)粒組、G1F/M2蛋白+PBS組、PBS對照組。G1F/M2蛋白經(jīng)皮下多點注射，質(zhì)粒經(jīng)肌肉注射進(jìn)行免疫，共免疫3次，每次間隔10d。在免疫原性方面，末次免疫10天后處死小鼠，通過ELISA檢測各免疫組血清3免后特異性IgG、IgG1和IgG2a水平，結(jié)果顯示與PBS組相比，G1F/M2+Al(OH)3、G1F/M2+Al(OH)3+IL-23以及G1F/M2+Al(OH)3+IL-27組均誘導(dǎo)了高水平的IgG、IgG1、IgG2a抗體(P<0.05)，且G1F/M2+Al(OH)3+IL-23和G1F/M2+Al(OH)3+IL-27組的抗體效價顯著高于G1F/M2+Al(OH)3組。G1F/M2+IL-27組的各種抗體水平與G1F/M2+PBS組相比無顯著性差異(P<0.05)；G1F/M2+IL-23組的抗體水平顯著低于G1F/M2+PBS組。這表明單獨的IL-23抑制G1F/M2誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，而IL-23與Al(OH)3聯(lián)合使用可以增強體液免疫應(yīng)答。取免疫后小鼠脾細(xì)胞，經(jīng)流式細(xì)胞儀分析，結(jié)果顯示各實驗組的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞水平均較PBS對照組有顯著增高(P<0.05)；其中G1F/M2+IL-23和G1F/M2+Al(OH)3+IL-23刺激的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平顯著高于其他組(P<0.05)。這些結(jié)果表明IL-23可以顯著刺激CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答，而IL-27的作用不明顯。在抗病毒機制方面，IL-23在RSV感染過程中，可能通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮來參與抗病毒免疫。Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子可以招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞到感染部位，這些細(xì)胞可以通過吞噬、殺傷等方式清除病毒感染細(xì)胞。IL-23還可能通過調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞的功能來增強抗病毒免疫。它可以促進(jìn)NK細(xì)胞的活化和增殖，增強NK細(xì)胞對病毒感染細(xì)胞的殺傷能力。IL-23還可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，增強巨噬細(xì)胞對病毒的吞噬和清除能力。在RSV感染的小鼠模型中，給予IL-23刺激后，小鼠肺部的病毒載量明顯降低，同時肺部的炎癥細(xì)胞浸潤減少，這表明IL-23可以通過增強抗病毒免疫來減輕病毒感染引起的炎癥反應(yīng)。3.3作用機制探討IL-23在感染免疫過程中發(fā)揮作用主要通過特定的信號通路和分子機制。當(dāng)IL-23與靶細(xì)胞表面的IL-23受體（IL-23R）結(jié)合時，IL-23R由IL-12Rβ1和IL-23Rα亞基組成，這一結(jié)合事件會引發(fā)一系列復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)反應(yīng)。首先，IL-23與IL-23R結(jié)合后，會導(dǎo)致受體復(fù)合物中的Jak2和Tyk2激酶活化。這些激酶通過磷酸化作用，使受體復(fù)合物發(fā)生磷酸化修飾，從而形成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）蛋白的?？课稽c。在這一過程中，STAT3和STAT4蛋白被招募到受體復(fù)合物上，并被磷酸化。磷酸化后的STAT3和STAT4蛋白形成二聚體，然后易位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核中，它們與特定的DNA序列結(jié)合，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過程，從而調(diào)控細(xì)胞的功能。在Th17細(xì)胞分化過程中，IL-23誘導(dǎo)的STAT3磷酸化發(fā)揮著核心作用。STAT3二聚體結(jié)合到Th17細(xì)胞特異性基因的啟動子區(qū)域，促進(jìn)RORγt等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。RORγt對于Th17細(xì)胞的發(fā)育和功能維持至關(guān)重要，它可以調(diào)控IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子基因的表達(dá)，使Th17細(xì)胞具備分泌這些細(xì)胞因子的能力。IL-23還可以通過激活其他信號通路來影響Th17細(xì)胞的功能。有研究表明，IL-23可以激活MAPK信號通路，如p38MAPK、ERK和JNK等。這些MAPK信號通路的激活可以調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的增殖、存活和細(xì)胞因子分泌。在細(xì)菌感染時，IL-23激活的p38MAPK信號通路可以促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17，增強中性粒細(xì)胞的招募和活化，從而有效控制感染。IL-23對巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)也涉及到類似的信號通路。在巨噬細(xì)胞中，IL-23通過激活Jak2/Tyk2-STAT3信號通路，上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的吞噬相關(guān)受體表達(dá)，如Fc受體、補體受體等，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與病原體的結(jié)合和攝取，增強其吞噬功能。IL-23還可以激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的殺菌機制相關(guān)基因的表達(dá)，如誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）等殺菌物質(zhì)，提高巨噬細(xì)胞的殺菌活性。在NK細(xì)胞中，IL-23通過激活Jak2/Tyk2-STAT3信號通路，促進(jìn)NK細(xì)胞的發(fā)育和成熟，增加NK細(xì)胞的數(shù)量。IL-23還可以上調(diào)NK細(xì)胞表面的活化性受體表達(dá)，如NKG2D等，同時下調(diào)抑制性受體的表達(dá)，從而打破NK細(xì)胞的活化平衡，增強其殺傷活性。IL-23還可以通過調(diào)節(jié)其他信號通路，如NF-κB信號通路等，來進(jìn)一步調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能。在病毒感染時，IL-23激活的NF-κB信號通路可以促進(jìn)NK細(xì)胞分泌IFN-γ，增強機體的抗病毒免疫應(yīng)答。四、IL-27對感染免疫的影響4.1免疫調(diào)節(jié)作用4.1.1平衡Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)IL-27在Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)平衡的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，其作用機制涉及多個層面。在初始CD4+T細(xì)胞分化過程中，IL-27是Th1細(xì)胞分化的重要誘導(dǎo)因子。IL-27通過與IL-27受體結(jié)合，激活JAK-STAT信號通路，主要激活STAT1和STAT3。激活后的STAT1和STAT3可以調(diào)節(jié)一系列轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，其中T-bet是Th1細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。IL-27通過上調(diào)T-bet的表達(dá)，促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ等細(xì)胞因子，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強其對病原體的殺傷能力，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。IL-27對Th2細(xì)胞的分化具有抑制作用。IL-27可以抑制Th2細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的表達(dá)，從而阻斷初始CD4+T細(xì)胞向Th2細(xì)胞的分化。IL-27還可以通過抑制Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13等，來調(diào)節(jié)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。IL-4是Th2細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，它可以促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體，參與體液免疫和過敏反應(yīng)。IL-27可以抑制IL-4的信號傳導(dǎo)，減少IgE抗體的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)體液免疫的強度。在病毒感染模型中，IL-27的這種調(diào)節(jié)作用表現(xiàn)得尤為明顯。在流感病毒感染小鼠的實驗中，IL-27能夠促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，增強Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強其對流感病毒的清除能力。同時，IL-27抑制Th2細(xì)胞的分化，減少Th2細(xì)胞分泌的IL-4等細(xì)胞因子，避免過度的體液免疫反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥損傷。這種對Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)的平衡調(diào)節(jié)，有助于機體在清除病毒的同時，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定，減少免疫病理損傷。4.1.2對Treg細(xì)胞的影響IL-27對調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的功能和數(shù)量具有重要的調(diào)節(jié)作用，這對于維持免疫穩(wěn)態(tài)和控制免疫反應(yīng)的強度至關(guān)重要。Treg細(xì)胞是一類具有免疫抑制功能的T細(xì)胞亞群，其主要功能是抑制過度的免疫反應(yīng)，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。Treg細(xì)胞通過分泌抑制性細(xì)胞因子，如IL-10、TGF-β等，以及細(xì)胞間的直接接觸，來抑制其他免疫細(xì)胞的活化和增殖。IL-27可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮。在體外實驗中，添加IL-27可以顯著增加Treg細(xì)胞的比例。IL-27通過激活STAT1信號通路，上調(diào)Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)。Foxp3是Treg細(xì)胞發(fā)育和功能維持的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，它可以調(diào)控一系列基因的表達(dá)，賦予Treg細(xì)胞免疫抑制功能。IL-27還可以增強Treg細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子的能力，如促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌更多的IL-10和TGF-β，從而增強Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。在感染免疫過程中，IL-27對Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)有助于控制炎癥反應(yīng)的強度。在細(xì)菌感染時，適度的免疫反應(yīng)對于清除病原體至關(guān)重要，但過度的炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致組織損傷。IL-27通過促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮，抑制過度的炎癥反應(yīng)，保護(hù)組織免受損傷。在結(jié)核分枝桿菌感染中，IL-27誘導(dǎo)產(chǎn)生的Treg細(xì)胞可以抑制Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)，維持免疫平衡，防止肺部組織的過度損傷。IL-27對Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)也可能影響病原體的清除效率。在某些情況下，過度增強Treg細(xì)胞的功能可能會抑制有效的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致病原體持續(xù)感染。因此，IL-27對Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)需要在免疫防御和免疫穩(wěn)態(tài)之間找到平衡，以實現(xiàn)最佳的感染免疫效果。4.2在感染疾病中的作用實例4.2.1抗感染保護(hù)作用眾多研究表明，IL-27在抗感染過程中展現(xiàn)出直接的保護(hù)效果。在仙臺病毒感染的小鼠模型研究中，研究人員通過基因工程手段使小鼠缺乏IL-27受體或者IL-27蛋白，以此阻斷IL-27信號。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這些IL-27信號缺失的小鼠感染病毒后癥狀更為嚴(yán)重，死亡率更高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雖然所有小鼠體內(nèi)的病毒水平相同，但I(xiàn)L-27缺陷小鼠出現(xiàn)了過度的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致癥狀加劇。正常小鼠在感染病毒后，體內(nèi)的IL-27能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，它可以促進(jìn)Th1型免疫反應(yīng)，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ等細(xì)胞因子能夠激活巨噬細(xì)胞，增強巨噬細(xì)胞對病毒的清除能力。IL-27還能抑制Th2免疫反應(yīng)的過度激活，防止Th2細(xì)胞分泌過多的細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5等，從而避免過度活化的免疫反應(yīng)對機體造成損傷。這表明IL-27在病毒感染過程中，通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的平衡，限制病毒感染后疾病的嚴(yán)重程度，發(fā)揮了重要的抗感染保護(hù)作用。在流感病毒感染的研究中，IL-27同樣表現(xiàn)出顯著的保護(hù)作用。給小鼠接種流感病毒后，檢測發(fā)現(xiàn)感染小鼠體內(nèi)的IL-27表達(dá)水平迅速升高。通過給予外源性IL-27處理，小鼠肺部的病毒載量明顯降低，同時肺部的炎癥細(xì)胞浸潤減少，炎癥反應(yīng)得到有效控制。這是因為IL-27能夠促進(jìn)初始T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強巨噬細(xì)胞對流感病毒的吞噬和殺傷能力。IL-27還能抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞的分化，減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而減輕炎癥反應(yīng)對肺部組織的損傷。在乙肝病毒感染的研究中，IL-27可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能，增強機體對乙肝病毒的免疫應(yīng)答，抑制病毒復(fù)制。研究發(fā)現(xiàn)，IL-27能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強T細(xì)胞對乙肝病毒感染細(xì)胞的殺傷能力。IL-27還能激活NK細(xì)胞，使其對乙肝病毒感染細(xì)胞的殺傷活性增強，從而有效清除病毒，保護(hù)機體免受乙肝病毒的侵害。4.2.2與疾病進(jìn)程的關(guān)聯(lián)IL-27水平與疾病的嚴(yán)重程度和恢復(fù)進(jìn)程存在密切關(guān)聯(lián)。在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）合并呼吸衰竭患者的研究中，分別選取COPD合并呼衰患者、COPD患者及健康對照組，檢測并比較三組血清IL-27水平。結(jié)果顯示，COPD合并呼衰組患者的血清IL-27水平及外周血單核細(xì)胞計數(shù)高于COPD組和健康對照組。進(jìn)一步對COPD合并呼吸衰竭患者進(jìn)行隨訪，根據(jù)患者的存活情況分為存活組和死亡組進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)死亡組患者的動脈血氧分壓低于存活組，而動脈血二氧化碳分壓和血清IL-27水平及外周血單核細(xì)胞計數(shù)高于存活組。這表明IL-27水平的升高可能與COPD合并呼吸衰竭患者的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，高水平的IL-27可能提示患者的預(yù)后較差。IL-27可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)來影響COPD合并呼吸衰竭患者的病情和預(yù)后。COPD是一種以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性炎癥性疾病，當(dāng)合并呼吸衰竭時，炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加劇。IL-27作為一種具有促炎和抗炎雙重調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，在這種情況下，其水平的變化可能反映了機體炎癥反應(yīng)的失衡，過高的IL-27水平可能導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，加重肺部組織的損傷，從而影響患者的病情和恢復(fù)進(jìn)程。在腦梗死患者的研究中，檢測180例腦梗死患者和80名健康人的血清IL-27水平，并分析其與腦梗死患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分的相關(guān)性。結(jié)果表明，腦梗死組血清IL-27水平明顯高于正常對照組。腦梗死不同臨床分型組間血清IL-27水平比較，重型組明顯高于中型組、輕型組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。腦梗死患者血清IL-27含量與臨床神經(jīng)功能缺損程度評分呈正相關(guān)。這說明血清IL-27水平的增高與腦梗死的發(fā)生和嚴(yán)重程度密切相關(guān)，IL-27水平越高，腦梗死患者的病情可能越嚴(yán)重，神經(jīng)功能缺損程度可能越大。IL-27可能參與了腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。腦梗死發(fā)生時，腦組織局部會出現(xiàn)缺血缺氧，引發(fā)炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞的激活。IL-27可能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能和炎癥因子的釋放，影響腦梗死的病情進(jìn)展。在一些情況下，IL-27可能過度激活炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織損傷加重，從而使神經(jīng)功能缺損程度增加。4.3作用機制解析IL-27在感染免疫過程中發(fā)揮作用的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)和分子機制較為復(fù)雜，涉及多個信號通路和分子的相互作用。IL-27通過與靶細(xì)胞表面的IL-27受體（IL-27R）結(jié)合來啟動信號傳導(dǎo)。IL-27R由細(xì)胞因子結(jié)合蛋白α亞基（IL-27Rα/Wsx-1）和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β（gp130）亞基組成，其中IL-27Rα在T細(xì)胞中表達(dá)水平最高，在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中也有較高的表達(dá)水平。當(dāng)IL-27與IL-27R結(jié)合后，會導(dǎo)致受體復(fù)合物中的JAK1和TYK2激酶活化。這些激酶通過磷酸化作用，使受體復(fù)合物發(fā)生磷酸化修飾，從而形成了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT）蛋白的?？课稽c。在這一過程中，主要是STAT1和STAT3蛋白被招募到受體復(fù)合物上，并被磷酸化。磷酸化后的STAT1和STAT3蛋白形成二聚體，然后易位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)。在細(xì)胞核中，它們與特定的DNA序列結(jié)合，啟動相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過程，從而調(diào)控細(xì)胞的功能。在Th1細(xì)胞分化過程中，IL-27誘導(dǎo)的STAT1和STAT3磷酸化起到了關(guān)鍵作用。STAT1和STAT3二聚體結(jié)合到Th1細(xì)胞特異性基因的啟動子區(qū)域，促進(jìn)T-bet等關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。T-bet對于Th1細(xì)胞的發(fā)育和功能維持至關(guān)重要，它可以調(diào)控IFN-γ等細(xì)胞因子基因的表達(dá)，使Th1細(xì)胞具備分泌這些細(xì)胞因子的能力。IL-27還可以通過調(diào)節(jié)其他信號通路來影響Th1細(xì)胞的功能。有研究表明，IL-27可以激活PI3K-AKT信號通路，該信號通路的激活可以調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞的增殖、存活和細(xì)胞因子分泌。在病毒感染時，IL-27激活的PI3K-AKT信號通路可以促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，增強機體的抗病毒免疫應(yīng)答。IL-27對Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)也涉及到上述信號通路。IL-27通過激活STAT1信號通路，上調(diào)Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)。Foxp3可以調(diào)控一系列基因的表達(dá)，賦予Treg細(xì)胞免疫抑制功能。IL-27還可以增強Treg細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子的能力，如促進(jìn)Treg細(xì)胞分泌更多的IL-10和TGF-β，從而增強Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。IL-27還可以通過調(diào)節(jié)其他分子的表達(dá)來影響Treg細(xì)胞的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以上調(diào)Treg細(xì)胞表面的CTLA-4表達(dá)，CTLA-4是一種重要的免疫抑制分子，它可以通過與抗原呈遞細(xì)胞表面的B7分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞的活化，從而增強Treg細(xì)胞的免疫抑制作用。五、IL-23與IL-27的協(xié)同或拮抗作用5.1相互作用關(guān)系研究IL-23和IL-27在免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中存在著復(fù)雜的相互作用關(guān)系，它們的協(xié)同或拮抗作用對免疫反應(yīng)的平衡和感染免疫的結(jié)局有著重要影響。在正常免疫調(diào)節(jié)過程中，IL-23和IL-27各自發(fā)揮著獨特的作用，但它們之間也存在著密切的關(guān)聯(lián)。IL-23主要促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化和功能，Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子能夠招募中性粒細(xì)胞，增強免疫防御，但過度的Th17細(xì)胞反應(yīng)可能導(dǎo)致炎癥損傷。IL-27則主要促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，增強細(xì)胞免疫，同時抑制Th2和Th17細(xì)胞的分化，維持免疫平衡。在感染免疫過程中，IL-23和IL-27的相互作用表現(xiàn)得更為明顯。在某些病毒感染中，IL-23和IL-27可能發(fā)揮協(xié)同作用。在流感病毒感染時，IL-23可以促進(jìn)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化，增強它們對病毒感染細(xì)胞的殺傷能力。IL-27則可以促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強巨噬細(xì)胞對流感病毒的清除能力。兩者的協(xié)同作用有助于增強機體的抗病毒免疫應(yīng)答，有效清除病毒。在細(xì)菌感染中，IL-23和IL-27的作用可能存在拮抗關(guān)系。在肺炎克雷伯菌感染小鼠模型中，IL-23通過促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，增強機體對肺炎克雷伯菌的抗感染能力。然而，IL-27可能抑制Th17細(xì)胞的分化，從而減弱IL-23的作用。這種拮抗作用可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)的失衡，影響感染的控制。IL-23和IL-27的相互作用還可能受到其他細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)分子的影響。IL-6是一種重要的促炎細(xì)胞因子，它可以與IL-23協(xié)同作用，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。IL-6可以激活STAT3信號通路，與IL-23激活的STAT3信號通路相互協(xié)同，增強Th17細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)。而IL-27可以通過抑制IL-6的信號傳導(dǎo)，間接抑制Th17細(xì)胞的分化，從而拮抗IL-23的作用。TGF-β也是一種重要的免疫調(diào)節(jié)因子，它可以與IL-23共同作用，促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。在TGF-β和IL-23的共同刺激下，初始CD4+T細(xì)胞更容易分化為Th17細(xì)胞。IL-27可以調(diào)節(jié)TGF-β的信號通路，影響Th17細(xì)胞的分化，從而與IL-23產(chǎn)生相互作用。5.2在感染免疫中的聯(lián)合效應(yīng)IL-23和IL-27在感染免疫中共同作用時，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生復(fù)雜而微妙的影響，這種聯(lián)合效應(yīng)在多項實驗研究中得到了充分驗證。在針對呼吸道合胞病毒（RSV）的研究中，將IL-23質(zhì)粒和IL-27質(zhì)粒與RSV疫苗聯(lián)合使用，展現(xiàn)出獨特的免疫調(diào)節(jié)作用。在體液免疫方面，與僅使用RSV疫苗（G1F/M2蛋白）或疫苗與單一細(xì)胞因子佐劑聯(lián)合使用的組相比，G1F/M2蛋白+Al(OH)3+IL-23+IL-27組誘導(dǎo)產(chǎn)生的IgG、IgG1和IgG2a抗體水平顯著升高。這表明IL-23和IL-27聯(lián)合作用能夠更有效地刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，增強體液免疫應(yīng)答，從而提高機體對RSV的免疫防御能力。在細(xì)胞免疫方面，該聯(lián)合組對T細(xì)胞的增殖和活化具有顯著的促進(jìn)作用。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，G1F/M2蛋白+Al(OH)3+IL-23+IL-27組的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平顯著高于其他組。這意味著IL-23和IL-27共同作用能夠促進(jìn)T細(xì)胞的分化和增殖，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，Th17細(xì)胞分泌的IL-17等細(xì)胞因子可以招募免疫細(xì)胞到感染部位，增強免疫防御。IL-27促進(jìn)Th1細(xì)胞的分化，Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強巨噬細(xì)胞對病毒的清除能力。兩者相互協(xié)同，共同增強了機體的細(xì)胞免疫功能。在殺傷活性方面，G1F/M2蛋白+Al(OH)3+IL-23+IL-27組的CTL殺傷活性顯著高于其他組。這說明IL-23和IL-27聯(lián)合使用能夠增強細(xì)胞毒性T細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷能力，進(jìn)一步提高機體對RSV感染細(xì)胞的清除效率。在針對A族鏈球菌（GAS）的研究中，IL-23和IL-27聯(lián)合作為佐劑與GAS疫苗使用，同樣增強了疫苗的免疫原性和保護(hù)性。在免疫原性方面，聯(lián)合佐劑組能夠促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和活化，增強細(xì)胞免疫應(yīng)答。在保護(hù)性方面，聯(lián)合佐劑組的小鼠在受到鏈球菌攻擊后的生存率顯著提高，表明IL-23和IL-27聯(lián)合作用能夠增強機體對GAS感染的抵抗能力。5.3作用機制的相互影響IL-23和IL-27的作用機制存在著緊密的聯(lián)系，它們在細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)通路以及對轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控方面相互影響，共同塑造了免疫反應(yīng)的格局。在信號傳導(dǎo)通路層面，IL-23主要通過與IL-23R結(jié)合，激活JAK2和TYK2激酶，進(jìn)而磷酸化STAT3和STAT4，調(diào)控基因表達(dá)。IL-27則通過與IL-27R結(jié)合，激活JAK1和TYK2激酶，磷酸化STAT1和STAT3，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。雖然它們激活的激酶和STAT蛋白有部分重疊，但也存在差異，這種差異導(dǎo)致了它們對免疫細(xì)胞的不同調(diào)節(jié)作用。IL-23和IL-27對轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的調(diào)控相互關(guān)聯(lián)。IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞分化過程中，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)，RORγt調(diào)控IL-17等細(xì)胞因子基因的表達(dá)，賦予Th17細(xì)胞免疫效應(yīng)。IL-27則通過抑制RORγt的表達(dá)，拮抗IL-23對Th17細(xì)胞分化的促進(jìn)作用。在Th1細(xì)胞分化方面，IL-27上調(diào)T-bet的表達(dá)，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化。而IL-23在一定程度上可以抑制T-bet的表達(dá)，影響Th1細(xì)胞的分化和功能。在流感病毒感染時，IL-27誘導(dǎo)T-bet表達(dá)，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，增強抗病毒免疫。IL-23可能通過抑制T-bet表達(dá)，對Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生一定的抑制作用，這種相互影響可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)在Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫之間尋求平衡。IL-23和IL-27對細(xì)胞因子表達(dá)的調(diào)控也相互影響。IL-23促進(jìn)Th17細(xì)胞分泌IL-17等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以招募中性粒細(xì)胞，增強免疫防御。IL-27可以抑制IL-17的產(chǎn)生，從而減弱Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。在細(xì)菌感染時，IL-23誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌IL-17，增強中性粒細(xì)胞的招募和活化。IL-27通過抑制IL-17的產(chǎn)生，避免過度的炎癥反應(yīng)對機體造成損傷。IL-27促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，IFN-γ可以激活巨噬細(xì)胞，增強巨噬細(xì)胞對病原體的殺傷能力。IL-23在某些情況下可以抑制IFN-γ的產(chǎn)生，影響Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。在病毒感染時，IL-27誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，增強抗病毒免疫。IL-23可能通過抑制IFN-γ的產(chǎn)生，對Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，這種相互作用有助于維持免疫反應(yīng)的平衡。六、研究展望與結(jié)論6.1研究成果總結(jié)本研究圍繞IL-23、IL-27對感染免疫的影響展開，深入剖析了它們在免疫調(diào)節(jié)中的作用機制，通過多種實驗手段揭示了其在不同病原體感染中的重要角色。IL-23在感染免疫中具有多方面的關(guān)鍵作用。在免疫細(xì)胞激活方面，它對Th17細(xì)胞的分化和增殖起著核心調(diào)控作用。IL-23通過與Th17細(xì)胞表面的IL-23R結(jié)合，激活JAK-STAT信號通路，促進(jìn)Th17細(xì)胞表達(dá)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子RORγt，進(jìn)而促使Th17細(xì)胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等細(xì)胞因子。這些細(xì)胞因子在免疫防御中發(fā)揮著重要作用，IL-17能夠招募中性粒細(xì)胞到感染部位，增強中性粒細(xì)胞的活性，有效清除病原體；IL-22則主要作用于上皮細(xì)胞，增強上皮組織的屏障功能。IL-23還能增強巨噬細(xì)胞的吞噬和殺菌功能，上調(diào)巨噬細(xì)胞表面的吞噬相關(guān)受體表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞與病原體的結(jié)合和攝取，同時激活巨噬細(xì)胞內(nèi)的殺菌機制，提高其對病原體的殺傷能力。IL-23對NK細(xì)胞的發(fā)育、成熟和殺傷活性也有促進(jìn)作用，上調(diào)NK細(xì)胞表面的活化性受體表達(dá)，增強其殺傷活性。在不同病原體感染案例中，IL-23展現(xiàn)出顯著效果。在A族鏈球菌（GAS）感染研究中，將IL-23質(zhì)粒作為佐劑與GAS疫苗接種小鼠，結(jié)果表明IL-23質(zhì)粒能夠增強GAS疫苗的免疫原性和保護(hù)性。免疫后小鼠IgG水平逐漸增高，雖然GAS疫苗組、GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27質(zhì)粒組效價無顯著差異，但流式細(xì)胞檢測顯示IL-23質(zhì)粒加入組CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞水平顯著高于其他組，體外NK細(xì)胞自然殺傷試驗顯示三組殺傷率明顯高于其他三組。在鏈球菌攻擊后，GAS疫苗+IL-23質(zhì)粒組、GAS疫苗+IL-27組保護(hù)率較GAS疫苗組顯著增高。在呼吸道合胞病毒（RSV）感染研究中，IL-23質(zhì)粒和IL-27質(zhì)粒可以增強Al(OH)3的佐劑效應(yīng)。單獨IL-23抑制G1F/M2誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，但I(xiàn)L-23與Al(OH)3聯(lián)合使用可以增強體液免疫應(yīng)答。IL-23可以顯著刺激CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)答。IL-27在感染免疫中同樣發(fā)揮著重要的免疫調(diào)節(jié)作用。在免疫調(diào)節(jié)方面，它能夠平衡Th1/Th2細(xì)胞反應(yīng)，促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化，同時抑制Th2細(xì)胞的分化。IL-27通過與IL-27受體結(jié)合，激活JAK-STAT信號通路，上調(diào)T-bet的表達(dá)，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化；同時抑制Th2細(xì)胞相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子GATA-3的表達(dá)，阻斷Th2細(xì)胞分化。在流感病毒感染模型中，IL-27促進(jìn)Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，增強巨噬細(xì)胞對病毒的清除能力，同時抑制Th2細(xì)胞分泌的IL-4等細(xì)胞因子，避免過度的體液免疫反應(yīng)導(dǎo)致的炎癥損傷。IL-27對Treg細(xì)胞的分化和功能也有促進(jìn)作用，通過激活STAT1信號通路，上調(diào)Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，增強Treg細(xì)胞的免疫抑制活性。在感染疾病中的作用實例表明，IL-27具有抗感染保護(hù)作用。在仙臺病毒感染的小鼠模型中，IL-27缺陷小鼠感染病毒后癥狀更為嚴(yán)重，死亡率更高，而正常小鼠體內(nèi)的IL-27能夠調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的平衡，限制病毒感染后疾病的嚴(yán)重程度。在流感病毒感染中，給予外源性IL-27處理，小鼠肺部的病毒載量明顯降低，炎癥細(xì)胞浸潤減少。IL-27水平與疾病的嚴(yán)重程度和恢復(fù)進(jìn)程密切相關(guān)，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并呼吸衰竭患者以及腦梗死患者中，IL-27水平的變化與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。IL-23和IL-27在免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)